CN100998593A - 一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的稳定的新处方及其制备工艺，本处方含有奥美拉唑钠，乙二胺四乙酸二钠，甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成优选为：奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20－80g，乙二胺四乙酸二钠0.5－5g，甘露醇50－500g。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的稳定的新处方及其制备工艺。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole，Omep)是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征。能特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低壁细胞中的H+，K+-ATP酶的活性而抑制胃酸的分泌。对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用。
注射用奥美拉唑钠国内已有上市，规格为40mg(以奥美拉唑计)，其配有10ml专用溶剂，其存在临床使用中不方便及易变色的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人经过了大量的处方筛选和创造性劳动，优选得出一种稳定的，刺激性小的且不需配有专用溶剂的注射用奥美拉唑钠。
本发明的优选处方为：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 20-80g
乙二胺四乙酸二钠 0.5-5g
甘露醇 50-500g
无菌注射用水 加至1000-10000ml
冻干后共制成 1000瓶
其制备工艺为：
1)首先将抗生素玻璃瓶、胶塞、抽滤漏斗、滤膜等生产用设备、仪器进行无菌处理。
2)按处方量称取原料和辅料(将奥美拉唑钠折算后投料)。
3)将乙二胺四乙酸二钠、甘露醇加入总配液量80％的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解。加入0.1％的针用活性炭，80℃加热搅拌10min，过滤脱炭。
4)将处方量的奥美拉唑钠加入到上述滤液中，搅拌使溶解完全，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
5)测定溶液的pH值，需要时用1mol/L的氢氧化钠调至10.5～10.9。
6)用0.22微米的无菌微孔滤膜进行精滤。
7)检查溶液的澄明度。
8)半成品检验。
9)半成品检验合格后灌装于抗生素瓶中(理论灌装量为2ml)。
10)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-35℃约3小时，-35～0℃低温真空干燥约22小时，0～30℃高温真空干燥约3小时。
11)冻干结束，将样品加塞，轧盖。
12)成品全检，包装入库。
本发明的进一步的优选处方为：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 40g
乙二胺四乙酸二钠 1.5g
甘露醇 200g
无菌注射用水加至 2000ml
共配制 1000瓶
上述优选的处方及制备工艺的筛选过程如下：
1、溶剂的确定：参照奥美拉唑钠原料的性质：在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。所以经过溶解试验，2.25g奥美拉唑钠可以在小于50ml的无菌注射用水中溶解，而且长期放置没有析出，且加入赋形剂制成冻干制剂后，其碱度适合于人体静脉注射。因此，选择无菌注射用水为本制剂的溶剂。
2、冻干体积的确定：冻干体积的确定是在能够溶解主药的前提下易于冻干成型。经过试验，2.25g奥美拉唑钠可以在50ml的无菌注射用水中溶解完全，考虑到制剂中还要加入赋形剂，所以为了保证易溶和易于冻干成型，我们选择本品的冻干体积为2ml。
3、赋形剂的筛选：不同的赋形剂冻出的制剂外型和机械强度也不一样。合适的赋形剂可以使制剂易于冻干和成型并能保持较好的外型和机械强度，所以赋形剂的选择很重要。我们选择右旋糖酐和甘露醇进行试验，考察冻干品的含水量、机械强度、成型性和溶解性。试验结果见表1：
表1赋形剂的筛选
| 右旋糖酐 | 甘露醇 | |
| 成型性机械强度溶解性含水量 | 一般好较好6.58％ | 较好好好6.34％ |
由试验结果可知：用右旋糖酐作赋形剂时，冻干品的成型性与溶解性均不如用甘露醇作赋形剂时的好。其他指标和甘露醇的相差不大。综合考虑，我们选择甘露醇为本制剂的赋形剂。
4、甘露醇用量的确定：通过试验我们选择甘露醇作为本品的赋形剂，赋形剂用量的不同会对制剂的成型性、机械强度、溶解性、以及含水量等有一定的影响。在本制剂的处方筛选中，我们选择了每瓶选用0.1g、0.15g和0.2g三种用量进行试验，试验结果见表2：
表2甘露醇用量的筛选
| 0.1g | 0.15g | 0.2g | |
| 成型性机械强度溶解性含水量 | 一般一般较好6.25％ | 较好较好较好7.36％ | 好好较好7.07％ |
由以上数据可知：在同样的冻干条件下，甘露醇的用量为每瓶0.2g时，制剂的成型性和机械强度都较其他两种用量的好，溶解性、含水量与其他两种用量的相差较小。为保证产品质量综合考虑，将本品甘露醇用量定为每瓶0.2g。
