CN102018677A - 注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供的是一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯及其制备方法。以盐酸罗沙替丁醋酸酯为原料，加甘氨酸或甘露醇为赋型剂，配制成药液后经冷冻干燥而成。制备成的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯用于由胃溃疡，应激性溃疡，出血性胃炎引起的上消化道出血及麻醉前给药。按照本发明的方法得到的产品品质优良，疗效确切，质量稳定。

Description

注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种冻干粉针剂的制备方法，具体地说是一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法。通过该方法制备的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯用于由胃溃疡，应激性溃疡，出血性胃炎引起的上消化道出血及麻醉前给药。

背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，根据世界卫生组织(WHO)统计，消化性溃疡发病率约占世界人口10％以上。随着社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，针对这种情况，开发新的消化系统临床用药就成为了医药工作者的当务之急。

盐酸罗沙替丁醋酸酯是疗效高、副作用少的新一代组胺H₂受体拮抗剂，主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合部溃疡，返流性食管炎，急性胃炎，慢性胃炎急性发作。

但盐酸罗沙替丁醋酸酯具有对光不稳定并易水解等特点，常规方法制备的产品非常容易降解，有效期短，不利于保存。而制备成冻干粉针剂，如果不采用赋形剂或赋形剂种类、用量选择不恰当，冻干曲线不合理都会使产品出现萎缩、变色等现象，严重影响产品的质量，国内目前尚没有有效解决方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效降低产品水分，保证药品外观，更有利于保存，疗效确切的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯。本发明的目的还在于提供一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

本品为注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干制剂，每1000支产品含有盐酸罗沙替丁醋酸酯50～100g、赋形剂甘氨酸或甘露醇50～100g。

本发明的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干制剂的制备方法包括下列步骤：

(1)按每1000支产品含有盐酸罗沙替丁醋酸酯50～100g、甘氨酸或甘露醇50～100g的比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘氨酸或甘露醇混匀，向其中加入注射用水1000～2000ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌5～20分钟，过滤，脱炭，得体系A；

(2)对体系A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B；

(3)向体系B中补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C；

(4)对体系C在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞；

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，2～4小时后抽真空，升华干燥，18～22小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

本发明通过处方、工艺摸索，筛选出了最佳的处方组成、最合适的活性炭用量、最合理的冻干曲线，确定了注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯最佳处方及制备工艺。本品选择了先进的冻干剂型，有力的保证了药品的质量，并且更有利于保存。按照确定的处方工艺制备的样品符合药品标准的各项规定，质量稳定，疗效确切。

本发明提供的是一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法。按照本方法制备成的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯用于由胃溃疡，应激性溃疡，出血性胃炎引起的上消化道出血及麻醉前给药。经过动物实验及临床试验证实，本品对上消化道出血等消化系统疾病疗效确切，毒副作用小，具有很高的有效性和安全性，值得临床推广使用，是理想的消化系统用药。

本品是同类产品中的最新一代，属于国际先进，国内首创，填补了国内空白。

本发明的目的在于提供一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，通过该方法可以对盐酸罗沙替丁醋酸酯预冻过程中的结晶进行控制，加快水分升华，缩短冻干时间，避免出现分层和萎缩等现象。大大提高了注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的稳定性，制备所得的产品有关物质更低，质量稳定。由于调整了冻干时间，缩短了生产周期，节约了大量的能耗，使生产成本得到大幅度降低，从而可以创造可观的经济效益和社会效益。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，适合工业化大生产要求。

与其他同类的拮抗剂相比较，本药物具有如下临床优势：

1、与组胺H2受体的结合特异性更高，对各种因素介导的胃壁细胞的胃酸分泌抑制作用更为强大。其药效作用方式呈剂量依赖性，其抗胃酸分泌效力为西咪替丁的3-6倍、雷尼替丁的2倍。

2、具有胃粘膜保护作用。动物实验研究发现，该药物能够预防乙醇、盐酸、氢氧化钠等组织坏死因子所致实验动物的胃粘膜损伤，其机理可能与增加粘膜血流量等因素有关。

3、毒副作用小，不干扰肝脏细胞色素氧化酶系统的功能，对其他药物药效的发挥及体内代谢影响小。

4、无其它H2受体的雌激素样作用。

5、选用冻干剂型很好的提高了产品的稳定性，更易于保存。

具体实施方式

下面举例对本发明做更详细地描述。但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1：

处方：

盐酸罗沙替丁醋酸酯    75g

甘氨酸                65g

注射用水加至          2000ml

制成                  1000支

工艺：

(1)按处方比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘氨酸混匀，向其中加入注射用水1500ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌10分钟，过滤，脱炭，得体系A。

(2)A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B。

(3)B补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C。

(4)C半成品检查合格后，在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞。

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，3小时后抽真空，升华干燥，19小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

