CN102106829B - 注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法，属医药技术领域。本发明通过对注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂处方附加剂、制备工艺中pH值的筛选，以及成品的pH值的控制，从而改善药物含量和有关物质的稳定性。通过本发明得到的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂有关物质低，副作用少，稳定性及安全性更高，便于储存及应用，生产成本低等优点。另外，本发明还通过对冻干粉针剂的检测方法的研究，建立的质量检测方法精密度高、重复性好、灵敏度高、专属性强，能很好地控制本发明药物的质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗消化性溃疡的冻干粉针剂及制备方法和检测方法，更具体地说，本发明涉及雷贝拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法，属医药技术领域。
背景技术
消化性溃疡是一种常见病、多发病，是一种慢性和复发性的疾病。它的死亡率很小，但却给患者带来很大的痛苦和增加国家和人民的经济负担。消化性溃疡是一种界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌层，发生在胃肠道与胃液接触的区域。绝大多数位于胃、十二指肠，所以称为胃和十二指肠溃疡病。
雷贝拉唑钠为碱性抑酸药，对酸、热及高湿不稳定，特别是遇酸易分解，口服雷贝拉唑钠后，在胃中很快被胃酸破坏，制成肠溶片或肠溶胶囊后口服吸收起效较慢，且生物利用度低。为了使雷贝拉唑钠充分发挥其治疗作用，应当选择和研究更有利于药品有效成分吸收利用并加快药品吸收利用的剂型。
CN1410062A公开了一种可用于注射的雷贝拉唑钠制剂组合物，涉及的是含有雷贝拉唑钠的制剂，其组合物为雷贝拉唑钠1-50份，赋形剂1-500份，pH调节剂1-50份，抗氧化剂1-50份，其中雷贝拉唑钠与pH调节剂(0.25-10)∶1，赋形剂为甘露醇或氯化钠，pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。其制备方法为按处方用量称取一定量的活性组分雷贝拉唑钠、赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂，将其溶解于无菌注射用水中，经0.22μm的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻-40～-35℃5～7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约25～32小时，再继续升温至10℃，高温真空干燥约2.5～3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，即得。
对于通过注射给药的注射剂而言，如果活性成分降解成产生副作用的不利产物，将会带来严重的、急性的临床后果。因此，需要制备和得到一种副作用少、稳定性高的雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
本发明通过对注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂处方的筛选，发现抗氧剂与螯合剂两种附加剂同时加入及制备工艺中pH值控制在一定的范围，以及控制一定的冻干条件，得到的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂成品的pH值稳定、有关物质低，副作用少，稳定性及安全性更高，便于储存及应用，生产成本低等优点。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种稳定的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂；
本发明的另一个目的在于提供稳定的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法；
本发明的另外一个目的在于提供注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的质量检测方法。
本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂，主要由药物活性成分雷贝拉唑钠、赋形剂甘露醇、抗氧剂亚硫酸钠、螯合剂乙二胺四乙酸二钠组成。
其中药物活性成分雷贝拉唑钠与赋形剂重量比为1∶1.5～13，优选为1∶1.5～11。
所述的抗氧剂和螯合剂可以是亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠、硫代硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠。
本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法如下：
将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于适量的注射用水中，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；滤液冷却，调溶液PH值，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其制备过程中中间体溶液pH值为11.0～13.0，优选为12.0～12.5。
本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其中冷冻干燥过程中冷冻干燥条件优选为：预冻温度：-35℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-35～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时。