5、针用活性炭的筛选：针用活性炭在注射剂的制备工艺中，一般常用于吸附杂质，除去热原，增加溶液的澄明度等。本品中我们选择配液量0.05％和0.1％的用量进行试验，考察其对澄明度的改善情况以及对主药吸附是否明显。试验结果见表3：
表3针用活性炭用量的筛选
| 加炭前 | 0.05％活性炭 | 0.1％活性炭 | |
| 主药含量溶液的澄明度 | 99.7％轻微浑浊 | 91.9％澄清透明 | 85.0％澄清透明 |
由试验结果可知：两种用量的活性炭对主药吸附均较明显，为了保证热原以及溶液的澄明度合格，在本品的制备工艺中，我们选择只对辅料使用0.1％的活性炭来除去热原并改善溶液的澄明度，条件为80℃加热搅拌10min。
6、最低共熔点的测定：最低共熔点是获得冻干的临界温度，在冷冻干燥的工艺中，它的测定很必要，冷冻干燥必须在大大低于共熔点的温度和压力下进行。它是冷冻干燥中预冻和低温升华的依据。常用的测定共熔点的方法有热分析法和电阻法，我们采用热分析法。采用先冷却再加热的方法，这样可避免出现过冷现象，所测的共熔点更准确。经试验测定，奥美拉唑钠的最低共熔点为-3℃。
7、冻干工艺的筛选：
冷冻干燥过程包括三个阶段：预冻、低温真空升华和高温再干燥阶段。只有选择合适的冻干工艺才能生产出各项指标均合格的产品。我们设计三个冻干工艺进行试验，通过比较选出最佳的冻干工艺。冻干工艺及结果见表4、5：
表4冻干工艺
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | |
| 预冻低温升华高温再干燥 | 温度(℃)时间(h)温度(℃)时间(h)温度(℃)时间(h) | -255-25～018205 | -304-30～020254 | -353-35～022303 |
表5冻干结果
| 试验号 | 1 | 2 | 3 |
| 成型性机械强度溶解性含水量(％) | 一般一般较好7.85 | 较好较好较好6.35 | 较好好较好6.27 |
由试验结果可知：工艺3的各项指标均较理想。综合考虑，我们选择3#冻干工艺。
8、金属离子螯合剂及其用量的确定：
本品是奥美拉唑钠的无菌冻干制剂，为了防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，我们向本品制剂中加入了一定量的金属离子螯合剂，我们选择常用的乙二胺四乙酸二钠作为本品的螯合剂，我们将加螯合剂的样品与未加螯合剂样品一起在模拟加速试验的条件下放置10天，考察pH值、性状、含量与有关物质等各项指标的变化。试验结果见表6：
表6金属离子螯合剂及其用量的筛选
| 金属离子螯合剂 | 未加 | 1.5mg/瓶 | |
| 0天10天 | 性状标示含量(％)有关物质(％)pH值性状标示含量(％)有关物质(％)pH值 | 白色冻干块状物99.80.79610.62黄色冻干块状物99.10.95810.57 | 白色冻干块状物99.50.85610.60白色冻干块状物99.40.78110.59 |
由试验结果可知，加入螯合剂后，有关物质的变化较小，而不加螯合剂的处方有关物质变化较为明显。所以可以证明该用量的乙二胺四乙酸二钠能够有效防止金属离子对药物自身氧化的催化。因此确定本品的金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，且其优选用量为每瓶1.5mg。
9、pH值范围的确定：由于注射用奥美拉唑钠质量标准中pH值范围为10.1～11.1，而且我们试制的样品pH值均在10.6左右，根据本制剂的实际情况，我们选择在pH值10.1～11.1的范围内试制样品，并在模拟加速试验的条件下放置10天，考察样品的pH值、含量、有关物质、性状等各项指标的变化。试验结果见表7：
表7pH值的确定
| pH值 | 1 | 2 | 3 | |
| 0天10天 | 性状标示含量(％)有关物质(％)pH值性状标示含量(％)有关物质(％)pH值 | 白色冻干块状物99.90.64610.09白色冻干块状物99.80.69210.07 | 白色冻干块状物99.50.62910.61白色冻干块状物99.40.68410.58 | 白色冻干块状物99.70.67811.08白色冻干块状物99.90.68311.06 |
由以上试验结果可以得出结论，注射用奥美拉唑钠在该pH值范围内性质稳定，因此确定本制剂的pH值范围为10.1～11.1。
经溶血试验及血管刺激性试验，证明在该pH值范围内本制剂对血管无任何不良反应。
经对本发明的注射用奥美拉唑钠进行稳定性试验，证明本品与上市样品比较具有显著的差别，具体试验方法及结果如下：
1、试验用样品、对照品、试剂及仪器
试验用样品：
注射用奥美拉唑钠，规格：40mg(以奥美拉唑C17H19N3O3S计)，按中试规模制备3批。
试验用对照品：
奥美拉唑钠(含量：100.35％，水分：5.40％)
批号：011223
来源：锦州九泰药业有限责任公司
试验用仪器：
恒温箱(上海控温仪器设备厂)；光照实验箱(照度4500Lx)；高效液相色谱仪(岛津LC-10Atvp)；SPD-10Avp紫外分光检测器；PHS-3C(上海精科雷磁厂)；
2、考察方法及结果
考察项目：性状，碱度，溶液的颜色，澄明度，有关物质，含量测定。在长期留样月末进行不溶性微粒、无菌、细菌内毒素和水分检查。
考察方法：将注射用奥美拉唑钠按设计上市包装，3批中试样品经长期试验36个月后，对其性状，碱度，溶液的颜色，澄明度，有关物质，含量测定等进行考察，结果见表8、9。
表83批中试样品的长期试验考察结果
| 考察样品 | 时间 | 性状 | PH值 | 澄明度 | 溶液的颜色(A) | 有关物质(％) | 标示含量(％) | ||
| Sz | S1 | SH168 | |||||||
