CN101317851A - 一种含甘草酸苷的冻干品处方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含甘草酸苷的冻干品处方及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所涉及的含甘草酸苷冻干品的处方主要包括原料(甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸和甘氨酸)以及辅料(助溶剂、抗氧剂和络合剂)两部分；制备工艺主要包括配液、活性炭吸附、过滤和冷冻干燥四个步骤。本发明所涉及的含甘草酸苷冻干品的制备过程易于操作，工艺简单，生产成本较低，产品质量稳定、便于运输和贮存，并且可以与临床上常用的5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液配伍使用。

Description

一种含甘草酸苷的冻干品处方及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种含甘草酸苷的冻干品处方及其制备方法，属于医药技术领域。

二、背景技术

现代研究证实，甘草酸苷(又称甘草酸、甘草甜素)是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。

目前市面上甘草酸苷多以复方片剂、胶囊剂和水针剂为主，其中固体制剂生物利用度较低，水针剂稳定性差。甘草酸苷与多种氨基酸制成复方制剂具协同、增加药物稳定性、提高生物利用度及降低毒副作用的功效。

三、发明内容

本发明涉及一种含甘草酸苷的冻干品，利用甘草酸单铵作为原料，控制pH值使铵盐水解。

本发明针对甘草酸单铵的理化性质，提供了一种含甘草酸苷的冻干品处方及其制备方法，提高了产品的稳定性，方便运输及临床应用。

本发明涉及一种含甘草酸苷冻干品的处方，主要由甘草酸单铵原料药、盐酸半胱氨酸、甘氨酸和辅料组成。

本发明所述的辅料包括助溶剂、抗氧剂和络合剂。

本发明所述的助溶剂选用氢氧化钠，抗氧剂选用无水亚硫酸钠，络合剂选用依地酸钙钠。

经发明人多次试验，本发明处方中各主药的重量配比为甘草酸苷∶盐酸半胱氨酸∶甘氨酸＝2∶1∶20(1.325g甘草酸单铵原料药相当于1g甘草酸苷)时，制成的冻干品效果最好。

发明人进行了一系列处方和工艺试验研究，证明本发明制备方法可行：

1.经发明人多次试验，确定了以主药为冻干赋形剂得到的冻干品洁白细腻、疏松饱满，与加入冻干赋形剂的冻干品相比，结果符合要求，降低了生产成本，符合大生产的需要。

2.pH值筛选试验：根据复方甘草酸苷注射液质量标准，将配制好pH值为6.48的药液，分别调pH值至5.57和7.65，室温放置6小时，含量基本无变化，有关物质合格，故pH值为5.5～7.5时药液的稳定性较好，可以保证药液配制过程中的稳定性。

3.活性炭吸附试验：配液过程中原辅料中含有一定的杂质和热原，活性炭吸附为常用的去除热原和杂质的方法。活性炭用量为0.05％(g/ml)、0.1％(g/ml)和0.2％(g/ml)，常温吸附时间为30分钟和45分钟，分别试验，测定吸附前后pH值、主药含量和澄清度，均无明显变化，最终选用0.05％(g/ml)的活性炭常温吸附30分钟的操作方法。

4.共熔点检测试验：用电阻变化率法判断，共熔点约在-28.0±2.0℃左右。当药液在比共熔点温度低5℃时抽真空，可以保证冻干成型效果。

本发明可以由如下的制备方法制得，但不能理解为本发明仅有如下的制备方法：

1.将处方量的无水亚硫酸钠和依地酸钙钠置总体积的50％新制的无菌注射用水中，搅拌使完全溶解，搅拌下加入处方量的甘氨酸和盐酸半胱氨酸，溶解，加入处方量甘草酸单铵，搅拌(为糊状物)，备用；

搅拌下加入1mol/L的氢氧化钠溶液至溶液澄清，调节pH值至6.4～6.5。

2.溶液中加0.05％(g/ml)活性炭，常温吸附30分钟。

3.过滤，除去活性炭，至溶液澄清，测定粗滤液pH值，注射用水加至理论量，备用。

4.粗滤液使用0.45μm、0.22μm微孔滤膜二级精滤，备用。

5.测定精滤液的pH值和各主药含量，计算理论装量。

6.灌装于西林瓶中，加半塞。

7.冷冻干燥：

(1)放入冷冻干燥箱中，低于-40℃左右预冻4～5小时；

(2)调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板的温度，使之各保持在适宜的范围内，使制品保持低于-33℃升华约8～10小时；

(3)冷凝器的温度应始终低于或在-50℃左右，继续升华约10小时，自然升温至温度在0℃左右；

(4)缓慢升温，制品温度保持30℃左右4～6小时。

8.压紧塞后、取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。

与现有技术相比，本发明的优势主要表现在以下几方面：

1.配液时间短，易于操作，在搅拌下氢氧化钠可使甘草酸单铵很快溶解，同时还起pH值调节作用，对于注射用水的温度并没有特殊要求，冷冻前后pH值也较稳定；

2.生产环节较少，冻干工艺易于控制；

3.冻干粉针剂型水分较低，提高了药物的稳定性，提高了临床使用安全性。

四、具体实施方式

处方：甘草酸单铵                    53g

(相当于甘草酸苷)                    (40g)