本发明所述注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的质量检测方法如下：
含量测定方法：取本品10个制剂单位，倾出内容物，研细，精密称取粉末适量(约相当于雷贝拉唑钠15mg)，精密称定，置棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4.0-6.0ml，置50ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L氢氧化钠溶液制成约每1ml含雷贝拉唑钠15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外分光光度法，分别在292nm波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得。
有关物质照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液-乙腈(60-80∶40-20)为流动相，柱温30-40℃，检测波长286nm，流速0.8-1.00ml/min，灵敏度0.01AUFs。理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于2000；
测定法取本品适量，用0.001mol/l氢氧化钠溶液溶解并稀释成每1ml约含雷贝拉唑钠80-120μg的溶液，作为供试品溶液；精密吸取该供试品溶液10μl，照上述色谱条件及系统适用性项下条件测定，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，有关物质总量按峰面积归一化法计算不得超过2.0％。
本发明通过对药物处方的筛选，选择特定的抗氧剂及螯合剂，以及制备工艺中pH值和冻干工艺条件的筛选，保证配制过程及成品pH值的稳定性，显著地提高了雷贝拉唑钠冻干粉针剂的质量并改善了制剂的稳定性，使药物更加稳定、安全、有效，制备工艺高效节能。本发明通过对制剂的检测方法的研究，建立的质量检测方法精密度高、重复性好、灵敏度高、专属性强，能很好地控制本发明药物的质量。
有益的技术效果
下述实验例用于进一步说明但不限定本发明。
实验例1：处方赋形剂的筛选
一般冻干粉针剂常用的赋形剂有乳糖、甘露醇等，乳糖冻干品外观洁白均匀，有一定结构强度，但有引湿性，常与甘露醇配合使用；而应用甘露醇制成的产品外观洁白均匀，且甘露醇引湿性小、易干燥，化学性质稳定，可满足制剂要求。故拟用乳糖加甘露醇和单独使用乳糖或甘露醇作为支架剂，经处方验证，选择最佳处方。
处方赋形剂筛选结果
| 制成1000支 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
| 雷贝拉唑钠 | 5.0g | 5.0g | 5.0g |
| 甘露醇 | 25.0g | - | 45.0g |
| 乳糖 | 20.0g | 45.0g | - |
| 注射用水 | 1000ml | 1000ml | 1000ml |
| 色泽 | 类白色粉末，色泽均 匀，一致。 | 类白色粉末，色泽均 匀，一致。 | 类白色块状，色泽均匀， 一致。 |
| 外观性状 | 外形松散，粒度粗， 表面不光滑。 | 成形不好，物料有收 缩。 | 形态饱满，牢固，表面 光滑，物料体积不变。 |
| 溶解性 | 加2ml水后能溶解成 澄明的溶液 | 加2ml水后振摇溶解 成澄明的溶液 | 加2ml水后即溶解成澄 明的溶液 |
以上结果表明，按处方3只选甘露醇制成的冻干粉针剂，外观色泽均匀，形态饱满，冻干后物料不收缩，而且溶解性好，故选择处方3为该产品的处方。
实验例2：甘露醇用量的筛选
取雷贝拉唑钠5.0g，分别加入1倍、1.5倍、3倍、5倍、7倍、9倍、11倍、13倍、15倍甘露醇的雷贝拉唑钠样品(5mg/支)冷冻干燥，考察其制得成品的质量情况。结果见下表。
甘露醇用量不同制得的冷冻干燥样品质量评价表
结果表明：处方9当甘露醇的用量超过一定值时，制得的样品需振摇后才能溶解，复溶性不好；处方1当甘露醇用量不足时，所制得的样品外观不符合要求；而当加入雷贝拉唑钠1.5～13倍的甘露醇冻干后的样品各项指标均较好。因此，确定本发明处方中甘露醇的用量为雷贝拉唑钠的1.5～13倍，优选雷贝拉唑钠∶甘露醇为1∶1.5～11。
实验例3：处方中其他附加剂的筛选
将上述筛选的赋形剂的各类及用量，采用实施例1的制备方法，进行附加剂的筛选，以性状、有关物质为指标进行考察，在高温40℃、高湿92.5％、强光4500Lx条件下放置10天，结果如下表。
处方中其他附加剂的筛选结果
结果表明：试验4、5、6、7抗氧剂与螯合剂单独加入得到的样品性状均不合格，且试验4、6、7有关物质超过1.0％；试验1、2、3抗氧剂与螯合剂两种附加剂同时加入制得的样品性状及有关物质优于其单独加入制得的样品，且试验2亚硫酸钠与乙二胺四乙酸二钠同时加入有关物质未有明显变化。
实验例4：配制工艺中pH筛选
将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤。滤液冷至室温，用1mol/l的NaOH溶液调pH至下表所示，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量，得中间体溶液。取中间体溶液放置0-8小时，以有关物质为检测指标，考察pH值范围。结果见下表：
pH筛选结果
以上结果表明，pH值在10.0以下，放置8小时后有关物质超过1％；当pH11.0-13.0范围药液相对稳定，综合人体的耐受性优选11.5-12.5，最优选12.0-12.5。
实验例5：冻干工艺条件的筛选
冷冻干燥分为三个阶段：预冻、低温真空升华，高温干燥。根据冻干过程设计了三种冷冻干燥条件进行实验选择，将冻干箱真空度抽至10Pa以下，不同冻干结果见下表：
冷冻干燥条件的质量评价表
结果表明：注射用雷贝拉唑钠1号冻干工艺，周期较长；3号冻干工艺，有关物质增长较大，因此最优的冻干工艺为2号工艺，冷冻干燥条件为：预冻温度：-35℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-35～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时。