| 第一批 | 036912182436 | 白色白色白色白色白色白色白色白色 | 10.6310.4210.6710.4510.5510.4310.5210.62 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0150.0220.0260.0290.0310.0340.0390.040 | 0.6180.7160.8010.8731.2041.4251.6711.683 | 0.1820.3100.3430.3320.5350.6120.7830.787 | 0.1000.0660.0830.1070.1720.1340.1480.143 | 99.899.799.599.399.399.299.199.1 |
| 第二批 | 036912182436 | 白色白色白色白色白色白色白色白色 | 10.5210.5710.4810.5710.5610.3210.5410.55 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0170.0210.0250.0280.0320.0350.0380.042 | 0.5870.6880.8040.8691.2411.4381.7011.704 | 0.1710.3040.3370.3330.5570.6240.8140.807 | 0.0940.0610.0710.1040.1080.1360.1460.149 | 99.599.499.299.098.898.798.698.5 |
| 第三批 | 036912182436 | 白色白色白色白色白色白色白色白色 | 10.4710.5310.4710.6310.6410.5310.3910.52 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0160.0230.0250.0280.0310.0330.0380.039 | 0.6030.6890.7970.8711.2531.4481.7001.698 | 0.1760.3000.3870.3230.5430.6130.8150.816 | 0.0690.0650.0540.0960.1720.1320.1600.166 | 100.5100.3100.2100.199.999.899.699.6 |
表93批中试样品的长期试验36个月各项检查
| 批号 | 第一批 | 第二批 | 第三批 |
| 细菌内毒素无菌水分不溶性微粒 | 符合规定符合规定5.04％符合规定 | 符合规定符合规定5.00％符合规定 | 符合规定符合规定5.08％符合规定 |
由长期试验结果可知：注射用奥美拉唑钠按设计上市包装，3批中试样品经长期试验36个月后，对其性状，碱度，溶液的颜色，澄明度，有关物质，含量测定等进行考察，有关物质增加了1％，含量下降了0.9％，其他各项指标均无明显变化。中试样品长期留样36个月细菌内毒素，无菌，水分和不溶性微粒检查均符合规定，说明中试样品按设计上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置稳定。
由上述实验可知，本发明与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：
1提供了一种不带专用溶媒的注射用奥美拉唑钠制剂，方便了临床使用；
2提供了一种质量稳定的注射用奥美拉唑钠制剂，经长期试验放置36个月，产品质量基本不变，大大提高了本品的贮存期；
3提供了一种刺激性小的注射用奥美拉唑钠制剂，经对家兔的刺激性试验结果可知，本品没有刺激性。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1：
处方：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 40g
乙二胺四乙酸二钠 1.5g
甘露醇 200g
无菌注射用水加至 2000ml
共配制 1000瓶
制备方法：
1)首先将抗生素玻璃瓶、胶塞、抽滤漏斗、滤膜等生产用设备、仪器进行无菌处理；
2)按处方量称取原辅料(将奥美拉唑钠折算后投料)；
3)将乙二胺四乙酸二钠、甘露醇加入总配液量80％的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解；加入0.1％的针用活性炭，80℃加热搅拌10min，过滤脱炭；
4)将处方量的奥美拉唑钠加入到上述滤液中，搅拌使溶解完全，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀；
5)测定溶液的pH值，需要时用1mol/L的氢氧化钠调至10.5～10.9；
6)用0.22微米的无菌微孔滤膜进行精滤；
7)检查溶液的澄明度；
8)半成品检验；
9)半成品检验合格后灌装于抗生素瓶中；
10)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-35℃约3小时，-35～0℃低温真空干燥约22小时，0～30℃高温真空干燥约3小时；
11)冻干结束，将样品加塞，轧盖；
12)成品全检，包装入库。
实施例2：
处方：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 80g
乙二胺四乙酸二钠 3g
甘露醇 350g
无菌注射用水加至 5000ml
共配制 1000瓶
制备方法：
1)首先将抗生素玻璃瓶、胶塞、抽滤漏斗、滤膜等生产用设备、仪器进行无菌处理；
2)按处方量称取原辅料(将奥美拉唑钠折算后投料)；
3)将乙二胺四乙酸二钠、甘露醇加入总配液量80％的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解；加入0.1％的针用活性炭，80℃加热搅拌10min，过滤脱炭；
