CN102793679B - 盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂及其制备方法和其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂及其制备方法，所述冻干粉针剂以盐酸罗沙替丁醋酸酯为主药，其药学上可接受的载体选自甘氨酸和谷氨酸的组合，甘氨酸和天冬氨酸的组合，甘氨酸和酒石酸的组合，甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的组合中的任一种，其中，所述冻干粉针剂的pH值为3.5-4.5。本发明的冻干粉针剂有效抑制了盐酸罗沙替丁醋酸酯在制备过程中的水解反应，显著延长冻干粉针剂的保存期，显著提高了冻干制剂的稳定性、安全性和有效性。

Description

盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂及其制备方法和其应用
技术领域
本发明属于冻干粉针剂的制备技术领域，具体涉及盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂及其制备方法和其应用。
背景技术
消化性溃疡是一种严重威胁人类健康的常见疾病。据报道，全球约十分之一人口受到消化性溃疡的困扰，主要表现为胃溃疡和十二指肠溃疡。目前，我国患消化性溃疡的人数已愈一亿。若溃疡病防治不当，可引起严重的并发症，如大出血，胃穿孔或幽门梗阻癌变等。
目前，国内用于抗溃疡的药物包括抗溃疡药、胃粘膜保护剂等。其中，盐酸罗沙替丁醋酸酯是继西米替丁、雷尼替丁之后推出的第三代强效选择性竞争性H2受体拮抗剂，能强而持久地抑制基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌，且其抑制胃酸分泌的效价强度比西米替丁大3-6倍，比雷尼替丁大2倍。此外，盐酸罗沙替丁醋酸酯还可抑制胃蛋白酶的分泌，具有较强的粘膜保护作用，可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡以及对西米替丁、雷尼替丁表现抗药的消化性溃疡。
盐酸罗沙替丁醋酸酯具有光不稳定性，易水解、酸解，在制备冻干粉针剂的过程中以及冻干粉针剂成品的长期保存过程中，盐酸罗沙替丁醋酸酯易水解，其水解产物M1的结构如下所示。
Figure 452358DEST_PATH_IMAGE001
现有研究表明，盐酸罗沙替丁醋酸酯在水溶液中的稳定性与其pH值有关（ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル医薬品インタビューフォーム   2011年1月（改訂第5版）（部分）あすか製薬株式会社）。为此，需要进一步研究有效的冻干粉针剂组成，以解决盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的稳定性、安全性和有效性等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干粉针剂以盐酸罗沙替丁醋酸酯为主药，其药学上可接受的载体选自甘氨酸和谷氨酸的组合，甘氨酸和天冬氨酸的组合，甘氨酸和酒石酸的组合，甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的组合中的任一种，其中，所述冻干粉针剂的pH值为3.5-4.5。所述冻干粉针剂的pH值测定方法为，取本品1支（规格：75mg，以盐酸罗沙替丁醋酸酯计），加水20ml溶解，依法测定（中国药典 2000 年版二部附录
Figure 369499DEST_PATH_IMAGE002
 H）， pH值应为3.5～4.5。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸：谷氨酸的质量比为40-200：15-25，优选为75：20。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸：天冬氨酸的质量比为40-200：7-9，优选为75：8。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸：酒石酸的质量比为40-200：4.2-5.8，优选为75：5。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸：谷氨酸：天冬氨酸的质量比为40-200：1-25：1-9，优选为75：10：4。
本发明的另一目的在于提供本发明所述的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：称取配置所需量的盐酸罗沙替丁醋酸酯与药学上可接受的载体，将其均匀混合后，加注射用水，搅拌溶解，调节水溶液的pH值3.5-4.5，过滤，定容，分装，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述的冷冻干燥包括以下步骤：
a. 预冻：开启制冷，使导热油温度达到-45℃- -40℃，保持4-6h；
b. 解析干燥：缓慢升高导热油温度至-30℃- -25℃，保温2-3h；继续升高导热油温度至-5℃- 0℃，保温3-5h；
c. 二次干燥：继续升高导热油温度至5℃-10℃，使得制品温度过0℃，保温8-10h；最后升高导热油温度至15℃-20℃，保温8-10h。
本发明的优选技术方案中，所述的冷冻干燥包括以下步骤：
a. 预冻：开启制冷，使导热油温度达到-40℃，保持6h；
b. 解析干燥：缓慢升高导热油温度至-30℃，保温2h；继续升高导热油温度至-5℃，保温3h；
c. 二次干燥：继续升高导热油温度至5℃，使得制品温度过0℃，保温10h；最后升高导热油温度至15℃，保温10h。
本发明的另一目的在于提供本发明所述的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂用于制备抗消化道溃疡、消化道出血或其并发症的药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的消化道溃疡选自胃溃疡、十二指肠溃疡、肠溃疡的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的并发症选自大出血，胃穿孔或幽门梗阻癌变的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的消化道出血选自消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎的任一种或其组合所致的消化道出血。
本发明的有关物质（总杂质）含量的测试方法按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录
Figure 211553DEST_PATH_IMAGE003
 D）测定：
1、用氰丙基键合硅胶为填充剂；以正己烷-异丙醇-三乙胺-冰醋酸(90:10:0.5:0.25)为流动相；柱温40℃；检测波长为275nm；盐酸罗沙替丁醋酸酯主峰与相邻杂质峰之间的分离度符合要求；理论板数按罗沙替丁醋酸酯峰计算应不低于2000。
 、取测试品适量，加无水乙醇超声处理使溶解，制成约含7.5mg/ml的溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的10%；再精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，按照自身对照法计算有关物质的量。
[0021] 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：