最优冷冻工艺确定为：
1、开启前箱制冷，使制品温度降至-35℃以下，保持2～3小时；
2、开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃；
3、将冻干箱真空度抽至10Pa以下；
4、一次升温：设定导热油温度为0℃；当导热油温度达到设定温度后，保温2～4小时，然后逐步提高导热油温度(每隔2小时加1～2℃)，使制品温度-3℃以下，当前箱真空度变化趋于稳定后一次升温结束；
5、缓慢升高导热油温度，使制品温度全部过0℃。设定导热油温度为37℃，升温至设定温度，使制品温度达到35℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2～3小时，冻干结束。
实验例6：处方验证
1、对按实施例1工艺生产的1批样品进行了影响因素试验，取拟市售包装的样品，分别在高温40℃、高湿92.5％、强光4500Lx条件下放置10天，分别于第5、10天取样检测。结果见下表：
影响因素试验结果
| 试验 条件 | 时间 (天) | 外观色泽 | pH值 | 澄明度 | 有关物质 (％) | 含量 (％) |
| - | 0 | 类白色疏松松块状物 | 11.95 | 符合规定 | 0.33 | 100.32 |
| 高温 | 5 10 | 类白色疏松松块状物 类白色疏松松块状物 | 11.88 11.82 | 符合规定 | 0.38 0.49 | 99.24 98.84 |
| 高湿 | 5 10 | 类白色疏松松块状物 类白色疏松松块状物 | 11.93 11.85 | 符合规定 | 0.40 0.45 | 98.72 98.25 |
| 光照 | 5 10 | 类白色疏松松块状物 类白色疏松松块状物 | 11.81 11.89 | 符合规定 | 0.49 0.52 | 99.27 98.71 |
结果表明：本品经高温、高湿、强光照射后，各考察项目的检测结果与0天比较，未发生明显变化，说明按上述处方工艺制备的注射用雷贝拉唑钠在高温、高湿、强光条件下，稳定性良好。
2、对按实施例1处方、制备过程中溶液的pH为10.0，其他条件与实施例1制备工艺相同，生产的1批样品进行影响因素试验，取拟市售包装的样品，分别在高温40℃、高湿92.5％、强光4500Lx条件下放置10天，分别于第5、10天取样检测。结果见下表：
影响因素试验结果
| 试验 条件 | 时间 (天) | 外观色泽 | pH值 | 澄明度 | 有关物质 (％) | 含 量 (％) |
| - | 0 | 类白色疏松松块状物 | 9.55 | 符合规定 | 0.37 | 99.32 |
| 高温 | 5 10 | 淡黄色疏松块状物 黄色疏松块状物 | 8.88 9.82 | 符合规定 | 0.75 1.24 | 98.04 97.84 |
| 高湿 | 5 10 | 淡黄色疏松块状物 黄色疏松块状物 | 7.93 9.85 | 符合规定 | 0.89 1.15 | 98.02 97.25 |
| 光照 | 5 10 | 黄色疏松块状物 黄色疏松块状物 | 8.81 6.89 | 符合规定 | 1.09 1.26 | 97.27 96.71 |
结果表明：制备过程中溶液pH为10.0制得的样品，经高温、高湿、强光照射后，各考察项目的检测结果与0天比较，性状不合格，制品pH值不稳定，有关物质明显增高。说明按此工艺制备的注射用雷贝拉唑钠在高温、高湿、强光条件下，稳定性不好。
实验例7：配伍稳定性试验
模拟临床用药浓度，分别将用实施例1制得冻干粉针剂，取4支溶入100ml的0.9％氯化钠注射液中，摇匀，分别于0h、1h、2h、3h、4h、6h检测，包括溶液的pH值、颜色与澄清度、有关物质和含量四项，结果见下表：
注射用雷贝拉唑钠在不同输液中pH的稳定性试验
注射用雷贝拉唑钠在氯化钠注射液中澄清度、有关物质、含量稳定性
配伍试验结果表明，本品与氯化钠注射液配伍使用，溶液pH值在10.8～11.0之间，且溶液的颜色与澄清度、有关物质和含量均在6小时内符合规定，可满足临床静脉滴注使用。故规定本品可与0.9％氯化钠注射液配伍使用，并且所配置的溶液应在6小时内使用完。
实验例8：酸碱度检查
取本发明实施例1制备的样品，加水制成每1ml中含雷贝拉唑钠1mg的溶液，照中国药典2005年版二部附录VIH测定，结果见下表。
pH值测定结果
| 批号 | 030218 | 030220 | 030222 |
| pH值 | 11.86 | 11.92 | 11.72 |
经测试，3批自制品酸碱度结果如上表，根据本品3批的实测数据，规定本品的pH值范围在10.5～12.5之间。
实验例9：溶液的澄清度与颜色
取本发明实施例1制备的样品5瓶，分别加水5ml溶解后，按照中国药典2005年版二部附录IXB和附录IXA进行溶液澄清度和颜色检查，结果见下表。
溶液的澄清度与颜色检查结果表
| 批号 | 030218 | 030220 | 030222 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 颜色 | 小于黄色2号比色液 | 小于黄色2号比色液 | 小于黄色2号比色液 |
由以上结果可知，本品3批样品溶液均澄清无色。故根据本品原料药雷贝拉唑钠质量标准要求，规定本品溶液应澄清无色，如显色，与黄色2号标准比色液(附录IXA)比较，不得更深。
实验例10、工艺对比实验
工艺1、将处方量的亚硫酸钠1.0g、甘露醇45.0g、乙二胺四乙酸二钠0.5g溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至12.0～12.5，加入处方量的雷贝拉唑钠5.0g，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，半加塞，冻干(预冻温度：-40℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-40～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时)，压塞，轧盖。
