CN1404827A - 硫普罗宁制剂 - Google Patents

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杨波
王东阳
宋祥林
邵长青
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Abstract

本发明涉及保肝药物硫普罗宁的新制剂，特别是硫普罗宁的冻干粉针注射剂，该注射剂由活性成分硫普罗宁和药物可接受的载体成分组成。

Description

硫普罗宁制剂
技术领域：本发明涉及保肝药物硫普罗宁的新制剂，特别是硫普罗宁的冻干粉针注射剂。
背景技术：硫普罗宁(英文名称：tiopronin)为一种代谢改善解毒剂，主要用于慢性肝病的肝功能改善。该产品的口服和水针注射剂目前已经上市。现有注射剂为每1安瓿中装入2ml或5ml浓度5％的硫普罗宁钠盐的水溶液剂，由于硫普罗宁在水中稳定性差，易发生水解反应，故水溶液注射剂存在储存时间短的弊端，使有效期减少，影响了该产品的安全和有效使用。粉针制剂可以解决上述问题，但由于硫普罗宁的熔点较低(96-99℃)及硫普罗宁的稳定性差，故不宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉未。本发明经过研究，发现采用冷冻干燥的方法将硫普罗宁制成注射用粉末制剂可以解决上述缺陷，为此本发明提供了一种硫普罗宁的冻干粉针注射剂。本发明还提供了制备该冻干粉针注射剂的方法和应用。
发明内容：本发明提供了一种硫普罗宁的冻干粉针注射剂，该注射剂由活性成分硫普罗宁和药物可接受的载体成分组成，其中所述药物可接受的载体为低分子右旋糖酐、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸、纤维素类物质等。本发明注射剂优选的配方组成为活性成分硫普罗宁，右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)以及少量的水，其中硫普罗宁和右旋糖酐40的重量配比为1-3∶1。本发明的注射剂用以下方法制备，活性成分硫普罗宁加水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加水到规定量，除菌，罐装，冻干。具体步骤如下：称取处方量的注射用原料(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五，详见附件1)，加无菌无热原蒸馏水，使溶解，浓度为0.2g/ml。然后加入处方量的预先经除菌除热原处理的20％低分子右旋糖酐溶液混匀。再加水至1000ml，使硫普罗宁含量为0.1g/ml，右旋糖酐含量为0.05/ml。将上述药液按无菌操作法进行正压除菌滤过。压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验。滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装药液的罐封和冻干：管制西林瓶的处理：管制西林瓶，规格为5ml。预处理时用0.5-1.0HCl液将管制西林瓶灌满，100℃ 30进行热处理，生产用水洗管制西林瓶(粗洗)-----纯水洗管制西林瓶(精洗)------注射用水洗管制西林瓶(终洗)洗净的管制西林瓶经220℃2小时烘烤，彻底除去热原.降至60℃后移无菌室备用。灌装：在100级洁净度超净工作间进行灌装。半加塞。冻干：在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻1.5-2小时，然后在-25℃、1。33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合成，即可视为冻干结束。冻干箱内自动全加塞。封口：管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。说明：本品的PH为1.5-2.5，酸性较强，故管制西林瓶要经过酸处理，以提高管制西林瓶的稳定性和耐酸能力。本发明的注射剂，使用时用2ml5％NaHCO3注射液(专用溶媒)溶解，加入到输液器中静脉注射，也和其他治疗肝病的药物或输液剂同时使用，一同注射，该注射剂可以每天使用，每日1-3次，一个疗程为7-10天。本发明的注射剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，比较水针具有更好的稳定性，以下通过实验说明本发明的有益效果。一.室温下的稳定性考察条件：药物按照实施例1的方法制备，室温放置，除当月考察一次外，每三个月考察一次。考察项目：性状、酸度、澄明度、无菌、热原、干操失重、含量测定均按本品质量标准同项下方法考察。降解产物的考察按照原料药的有关物质项，具体方法如下：取本品1支，加水制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液：精密量取适量，加水稀释成1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇一水一冰醋酸(5∶2∶1)为展开剂，展开后，取出、晾干。置饱和碘蒸气中显色。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照的主斑点比较，不得更深。结果见表1
                   表1：注射用硫普罗宁室温考察结果见附表：注射用硫普罗宁室温留样稳定性考察结果
               贮存药号     检测时间  时间    考    察     项     目
                                                                                干燥  百分
               (月)性状        阳值    澄明度    有关物质    加量       热原    失重  含量000601   01.6.6   0  符合规定    2.14   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.32  98.70
       01.9.6   3  符合规定    2.13   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.35  98.93
       01.12.6  6  符合规定    2.12   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.34  98.85
       02.3.6   9  符合规定    2.13   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.34  98.80
       02.5.28  12 符合规定    2.14   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.33  98.75000602   01.6.6   0  符合规定    2.18   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.14  101.50
       01.9.6   3  符合规定    2.17   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.13  101.37
       01.12.6  6  符合规定    2.17   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.15  101.45
       02.3.6   9  符合规定    2.18   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.13  101.48
       02.5.28  12 符合规定    2.17   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  1.14  101.40000603   01.6.6   0  符合规定    2.06   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  0.86  99.28