实施例2：

处方：

盐酸罗沙替丁醋酸酯     75g

甘露醇                 65g

注射用水加至           2000ml

制成                   1000支

工艺：

(1)按处方比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘露醇混匀，向其中加入注射用水1500ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌10分钟，过滤，脱炭，得体系A。

(2)A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B。

(3)B补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C。

(4)C半成品检查合格后，在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞。

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，3小时后抽真空，升华干燥，19小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

实施例3：

处方：

盐酸罗沙替丁醋酸酯    75g

甘氨酸                75g

注射用水加至          2000ml

制成                  1000支

工艺：

(1)按处方比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘氨酸混匀，向其中加入注射用水1500ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌10分钟，过滤，脱炭，得体系A。

(2)A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B。

(3)B补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C。

(4)C半成品检查合格后，在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞。

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，4小时后抽真空，升华干燥，20小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

实施例4：

处方：

盐酸罗沙替丁醋酸酯    75g

甘露醇                75g

注射用水加至          2000ml

制成                  1000支

工艺：

(1)按处方比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘露醇混匀，向其中加入注射用水1500ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌10分钟，过滤，脱炭，得体系A。

(2)A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B。

(3)B补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C。

(4)C半成品检查合格后，在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞。

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，4小时后抽真空，升华干燥，20小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

实施例5：

处方：

盐酸罗沙替丁醋酸酯    75g

甘氨酸                85g

注射用水加至          2000ml

制成                  1000支

工艺：

(1)按处方比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘氨酸混匀，向其中加入注射用水1500ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌10分钟，过滤，脱炭，得体系A。

(2)A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B。

(3)B补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C。

(4)C半成品检查合格后，在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞。

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，4小时后抽真空，升华干燥，20小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

实施例6：

处方：

盐酸罗沙替丁醋酸酯    75g

甘露醇                85g

注射用水加至          2000ml

制成                  1000支

工艺：

(1)按处方比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘露醇混匀，向其中加入注射用水1500ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌10分钟，过滤，脱炭，得体系A。

(2)A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B。

(3)B补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C。

(4)C半成品检查合格后，在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞。

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，4小时后抽真空，升华干燥，20小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。

实施例7：

注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯有关物质测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵1.927g和庚烷磺酸钠1.0g，加水稀释至1000ml，混匀，即得)-乙腈(70∶30，三乙胺调pH8.3)为流动相；检测波长为218nm。理论板数按盐酸罗沙替丁醋酸酯计算应不低于3000，盐酸罗沙替丁醋酸酯色谱峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品1瓶，加水2ml使内容物溶解，并移置于50ml量瓶中，用水多次洗涤容器，洗液并入量瓶中并稀释到刻度，摇匀，精密量取7ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另精密称取甘氨酸10mg置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，作为甘氨酸溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，取甘氨酸溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中除去甘氨酸峰外各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

实施例8：

注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯含量测定

取本品5瓶，分别加水2ml使内容物溶解，并移置于50ml量瓶中，用水多次洗涤容器，洗液并入量瓶中并稀释到刻度，摇匀，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸罗沙替丁醋酸酯对照品适量，加水配制成每1ml中含90μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部)，分别在275nm的波长处测定吸收度，计算每瓶的含量，即得。

实施例9：

按实施例1～6分别制备3批注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯，进行检验，详细检验结果见表1。

结果表明：本发明提供了合理稳定的处方及工艺，制备过程中采取了先进的冷冻干燥技术，提高了产品的品质。制备工艺简单，方便可行，重复性好，适合工业化大生产要求。按此处方及工艺制备的样品经过稳定性考察，证明其性质稳定，疗效可靠。

表1

Claims (2)

1.一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干制剂，其特征是：

每1000支产品含有盐酸罗沙替丁醋酸酯50～100g、甘氨酸或甘露醇50～100g。

2.一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干制剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)按每1000支产品含有盐酸罗沙替丁醋酸酯50～100g、甘氨酸或甘露醇50～100g的比例称取盐酸罗沙替丁醋酸酯与甘氨酸或甘露醇混匀，向其中加入注射用水1000～2000ml，搅拌使完全溶解，加入活性炭，搅拌5～20分钟，过滤，脱炭，得体系A；

(2)对体系A边搅拌边滴加2mol/L盐酸溶液，调pH至3.0～5.0，得体系B；

(3)向体系B中补加注射用水至全量，搅拌均匀，得体系C；

(4)对体系C在100级层流超净室内按无菌操作要求，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于7ml管制抗生素瓶中，加通气胶塞；

(5)将管制抗生素瓶置于冷冻干燥机中，预冻至-45℃，2～4小时后抽真空，升华干燥，18～22小时升温至35℃，压塞，加铝塑组合盖即得。