工艺2、称取一定量的活性雷贝拉唑钠10g、甘露醇200g、磷酸氢二钠5g、亚硫酸氢钠5g，将其溶解于无菌注射用水中，经0.22um的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻-40--35℃5-7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约25-32小时，再继续升温至10℃，高温真空干燥2.5-3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，即得 注射用雷贝拉唑钠
结果表明：由工艺1制得的产品其水分及有关物质的指标优于由工艺2制得的产品，且其冻干时间远小于工艺2，成本低。
实验例11、有关物质的检查
1、仪器与色谱条件
UV100检测器；P100色谱泵；ANASTAR色谱工作站。
流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g，磷酸二氢钠0.18g，加水1000ml，摇匀)：乙腈(70∶30)；
色谱柱：Hypersil C18柱(4.6×150mm，5μm)；柱温：35℃；检测波长：286nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl
2、系统适用性试验
取实施例1样品适量(约相当于雷贝拉唑钠10mg)，加0.001mol/L氢氧化钠制成每1ml含雷贝拉唑钠0.1mg的溶液，作为供试品溶液。吸取10μl按上述色谱条件进样，雷贝拉唑钠峰理论板数为7711，与相邻峰分离度为2.459。
3、最低检出量
取雷贝拉唑钠对照品适量，加0.001mol/L氢氧化钠溶液逐步稀释成一定浓度的供试溶液，精密量取10μl进样，结果雷贝拉唑钠最低检出浓度为0.05μg/ml，最低检出量为0.5ng。
4、分离度试验
样品溶液的配制：精密称取实施例1成品适量(相当于雷贝拉唑钠约100mg)及另取按处方比例缺雷贝拉唑钠的辅料适量，分别置100ml量瓶中，加0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
4.1未破坏试验
取上述储备液各10ml，分别置两个100ml量瓶中，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀。分别精密吸取10μl，按上述色谱条件测定，杂质峰个数为1个，杂质量(按归一化法计算)为0.20％；溶剂辅料无干扰。
4.2酸破坏试验
取上述储备液各10ml，分别置两个100ml量瓶中，各加1mol/L的盐酸溶液2ml，摇匀，放置30min后，用1mol/L氢氧化钠溶液中和至中性，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，吸取10μl按上述色谱条件进样。结果与未破坏样比较，杂质峰个数增加至8 个，雷贝拉唑钠几乎完全被破坏，杂质量增加至96.3％(按归一化法计算)，雷贝拉唑钠峰与邻近峰分离度为1.99。
4.3碱破坏试验
取上述储备液各10ml，分别置两个100ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液2ml，摇匀，放置30min后，用1mol/L盐酸溶液中和至中性，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，吸取10μl按上述色谱条件进样。与未破坏样比较(除辅料峰外)，杂质峰个数增加至2个，杂质量由0.20％增加至0.34％(按归一化法计算)，雷贝拉唑钠峰与邻近峰分离度为2.10。
4.4氧化破坏试验
取上述储备液各10ml，分别置两个100ml量瓶中，加3％的H2O2溶液1ml，摇匀，放置30min后，振摇使过量的H2O2挥去，加0.001mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，吸取10μl按上述色谱条件进样。结果(除辅料峰外)与未破坏样比较，杂质峰个数增加至5个，杂质量增至8.08％(按归一化法计算)，雷贝拉唑钠峰与邻近峰分离度为1.84。
4.5紫外破坏试验
取上述储备液各10ml，分别置50ml烧杯中，在紫外光灯254nm下放置2h，转移至100ml量瓶中，加0.001mol/L氢氧化钠稀释至刻度，摇匀，过滤，吸取10μl按上述色谱条件进样。结果(除辅料峰外)与未破坏样比较，杂质峰个数增加至2个，杂质量增至0.46％(按归一化法计算)，雷贝拉唑钠峰与邻近峰分离度为5.67。
4.6加热破坏试验
取上述储备液各10ml，分别置两个50ml烧杯中，在水浴上蒸干，于电炉上加热至颜色为黄色，放冷至室温，用0.001mol/L氢氧化钠溶液溶解并转移至100ml量瓶中，加0.001mol/L氢氧化钠稀释至刻度，滤过，吸取10μl按上述色谱条件进样。结果(除辅料峰外)与未破坏样比较，杂质峰个数增加至6个，杂质量增至18.76％(按归一化法计算)，雷贝拉唑钠峰与邻近峰分离度为11.43。
由以上分离度试验可知，本品溶液在碱性条件下比较稳定；在酸、加热及氧化条件下极不稳定；在紫外照射条件下基本稳定，增加一个杂质。本品主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，符合规定。
5溶液的配制及三批样品的测定
取实施例1所得适量(约相当于雷贝拉唑钠10mg)，加0.001mol/L氢氧化钠制成每1ml含雷贝拉唑钠0.1mg的溶液，作为供试品溶液。精密吸取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～30％；记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，按面积归一化法计算，结果见下表。
有关物质的测定结果
经测定，本品有关物质均小于1.0％，考虑到本品稳定性特点，故规定本品有关物质不大2.0％。
实验例12、含量测定方法学研究
1仪器：UV-1100紫外可见分光光度计(中国北京瑞利分析公司)
2方法学考察试验
2.1溶剂的选择
