CN1951388A - 注射用倍他米松磷酸钠粉针剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新剂型的药物制剂以及这种药物制剂的制备方法。本发明所述粉针剂由以下重量份的原料制成：倍他米松磷酸钠5.26－10.52，甘露醇45。所述的甘露醇可用低分子右旋糖苷替代。本发明的制备方法由以下步骤组成：一、取甘露醇，用注射用水配成溶液；二、取倍他米松磷酸钠，溶于注射用水中；三、将步骤(一)、(二)所得溶液混合，充分搅拌混匀，用稀磷酸溶液调pH为7.2－8.8；四、加入药用活性炭，室温搅拌，脱炭、过滤，得精滤液，至无菌无热原的精滤瓶中；五、分装于西林瓶中，半加塞，放置冻干箱中；六、启动冻干机，预冻，启动真空泵，干燥；七、压胶塞，包装入库。
Description
技术领域
本发明涉及一种新剂型的药物制剂以及这种药物制剂的制备方法。
背景技术
倍他米松磷酸钠为糖皮质激素类药物，糖皮质激素类药物具有抗免疫和抗炎症的作用，应用临床已经多年。倍他米松磷酸钠为一个长效的激素类药物，在临床中多用于抗炎治疗、免疫性疾病治疗、抗病毒和休克治疗。倍他米松磷酸钠的作用比较广泛，同其它糖皮质激素类药物相比具有剂量小、半衰期长(长效)、作用明显等特点。
国家食品药品监督管理局已批准了倍他米松磷酸钠的注射液、软膏剂和片剂。但目前所使用的注射液、液软膏剂和片剂存在以下一些缺陷，如：a.不宜长期使用、避免全身大面积使用；b.用药一周后症状未缓解，应向医师咨询；c.涂布部位如有灼烧感、瘙痒、红肿等，应停止用药，洗净；必要时向医师咨询；d.当药品性状发生改变时，禁止使用；e.软膏剂长期外用可引起局部皮肤萎缩，毛细血管扩张、色素沉着、毛囊炎、口周皮炎以及继发感染。
国内现已有企业生产倍他米松磷酸钠水针注射液，鉴于倍他米松磷酸钠的水针注射液不容易保存和运输，开发其他剂型的倍他米松磷酸钠药物制剂是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种使用、保存和运输方便，药效性能好的注射用倍他米松磷酸钠粉针剂。
本发明的另一目的在于提供这种药物制剂的制备方法。
本发明所述的注射用倍他米松磷酸钠粉针剂由以下重量份的原料制成：倍他米松磷酸钠5.26-10.52，甘露醇45。
上述的甘露醇可用低分子右旋糖苷替代。
本发明所述的注射用倍他米松磷酸钠粉针剂的制备方法由以下步骤组成：
一、取甘露醇，用注射用水配制成重量百分比为0.5-20％的溶液；
二、取倍他米松磷酸钠，溶于步骤(一)所述注射用水0.3-3重量倍的注射用水中，搅拌使之充分溶解；
三、将步骤(一)、(二)所得溶液混合，充分搅拌混匀，用稀磷酸溶液调pH为7.2-8.8；
四、按重量/体积加入0.02-0.1％的药用活性炭，室温搅拌20-50分钟，用布氏漏斗过滤脱炭；经微孔滤膜初滤、精滤，得精滤液，至无菌无热原的精滤瓶中；
五、将所述精滤液分装于经洗涤灭菌的西林瓶中，半加塞，无菌操作放置冻干箱中；
六、启动冻干机，-45℃预冻2小时后，启动真空泵，按冻干曲线逐渐升温干燥20小时内升到10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到40℃干燥2小时；
七、压胶塞，出箱，轧铝盖，全检合格后，包装入库。
本发明所述的倍他米松磷酸钠Betamethasone Sodium Phosphate，是肾上腺皮质激素类药物，其化学名称为：16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α氟-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸二钠盐。分子式为：C22H28FNa2O8P，分子量：516.41。经药效学试验具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用：(1)抗炎作用：糖皮质激素减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现；(2)免疫抑制作用：防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展；(3)抗毒、抗休克作用：糖皮质激素能对抗细菌内毒素对机体的刺激反应，减轻细胞损伤，发挥保护机体的作用。临床用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。现多用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼瘡、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。给药方式为肌注或静脉注射，临床用量为4-8mg/次，2次/日。考虑到方便和减少污染机会，本发明为两个规格：5.26mg/支(相当于倍他米松4mg)；10.52mg/支(相当于倍他米松8mg)。
倍他米松磷酸钠易溶于水，考虑其理化性质及临床适应症，我们选了甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷做为支持剂进行了支持剂的选择性实验。作为冻干制剂，以冻干品的外观为筛选指标，进行支持剂的选择，实验结果记录如表1、表2：
表1 (5.26mg/支)
| 批号 | 040201 | 040202 | 040203 | 040204 |
| 倍他米松磷酸钠 | 0.2835g | 0.2837g | 0.2840g | 0.2338g |