4)将处方量的奥美拉唑钠加入到上述滤液中，搅拌使溶解完全，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀；
5)测定溶液的pH值，需要时用1mol/L的氢氧化钠调至10.5～10.9；
6)用0.22微米的无菌微孔滤膜进行精滤；
7)检查溶液的澄明度；
8)半成品检验；
9)半成品检验合格后灌装于抗生素瓶中；
10)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-35℃约3小时，-35～0℃低温真空干燥约22小时，0～30℃高温真空干燥约3小时；
11)冻干结束，将样品加塞，轧盖；
12)成品全检，包装入库。
实施例3：
处方：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 20g
乙二胺四乙酸二钠 1.0g
甘露醇 150g
无菌注射用水加至 1000ml
共配制 1000瓶
制备方法：
1)首先将抗生素玻璃瓶、胶塞、抽滤漏斗、滤膜等生产用设备、仪器进行无菌处理；
2)按处方量称取原辅料(将奥美拉唑钠折算后投料)；
3)将乙二胺四乙酸二钠、甘露醇加入总配液量80％的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解；加入0.1％的针用活性炭，80℃加热搅拌10min，过滤脱炭；
4)将处方量的奥美拉唑钠加入到上述滤液中，搅拌使溶解完全，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀；
5)测定溶液的pH值，需要时用1mol/L的氢氧化钠调至10.5～10.9；
6)用0.22微米的无菌微孔滤膜进行精滤；
7)检查溶液的澄明度；
8)半成品检验；
9)半成品检验合格后灌装于抗生素瓶中；
10)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-35℃约3小时，-35～0℃低温真空干燥约22小时，0～30℃高温真空干燥约3小时；
11)冻干结束，将样品加塞，轧盖；
12)成品全检，包装入库。
Claims (5)
1.一种注射用奥美拉唑钠制剂，其特征在于，含有奥美拉唑钠，乙二胺四乙酸二钠，甘露醇。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，该注射剂的配方组成为：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 20-80g
乙二胺四乙酸二钠 0.5-5g
甘露醇 50-500g
无菌注射用水 加至1000-10000ml
冻干后共制成 1000瓶
3.权利要求2的制剂，其特征在于，该注射剂的配方组成为：
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 40g
乙二胺四乙酸二钠 1.5g
甘露醇 200g
无菌注射用水 加至2000ml
冻干后共制成 1000瓶
4.权利要求3的制剂，是冷冻干燥注射剂。
5.权利要求3的注射剂的制备方法为：
1)首先将抗生素玻璃瓶、胶塞、抽滤漏斗、滤膜等生产用设备、仪器进行无菌处理；
2)按处方量称取原料和辅料(将奥美拉唑钠折算后投料)；
3)将乙二胺四乙酸二钠、甘露醇加入总配液量80％的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解；加入0.1％的针用活性炭，80℃加热搅拌10min，过滤脱炭；
4)将处方量的奥美拉唑钠加入到上述滤液中，搅拌使溶解完全，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀；
5)测定溶液的pH值，需要时用1mol/L的氢氧化钠调至10.5～10.9；
6)用0.22微米的无菌微孔滤膜进行精滤；
7)检查溶液的澄明度；
8)半成品检验；
9)半成品检验合格后灌装于抗生素瓶中；
10)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-35℃约3小时，-35～0℃低温真空干燥约22小时，0～30℃高温真空干燥约3小时；
11)冻干结束，将样品加塞，轧盖；
12)成品全检，包装入库。
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| CN 200610042004 CN100998593A (zh) | 2006-01-12 | 2006-01-12 | 一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂 |
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| CN 200610042004 CN100998593A (zh) | 2006-01-12 | 2006-01-12 | 一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂 |
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| CN 200610042004 Pending CN100998593A (zh) | 2006-01-12 | 2006-01-12 | 一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂 |
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