本品原料雷贝拉唑钠在水、甲醇、0.1mol/L氢氧化钠中极易溶解，在乙醇、氯仿中易溶。因此，选择以纯化水、无水乙醇、0.1mol/L氢氧化钠溶液为溶剂，制成每1ml含雷贝拉唑钠15μg的溶液。分别测定最大吸收波长，在其最大吸收波长处测定吸收度，并考察6h内溶液稳定性，选择最佳溶剂。试验结果见下表。
最佳溶剂的选择
上述试验结果表明，用纯化水作为本品溶剂，不经酸度调节(pH＝6.32)，雷贝拉唑钠在水中发生破坏性变化，溶液稳定性较差；用无水乙醇和0.1mol/L氢氧化钠溶液作为本品溶剂，所配制溶液放置6h测定，供试品均可达到稳定性要求。但考虑到无水乙醇易挥发，影响本品含量测定结果，故参照雷贝拉唑钠片国家标准中含量测定方法，选择以0.1mol/L氢氧化钠溶液为本品最佳溶剂，最大吸收波长为292nm。
2.2标准曲线的绘制
精密称取雷贝拉唑钠对照品适量(约10mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/l氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2、5、10、15、20、25ml分别置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，制成系列浓度溶液，在292nm处测定吸收度，以吸收度(A)-浓度(C)作线性回归，绘制标准曲线，得回归方程y＝0.0404x+0.0093，R＝0.9996。试验结果见下表。
雷贝拉唑钠线性关系数据表(n＝6)
| 序号 | 浓度(μg/ml) | 吸收度 |
| 1 2 3 4 5 6 | 2.036 5.090 10.18 15.27 20.36 25.45 | 0.093 0.223 0.415 0.625 0.817 1.053 |
经测试，雷贝拉唑钠溶液在2.036μg/ml～25.45μg/ml浓度范围内，浓度C与吸收度A呈良好的线性关系。
2.3空白辅料干扰试验
按处方比例量称取本品辅料约150mg于100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取5ml置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，测定紫外吸收光谱，结果显示，空白辅料仅在217.5nm处有吸收，本法采用292nm处测定含量，空白辅料无干扰。
2.4精密度试验
取雷贝拉唑钠对照品15.10mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取5ml置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在292nm处测定吸收度，连续测定6次，计算RSD％，结果见下表。
精密度试验
| 编号 | 1 2 3 4 5 6 |
| 吸收度A | 0.616 0.615 0.615 0.614 0.615 0.613 |
| 平均吸收度 | 0.615 |
| RSD％ | 0.17 |
结果表明，按本法试验，精密度良好。
2.5重复性试验
取实施例1制得同一批样品(批号030218)，精密称取适量(约相当于雷贝拉唑钠15mg)，共6份，分别置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释置刻度，摇匀，精密吸取5ml置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在292nm处测定吸收度，计算含量及RSD，结果见下表。
雷贝拉唑钠重复性试验
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 吸收度 | 0.622 | 0.626 | 0.631 | 0.621 | 0.626 | 0.627 |
| 含量(％) | 99.51 | 99.33 | 98.95 | 99.26 | 99.10 | 99.65 |
| 平均含量(％) | 99.30 |
| RSD％ | 0.26 |
结果显示，按本法试验重复性良好。
2.6溶液的稳定性试验
取实施例1制得同批(批号030218)样品照2.5项重复性试验方法配制一份供试品溶液，分别于第0，1，2，4，6，8小时在292nm处测定吸收度，计算RSD，结果见下表。
雷贝拉唑钠溶液的稳定性试验结果
上述试验结果表明，本品在0.1mol/l氢氧化钠溶液中8小时内稳定性良好。
2.7回收率试验
精密称取雷贝拉唑钠对照品约12、15、18mg，置100ml量瓶中，按处方比例量加空白辅料，加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取5ml置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在292nm处测定吸收度，每浓度共测定3次，计算回收率。结果见下表。
雷贝拉唑钠回收率试验结果
经测试，本方法回收率较好，准确性较高。
2.8三批样品的含量测定
取实施例1制得3批(批号030218、030220、030222)样品适量(约相当于雷贝拉唑钠15mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取5ml置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml含15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)分别在292nm波长处测定吸收度，用对照品比较法计算含量。三批样品测定结果见下表。
含量测定
经测试，三批自制品的含量在98.14％～100.58％范围内，故规定本品含雷贝拉唑钠按标示量计算，应为标示量的90.0％～110.0％。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：
处方：雷贝拉唑钠 5.0g
甘露醇 45.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水 中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至12.0，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测方法：