       01.9.6   3  符合规定    2.07   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  0.87  99.35
       01.12.6  6  符合规定    2.06   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  0.89  99.26
       02.3.6   9  符合规定    2.07   符合规定   符合规定   符合规定  符合规定  0.87  99.19
       02.5.28  12 符合规定    2.06   符合规定   符合规定   符合规定  符0.88    0.88  99.20二.对病毒性慢性肝损伤的疗效实验受试药物：硫普罗宁针剂：100mg/支冻干剂，按实施例1中的方法制备对照药品：维生素K1针剂：100mg/支水针，无锡第七制药厂生产。批准文号：苏卫药准字(82)2689-2号，生产批号：930417。遮光、凉暗处保存。给药方案：治疗组：按200mg/日剂量静点硫普罗宁针剂，连续给药4周，停药后随访观察6个月。对照组：按40mg/日剂量静点维生素k1针，连续给药4周，停药后随访观察6个月。观察指标：1症状：乏力、纳差、厌油、恶心呕吐、腹胀、尿黄、发热、肝区疼、鼻纽或齿龈出血等。治疗前以十、一表示症状有无，治疗中及治疗后以一，±，十，十十表示症状消失、减轻、不变和加重，由主管医师于治疗前、治疗期间每2周、治疗毕6个月，分别观察记录；2体征：巩膜黄染、蜘蛛痣(数量)、肝掌、腹水、腹壁静脉曲张、肝界(上界、右肋下)、肝质地及触叩痛、脾界(左肋下)、下肢浮肿，以及体温、脉搏、血压、心肺等，由主管医师于治疗前、治疗期间每2周、治疗毕6个月，分别观察记录；3生化检查：SB、T、A/G、ALT、AST、Y-GT、AKP、胆固醇、BuN等，治疗前、治疗期间每2周、治疗毕6个月分别检测、记录；4血清病毒学标志：HbsAg\HbeAg、HbeAb、HCVAb，治疗前后、治疗毕6个月分别检测、记录；5B超：观察肝脾、门静脉、脾静脉形态学情况，治疗前后各检查、记录一次；6心电图、血尿常规、尿三胆：治疗前后各检测、记录一次；7CT、MRI、胃镜等其它检查：由主管医师根据情况决定；8不良反应：由主管医师根据实际情况，每2周归纳记录一次；9记录患者饮酒史、饮酒习惯及饮酒量等。10、疗效判断标准：按卫生部《病毒性肝炎药物疗效评价标准》执行。结果见表2、表3、
              表2：用药后两组患者症状改善情况比较(％)组别      例数    症状    消失    减轻部   总好转率(％)    P值治疗组    107              51       34        79.4
              乏力                                     ＜0.05对照组    48               13       15         58.3治疗组    98               35       33         69.4
              纳差                                     ＜0.01对照组    46               8        13         45.7治疗组    96      厌油     33       31         67.4对照组    39      恶心     7        16         59.0治疗组      77                                   22                   29         66.2
                                  腹胀                                             ＜0.05对照组      33                                   4                    12         48.5治疗组      79                                   26                   30         70.9
                                  黄疸对照组      37                                   10                   15         67.6治疗组      56                                   11                   19         53.6
                                  肝痛对照组      28                                   4                    10         50.0治疗组      38                                   7                    15         57.9
                                  肝大                                             ＜0.01对照组      20                                   1                    5          30.0注：例数指各组用药前相应症状阳性的患者数症状消失减轻以停药6个月时症状改善情况为标准
              表3：用药后两组肝功能指标改善情况比较(X±SD)组别      例数                 肝功     用药前        停药时       P值       停药半年         P值治疗组    107                          140±48.3     58±28.1    ＜0.005     81±37.4       ＜0.01
                          ALT(u)对照组    48                           123±50.9     64±31.4    ＜0.05      86±36.7       ＜0.05*P值治疗组    66                           94±27.9      49±18.6    ＜0.01      60±22.4       ＜0.05
                          AST(u)对照组    30                           96±28.4      54±22.2    ＜0.01      86±31.4        -*P值                                                                                        ＜0.05治疗组    71                           109±37.2     53±21.6    ＜0.01      67±24.8       ＜0.05
                          r-GT(u)对照组    32                           108±96.4     64±23.5    ＜0.05      80±30.8       ＜0.05*P值治疗组    56                           50±6.9       88±7.9     ＜0.05      84±8.6        ＜0.05
                          T((g/L)对照组    25                           48±7.1       47±6.1      -          48±6.8        -*P值                                   -             ＜0.05                  ＜0.05治疗组    67                           1.2±0.21     1.5±0.23   ＜0.05      1.5±0.27      ＜0.05