本发明经研究发现，盐酸罗沙替丁醋酸酯在水溶液中的稳定性不仅与其pH值有关，还与药学上可接受的载体的组成和配比有关。本发明的冻干粉针剂可以显著抑制盐酸罗沙替丁醋酸酯在制备成冻干粉针的过程中及成品长期保存过程中的水解反应，显著改善了主药的稳定性，并显著减少冻干粉针剂中制备和存放过程中的M1杂质含量，有效提高了冻干粉针剂的稳定性、安全性和有效性，利于其长期保存。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
  实施例1  本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备
称取盐酸罗沙替丁醋酸酯75g、甘氨酸75g和谷氨酸20g，加注射用水2000ml，搅拌溶解后，依次用0.45μm 、0.22μm的微孔滤膜滤过，将滤液分装于西林瓶1000支（7ml瓶）中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，冷冻干燥包括以下步骤：
a. 预冻
开启制冷，使导热油温度达到-40℃，保持6h；
b. 解析干燥
缓慢升高导热油温度至-30℃，保温2h；继续升高导热油温度至-5℃，保温3h；
c. 二次干燥
继续升高导热油温度至5℃，使得制品温度过0℃，保温10h；最后升高导热油温度至15℃，保温10h；
冷冻干燥后，压塞、轧盖，即得半成品，进行质量全检，包装后即得成品。
实施例2  本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备
称取盐酸罗沙替丁醋酸酯75g、甘氨酸75g和谷氨酸25g，加注射用水2000ml搅拌溶解后，依次用0.45μm 、0.22μm的微孔滤膜滤过，将滤液分装于西林瓶1000支（7ml瓶）中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，冷冻干燥包括以下步骤：
a. 预冻
开启制冷，使导热油温度达到-45℃，保持4h；
b. 解析干燥
缓慢升高导热油温度至-25℃，保温3h；继续升高导热油温度至0℃，保温5h；
c. 二次干燥
继续升高导热油温度至10℃，使得制品温度过0℃，保温8h；最后升高导热油温度至20℃，保温8h；
冷冻干燥后，压塞、轧盖，即得半成品，进行质量全检，包装后即得成品。
实施例3  本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备
称取盐酸罗沙替丁醋酸酯75g、甘氨酸75g和谷氨酸15g，加注射用水2000ml搅拌溶解后，依次用0.45μm 、0.22μm的微孔滤膜滤过，将滤液分装于西林瓶1000支（7ml瓶）中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，冷冻干燥方法和参数控制同实施例1。
实施例4-7  本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备
实施例4-7的盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的组成见表1，制备方法同实施例1。
表1
  1000支冻干粉针剂的组成
实施例4 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g，谷氨酸20g
实施例5 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g，天冬氨酸8g
实施例6 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g ，酒石酸5g
实施例7 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g，谷氨酸10g，天冬氨酸4g
对比例1-4
对比例1-4的盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的组成见表2，其中对比例1的组成为1支冻干粉针剂的组成，对比例2-4的组成为1000支冻干粉针剂的组成，对比例2-4的制备方法同实施例1
表2
编号 所含组分（各组分质量比）
对比例1
Figure 606762DEST_PATH_IMAGE004
生产的盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂（即
Figure 296501DEST_PATH_IMAGE005
），组成为盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg、甘氨酸75mg、pH调节剂。
对比例2 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g，枸橼酸5g
对比例3 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g，苹果酸15g
对比例4 盐酸罗沙替丁醋酸酯75g，甘氨酸75g ，丙二酸2g
实施例8  本发明冻干粉针剂的长期稳定性研究
按照《中国药典》（2010年版）二部附录ⅩⅨ C药物稳定性试验指导原则中的长期试验方法进行冻干制剂的长期稳定性实验。
 放置条件及方法：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%。
 将实施例1-7、对比例1-4所述的样品置上述条件保存，于0、18个月后取样，测定酸度和有关物质的含量，其中，所述的有关物质为总杂质，主要包括盐酸罗沙替丁醋酸酯水解产物M1和制备过程中的原料、中间体等其它杂质，结果见表3。
表3
Figure 118963DEST_PATH_IMAGE006
由表3可见，与对比例2-4相比，本发明的冻干粉针剂能有效的增强主药在水溶液状态下的稳定性，在0个月时，对比例2-4与实施例1-7的酸度几乎相同，但实施例1-7中所含的主药水解产物M1杂质的量要远低于对比例2-4。
与对比例1-4相比，本发明的冻干粉针剂能增强盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的稳定性，有利于产品的长期保存，产品经18个月的保存后，实施例1-7中所含的主药水解产物M1杂质的量要远低于对比例1-4。

Claims (2)

1.一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干粉针剂以盐酸罗沙替丁醋酸酯为主药，其药学上可接受的载体选自甘氨酸和谷氨酸的组合，或者甘氨酸和天冬氨酸的组合，或者甘氨酸和酒石酸的组合，或者甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的组合中的任一种，其中，所述冻干粉针剂的pH值为3.5-4.5，甘氨酸和谷氨酸的组合中的甘氨酸：谷氨酸的质量比为75：20，甘氨酸和天冬氨酸的组合中的甘氨酸：天冬氨酸的质量比为75：8，甘氨酸和酒石酸的组合中的甘氨酸：酒石酸的质量比为75：5，甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的组合中的甘氨酸：谷氨酸：天冬氨酸的质量比为75：10：4。
2.一种如权利要求1所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：称取配置所需量的盐酸罗沙替丁醋酸酯与药学上可接受的载体，将其均匀混合后，加注射用水，搅拌溶解，调节水溶液的pH值3.5-4.5，过滤，定容，分装，冷冻干燥，即得。
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