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定
色谱条件与系统适用性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，既得)-乙腈(70∶30)为流动相，柱温35℃，检测波长286nm，流速1.0ml/min，灵敏度0.01AUFs。理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于2000。
测定法取本品适量，用0.001mol/l氢氧化钠溶液溶解并稀释成每1ml约含雷贝拉唑钠100μg的溶液，作为供试品溶液；精密吸取该供试品溶液10μl，照上述色谱条件及系统适用性项下条件测定，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，有关物质总量按峰面积归一化法计算不得超过2.0％。
含量测定方法：取本品10瓶，倾出内容物，研细，精密称取粉末适量(约相当于雷贝拉唑钠15mg)，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5.0ml，置50ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L氢氧化钠溶液制成约每1ml含雷贝拉唑钠15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)分别在292nm波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得。
检测有关物质及含量分别为0.30％、100.1％。
实施例2：
处方：雷贝拉唑钠 5.0g
甘露醇 7.5g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至12.5，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测有关物质及含量分别为0.33％、99.8％。
实施例3：
处方：雷贝拉唑钠 1.0g
甘露醇 10.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至12.3，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测方法：
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定
色谱条件与系统适用性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，既得)-乙腈(70∶30)为流动相，柱温35℃，检测波长286nm，流速1.0ml/min，灵敏度0.01AUFs。理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于2000。
测定法取本品适量，用0.001mol/l氢氧化钠溶液溶解并稀释成每1ml约含雷贝拉唑钠100μg的溶液，作为供试品溶液；精密吸取该供试品溶液10μl，照上述色谱条件及系统适用性项下条件测定，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，有关物质总量按峰面积归一化法计算不得超过2.0％。
含量测定方法：取本品10瓶，倾出内容物，研细，精密称取粉末适量(约相当于雷贝拉唑钠15mg)，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5.0ml，置50ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L氢氧化钠溶液制成约每1ml含雷贝拉唑钠15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)分别在292nm波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得。
检测有关物质及含量分别为0.35％、99.7％。
实施例4：
处方：雷贝拉唑钠 5.0g
甘露醇 55.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至12.2，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测有关物质及含量分别为0.36％、99.6％。
实施例5：
处方：雷贝拉唑钠 10.0g
甘露醇 75.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至11.5，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测有关物质及含量分别为0.33％、100.1％。
实施例6：
处方：雷贝拉唑钠 2.0g
甘露醇 20.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至12.3，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测有关物质及含量分别为0.36％、100.4％。
实施例7：
处方：雷贝拉唑钠 5.0g
甘露醇 50.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至11.6，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测有关物质及含量分别为0.39％、100.5％。
实施例8：
处方：雷贝拉唑钠 5.0g
甘露醇 45.0g
亚硫酸氢钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至11.8，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测有关物质及含量分别为0.55％、99.1％。