                          A/C对照组32                               1.2±0.19     1.2±0.17    -          1.2±0.19      -*P值                                   -             ＜0.05                  ＜0.05治疗组    75                           63±23.       27±14.4    ＜0.01      31±16.4      ＜0.05
                          SB(umol/L)对照组    36                           57±18.9      28±15.6    ＜0.05      33±19.7      ＜0.05*P值注：例数指用药前肝功异常病例数P值分别为停药及停药半年时肝功指标与用药前比较*P值为两组间肝功指标比较
具体实施方式：
实施例1注射用硫普罗宁
硫普罗宁                                                        100g
右旋糖酐40                                                      50g
注射用水                                                        1000ml
共制成冻干品                                                    1000支制备工艺：称取处方量的注射用原料(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五，详见附件1)，加无菌无热原蒸馏水，使溶解，浓度为0.2g/ml。然后加入处方量的预先经除菌除热原处理的20％右旋糖酐40溶液混匀。再加水至1000ml，使硫普罗宁含量为0.1g/ml，右旋糖酐40含量为0.05/ml。将上述药液按无菌操作法进行正压除菌滤过。压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验。滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装药液的罐封和冻干：管制西林瓶的处理：管制西林瓶，规格为5ml。预处理时用0.5-1.0HCl液将管制西林瓶灌满，100℃ 30’进行热处理，生产用水洗管制西林瓶(粗洗)-----纯水洗管制西林瓶(精洗)------注射用水洗管制西林瓶(终洗)洗净的管制西林瓶经220℃2小时烘烤，彻底除去热原.降至60℃后移无菌室备用。灌装：在100级洁净度超净工作间进行灌装，半加塞。冻干：在-40℃以下预冻1.5-2小时，然后在-25℃、1。33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合成，即可视为冻干结束。冻干箱内自动全加塞封口：管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖。
实施例2注射用硫普罗宁
硫普罗宁                                                                    100g
乳糖                                                                        50g
甘露醇                                                                      50g
注射用水                                                                    1000ml
共制成冻干品                                                                1000支制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例3注射用硫普罗宁
硫普罗宁                                                                     100g
乳糖                                                                         50g
注射用水                                                                     1000ml
共制成冻干品                                                                 1000支制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例4注射用硫普罗宁
硫普罗宁                                                                     100g
环糊精                                                                       50g
注射用水                                                                     1000ml
共制成冻干品                                                                 1000支制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例5注射用硫普罗宁
硫普罗宁                                                                     100g
羟丙基纤维素钠                                                               50g
注射用水                                                                     1000ml
共制成冻干品                                                                 1000支制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1

Claims (10)

1.含有硫普罗宁的冻干粉针注射剂。
2.权利要求1的注射剂，其组成为硫普罗宁和药物可接受的载体。
3.权利要求2的注射剂，其中药物可接受的载体为：低分子右旋糖酐、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸、纤维素类物质、水。
4.权利要求3的注射剂，其中药物可接受的载体为低分子右旋糖酐和水。
5.权利要求4的注射剂，其中低分子右旋糖酐为右旋糖酐40。
6.权利要求5的注射剂，其中硫普罗宁和右旋糖酐40的重量比为1-3∶1。
7.权利要求5的注射剂，其中硫普罗宁和右旋糖酐40的重量比为2∶1。
8.权利要求7的注射剂，每支注射剂含有硫普罗宁100mg，右旋糖酐40 50mg。
9.权利要求1的注射剂的制备方法，其特征在于，硫普罗宁加水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加水到规定量，除菌，罐装，冻干。
10.权利要求9的制备方法，其中药物可接受的载体是右旋糖酐40，除菌采用正压滤过法，压力在0.1Mpa以下。
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