| 低分子右旋糖苷 | - | 2.26 | - | - |
| 甘露醇 | - | - | 2.25 | - |
| 葡萄糖 | - | - | - | 2.24 |
| 注射用水 | 75ml | 75ml | 75ml | 75ml |
| 分装支数 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 成品支数 | 48 | 49 | 46 | 49 |
| 冻干品外观 | 白色固体，但有萎缩现象 | 白色固体，成型性较好 | 白色固体，质地均匀，成型好 | 白色固体，平行性不好，成型性不好 |
表2 (10.52mg/支)
| 批号 | 040205 | 040206 | 040207 | 040208 |
| 倍他米松磷酸钠 | 0.5678g | 0.5675g | 0.5679g | 0.5676g |
| 低分子右旋糖苷 | - | 2.25 | - | - |
| 甘露醇 | - | - | 2.25 | - |
| 葡萄糖 | - | - | - | 2.25 |
| 注射用水 | 75ml | 75ml | 75ml | 75ml |
| 分装支数 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 成品支数 | 48 | 47 | 49 | 49 |
| 冻干品外观 | 白色固体，有萎缩现象 | 白色固体，成型性较好 | 白色固体，质地均匀，成型好 | 白色固体，平行性不好，成型性不好 |
通过对冻干样品外观的观察判断结果表明以甘露醇支持剂为最佳，低分子右旋糖苷其次。其配制的重量百分比浓度为0.5-20％，并以3.0％为最佳。
活性炭用量的考察：为脱色和除热原，工艺过程中加入活性炭。我们考察了不同用量的活性炭对羟喜树碱的吸附作用，测定结果如下：
表3
| 规格 | 批号 | 活性炭用量(％) | 倍他米松磷酸钠的含量(％) | |
| 加炭前 | 脱炭后 | |||
| 5.26mg | 040209 | 0 | 100.72 | 100.73 |
| 040210 | 0.01 | 100.72 | 100.99 | |
| 040211 | 0.05 | 100.72 | 100.25 | |
| 040212 | 0.10 | 100.72 | 98.58 | |
| 10.52mg | 040213 | 0 | ||
| 040214 | 0.01 | |||
| 040215 | 0.05 | |||
| 040216 | 0.10 | |||
结论：由以上结果可知，活性炭对主药略有吸附，在用量0.1％时，吸附明显，因此活性炭的浓度选择在0.05％(g/v)为最佳。
溶液pH值的选择：以3.0％的甘露醇为支持剂，依据国家食品药品监督管理局已批准了倍他米松磷酸钠的注射液pH值的范围7.0-9.0，以实验样品冻干后的外观、溶液澄明度、溶解及溶解后澄清度为筛选指标，进行最佳pH值的选择实验，结果如下：
表4 (5.26mg/支)
| 批号 | 040301 | 040302 | 040303 | 040304 | 040305 |
| 倍他米松磷酸钠 | 0.263g | 0.263g | 0.263g | 0.263g | 0.263g |
| 甘露醇 | 2.25g | 2.25g | 2.25g | 2.25g | 2.25g |
| 注射用水 | 75ml | 75ml | 75ml | 75ml | 75ml |
| pH | 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 冻干品外观 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 |
| 溶解时间 | 25秒 | 24秒 | 25秒 | 23秒 | 24秒 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
表5 (10.52mg/支)
| 批号 | 040306 | 040307 | 040308 | 040309 | 040310 |
| 倍他米松磷酸钠 | 0.5672g | 0.5672g | 0.5672g | 0.5672g | 0.5672g |
| 甘露醇 | 2.25g | 2.25g | 2.25g | 2.25g | 2.25g |
| 注射用水 | 75ml | 75ml | 75ml | 75ml | 75ml |
| pH | 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 冻干品外观 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 | 白色舒松固体 |
| 溶解时间 | 26秒 | 24秒 | 25秒 | 25秒 | 26秒 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
通过对pH的筛选表明，pH在7.0-9.0范围内，实验样品冻干后的外观、溶液澄明度、溶解及溶解后澄清度均稳定合格。故确定注射用倍他米松磷酸钠为pH值范围为7.0-9.0。
中试放大样品的制备：按上述配方及工艺，进行了中试放大6批样品的制备，结果如下：
表6
| 规格 | 批号 | 主药投料量(g) | 辅料投料量(g) | 成品(支) | 成品率 |