实施例9：
处方：雷贝拉唑钠 5.0g
甘露醇 45.0g
硫代硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
注射用水加至1000ml/1000支
制法：将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于约60％的60±5℃注射用水中，加入0.1％(g/ml)的活性炭，吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/L的NaOH溶液调pH至11.0，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测 中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖，检查，包装即得。
检测方法：取本品10瓶，倾出内容物，研细，精密称取粉末适量(约相当于雷贝拉唑钠15mg)，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5.0ml，置50ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L氢氧化钠溶液制成约每1ml含雷贝拉唑钠15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)分别在292nm波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得。
检测有关物质及含量分别为0.57％、99.3％。
Claims (3)
1.一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述冻干粉针剂由5.0g的药物活性成分雷贝拉唑钠、45.0g的赋形剂甘露醇、1.0g的抗氧剂亚硫酸钠、0.5g的螯合剂乙二胺四乙酸二钠制成；所述冻干粉针剂的制备方法如下：
将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于60％的60±5℃的注射用水中，加入0.1％活性炭，所述0.1％活性炭的浓度单位为g/ml；吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/LNaOH溶液调pH值至12.0-12.5，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖；
其中所述的冻干条件为：预冻温度：-40℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-40～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时。
2.如权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备步骤如下：所述冻干粉针剂的制备方法如下：
将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于60％的60±5℃的注射用水中，加入0.1％活性炭，，所述0.1％活性炭的浓度单位为g/ml；吸附10min，脱炭过滤；滤液冷却至室温，用1mol/LNaOH溶液调pH值至12.0-12.5，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；测中间体溶液pH值、含量；用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干，压塞，轧盖；
其中所述的冻干条件为：预冻温度：-40℃以下，预冻2～3小时，一次升华温度：-40～-3℃，二次升华至温度25～35℃，再保温2～3小时。
3.如权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于检测方法如下：
含量测定方法：取本品10个制剂单位，倾出内容物，研细，精密称取粉末相当于雷贝拉唑钠10-20mg，精密称定，置棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4.0-6.0ml，置50ml棕色量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L氢氧化钠溶液制成每1ml含雷贝拉唑钠15μg的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照紫外分光光度法分别在292nm波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得；
有关物质照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例60-80∶40-20的磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相，柱温30-40℃，检测波长286nm，流速0.8-1.00ml/min，灵敏度0.01AUFs；理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于2000；
测定法取本品适量，用0.001mol/l氢氧化钠溶液溶解并稀释成每1ml含雷贝拉唑钠80-120μg的溶液，作为供试品溶液；精密吸取该供试品溶液10μl，照上述色谱条件及系统适用性项下条件测定，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，有关物质总量按峰面积归一化法计算不得超过2.0％。
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Addressee: Cao Xianglin Document name: Notification of qualified procedures |
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