| 5.26mg | 040401 | 17.03 | 135 | 2876 | 95.87 |
| 040402 | 17.04 | 135 | 2865 | 95.50 | |
| 040403 | 17.04 | 135 | 2896 | 96.53 | |
| 10.52mg | 040404 | 34.05 | 135 | 2743 | 91.43 |
| 040405 | 34.07 | 135 | 2751 | 91.70 | |
| 040406 | 34.05 | 135 | 2789 | 92.97 |
结论：6批中试放大样品经全检，均符合规定。
影响因素考察：取040401批(规格：5.26mg)、040404批(规格：10.52mg)分别在高湿(92.5％)、高温(60℃)、光照(5000LX)等条件下放置10天，分别于5天、10天取样，按稳定性研究重点项目进行检测，测定结果如下：
表7 高温(60℃)试验考察结果
| 批号 | 考察前 | 考察5天 | 考察10天 | |||||||
| pH | 有关物质％ | 含量％ | 有关物质％ | 含量％ | 有关物质％ | 含量％ | ||||
| 最大杂质％ | 总杂质％ | 最大杂质％ | 总杂质％ | 最大杂质％ | 总杂质％ | |||||
| 040401 | 8.1 | 0.94 | 1.80 | 99.74 | 1.01 | 1.99 | 98.45 | 1.00 | 1.95 | 99.60 |
| 040404 | 8.2 | 0.96 | 1.84 | 99.76 | 0.97 | 2.00 | 99.35 | 0.97 | 1.73 | 99.27 |
表8 光照试验考察结果(5000LX)
| 批号 | 考察前 | 考察5天 | 考察10天 | |||||||
| pH | 有关物质％ | 含量％ | 有关物质％ | 含量％ | 有关物质％ | 含量％ | ||||
| 最大杂质％ | 总杂质％ | 最大杂质％ | 总杂质％ | 最大杂质％ | 总杂质％ | |||||
| 040401 | 8.1 | 0.94 | 1.80 | 99.74 | 1.01 | 1.99 | 98.84 | 1.01 | 1.98 | 98.64 |
| 040404 | 8.2 | 0.96 | 1.84 | 99.76 | 0.98 | 1.89 | 99.88 | 0.94 | 1.89 | 99.56 |
表9 高湿考察结果(RH92.5％)
| 批号 | 考察前 | 考察5天 | 考察10天 | |||||||
| pH | 有关物质％ | 含量％ | 有关物质％ | 含量％ | 有关物质％ | 含量％ | ||||
| 最大杂质％ | 总杂质％ | 最大杂质％ | 总杂质％ | 最大杂质％ | 总杂质％ | |||||
| 040401 | 8.1 | 0.94 | 1.80 | 99.74 | 0.98 | 1.95 | 98.66 | 0.98 | 2.00 | 99.41 |
| 040404 | 8.2 | 0.96 | 1.84 | 99.76 | 0.91 | 1.83 | 99.96 | 0.97 | 1.78 | 99.72 |
结论：对注射用倍他米松磷酸钠中试放大样品进行影响因素试验，结果表明本品在各条件下基本稳定。
样品吸湿曲线：取本品1g(批号为040401批)裸露放置于不同相对湿度的条件下，于25℃下测定其饱和增重量，以相对湿度对增重百分比作图，结果如下：
表10
| 相对湿度 | 92.50％ | 75％ | 64％ | 50％ | 40％ | 30％ |
| 增重(g) | 0.288 | 0.205 | 0.056 | 0.032 | 0.008 | 0.003 |
| 增重百分比 | 28.8％ | 20.5％ | 5.6％ | 3.2％ | 0.8％ | 0.27％ |
结论：由以上结果可知本品在30％～40％的条件下吸湿性不强，因此本品在制备过程中相对湿度应小于40％，并应密封储存。
附图说明
图1为本发明冻干工艺过程的冻干曲线。
具体实施方式
实施例1：取倍他米松磷酸钠5.26g(相当于倍他米松4.0g)，甘露醇45.0g。
在甘露醇中加入450ml注射用水，溶解，备用。再在900ml注射用水中加入上述倍他米松磷酸钠，搅拌使充分溶解。将上述两溶液混合，充分搅拌混匀。用稀磷酸溶液调pH为7.2-8.8。
在上述药液中加入药用活性炭0.05％(g/v)，室温搅拌30分钟，用布氏漏斗过滤脱炭；用0.45um微孔滤膜初滤，再用0.22um微孔滤膜精滤得精滤液，至无菌无热原的精滤瓶中。
检查精滤药液pH值、含量。合格后每瓶按1.5ml分装于经洗涤灭菌瓶西林瓶中，半加塞，无菌操作放置冻干箱中。启动冻干机，-45℃预冻2小时后，启动真空泵，按冻干曲线逐渐升温干燥20小时内升到10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到40℃干燥2小时。压胶塞，出箱，轧铝盖。全检合格后，包装入库。
本发明的质量控制标准：
【性状】本品为白色疏松块状粉末。
【鉴别】1、取本品适量(约相当于倍他米松磷酸钠2mg)，加硫酸2ml，使溶解，溶液显黄色，放置片刻后变成棕褐色。
2、显有机氟化物的鉴别反应(中国药典2000版二部附录III)。
3、含量项下记录的色谱图中，样品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】pH：取本品适量，加水稀释成每1ml含3.5mg倍他米松磷酸钠，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIH)，PH值应为7.0～9.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5瓶，分别按标示量加水制成每1ml中含1mg倍他米松磷酸钠的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较，均不得更浓；如显颜色，与黄色4号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IX A第一法)比较，均不得更深。
干燥失重取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不得过6.0％(中国药典2000年版二部附录VIII L)。
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验同含量测定项下。
测定法精密称取本品(相当于倍他米松10mg)，加流动相溶解并稀释至25ml量瓶中，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml至100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照品溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使对照品溶液峰的峰高约为满量程的10-20％。再精密量取对照溶液和供试品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液如显杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照品的峰面积的2倍(2.0％)，大于对照品峰面积的杂质峰不超过1个，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3％)。
无菌：取本品，分别加注射用水50ml溶解后，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，应符合规定。
热原：取本品，加注射用水制成每1ml含20mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XID)。按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。
其它应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以(0.07mol/l磷酸二氢钾∶乙腈)＝70∶30为流动相；检测波长为240nm，理论塔板数按倍他米松峰计算不得低于2000。
测定法 精密称定本品，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.04mg倍他米松的溶液，作为供试品溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取倍他米松磷酸钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中(C22H29FO5)的含量。即得。
实施例2：取倍他米松磷酸钠10.52g(相当于倍他米松8.0g)、甘露醇45.0g。按实施例1工艺即得。
实施例3：取倍他米松磷酸钠5.26g(相当于倍他米松4.0g)，低分子右旋糖苷45.0g。按实施例1工艺即得。
Claims (5)
1、一种注射用倍他米松磷酸钠粉针剂，其特征在于由以下重量份的原料制成：倍他米松磷酸钠5.26-10.52，甘露醇45。
2、一种注射用倍他米松磷酸钠粉针剂，其特征在于由以下重量份的原料制成：倍他米松磷酸钠5.26-10.52，低分子右旋糖苷45。
3、如权利要求1或2所述的注射用倍他米松磷酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
一、取甘露醇或低分子右旋糖苷，用注射用水配制成重量百分比为0.5-20％的溶液；
二、取倍他米松磷酸钠，溶于步骤(一)所述注射用水0.3-3重量倍的注射用水中，搅拌使之充分溶解；
三、将步骤(一)、(二)所得溶液混合，充分搅拌混匀，用稀磷酸溶液调pH为7.2-8.8；
四、按重量/体积加入0.02-0.1％的药用活性炭，室温搅拌20-50分钟，用布氏漏斗过滤脱炭；经微孔滤膜初滤、精滤，得精滤液，至无菌无热原的精滤瓶中；
五、将所述精滤液分装于经洗涤灭菌的西林瓶中，半加塞，无菌操作放置冻干箱中；
六、启动冻干机，-45℃预冻2小时后，启动真空泵，按冻干曲线逐渐升温干燥20小时内升到10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到40℃干燥2小时；
七、压胶塞，出箱，轧铝盖，全检合格后，包装入库。
4、如权利要求3所述的注射用倍他米松磷酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(一)所述的重量百分比为3.0％。
5、如权利要求3所述的注射用倍他米松磷酸钠粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(四)所述的重量百分比为0.05％。
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