盐酸半胱氨酸                        20g

甘氨酸                              400g

无水亚硫酸钠                        10g

依地酸钙钠                          1g

氢氧化钠                            适量

                                                   

共制得                              1000瓶(4ml/瓶)

制备工艺：将10g无水亚硫酸钠和1g依地酸钙钠置2000ml新制的无菌注射用水中，搅拌使完全溶解，搅拌下加入400g甘氨酸和20g盐酸半胱氨酸，溶解，加入53g甘草酸单铵，搅拌(为糊状物)，搅拌下加入1mol/L的氢氧化钠溶液至溶液澄清，调节pH值至6.4～6.5。加1g活性炭常温吸附30分钟，过滤除去活性炭至溶液澄清，测定粗滤液pH值，注射用水加至4000ml，用0.45μm、0.22μm微孔滤膜二级精滤，测定精滤液的pH值和各主药含量，计算理论装量，灌装于西林瓶中加半塞。放入冷冻干燥箱中，降温到-40℃预冻3小时，调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板的温度，使制品保持-33℃升华8小时，冷凝器的温度始终-50℃，继续升华10小时，自然升温至0℃，再缓慢升温，制品温度保持30℃4小时。压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。

处方：甘草酸单铵                    79.5g

(相当于甘草酸苷)                    (60g)

盐酸半胱氨酸                        30g

甘氨酸                              600g

无水亚硫酸钠                        15g

依地酸钙钠                    1.5g

氢氧化钠                      适量

                                              

共制得                        1000瓶(6ml/瓶)

制备工艺：将15g无水亚硫酸钠和1.5g依地酸钙钠置3000ml新制的无菌注射用水中，搅拌使完全溶解，搅拌下加入600g甘氨酸和30g盐酸半胱氨酸，溶解，加入79.5g甘草酸单铵，搅拌(为糊状物)，搅拌下加入1mol/L的氢氧化钠溶液至溶液澄清，调节pH值至6.4～6.5。加1.5g活性炭常温吸附30分钟，过滤除去活性炭至溶液澄清，测定粗滤液pH值，注射用水加至6000ml，用0.45μm、0.22μm微孔滤膜二级精滤，测定精滤液的pH值和各主药含量，计算理论装量，灌装于西林瓶中加半塞。放入冷冻干燥箱中，降温到-40℃预冻3小时，调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板的温度，使制品保持-33℃升华8小时，冷凝器的温度始终-50℃，继续升华10小时，自然升温至0℃，再缓慢升温，制品温度保持30℃4小时。压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。

处方：甘草酸单铵                      106g

(相当于甘草酸苷)                      (80g)

盐酸半胱氨酸                          40g

甘氨酸                                800g

无水亚硫酸钠                          20g

依地酸钙钠                            2g

氢氧化钠                              适量

                                                      

共制得                                1000瓶(8ml/瓶)

制备工艺：将20g无水亚硫酸钠和2g依地酸钙钠置4000ml新制的无菌注射用水中，搅拌使完全溶解，搅拌下加入800g甘氨酸和40g盐酸半胱氨酸，溶解，加入106g甘草酸单铵，搅拌(为糊状物)，搅拌下加入1mol/L的氢氧化钠溶液至溶液澄清，调节pH值至6.4～6.5。加2g活性炭常温吸附30分钟，过滤除去活性炭至溶液澄清，测定粗滤液pH值，注射用水加至8000ml，用0.45μm、0.22μm微孔滤膜二级精滤，测定精滤液的pH值和各主药含量，计算理论装量，灌装于西林瓶中加半塞。放入冷冻干燥箱中，降温到-40℃预冻3小时，调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板的温度，使制品保持-33℃升华8小时，冷凝器的温度始终-50℃，继续升华10小时，自然升温至0℃，再缓慢升温，制品温度保持30℃4小时。压紧塞后取出轧盖，即得无菌冷冻干燥品。

 甘草酸苷冻干品的稳定性考察

对上述各实施例制得的含甘草酸苷冻干品进行了如下稳定性考察：①影响因素试验：分别在光照、高温60℃、高湿RH75％条件下，于第0天、第5天和第10天分别取样检测，结果见表1；②加速试验：在40℃、RH75％±5％条件下，于第0月、第1月、第2月、第3月和第6月分别取样检测，结果见表2～表4；③长期试验：在室温条件下留样，于第0月、第3月、第6月、第9月、第12月和第18月分别取样检测，结果见表5～表7。

表1 影响因素试验结果

表2 实施例1加速试验结果

表3 实施例2加速试验结果

表4 实施例3加速试验结果

表5 实施例1长期试验结果

表6 实施例2长期试验结果

表7 实施例3长期试验结果

1.影响因素试验结果表明，本品在高温、光照条件下外观没有明显改变，在高湿条件下有明显的吸潮现象，保存时应当注意；与第0天相比，第5天和第10天的各条件下的有关物质变化不大，含量稍有下降，但仍符合规定。

2.加速试验结果表明，本品在40℃、RH75％±5％条件下试验6个月，各项指标均无明显变化。

3.长期试验结果表明，本品在室温留样进行了18个月，各项指标均无明显变化。

 甘草酸苷冻干品的配伍试验

对上述实施例制得的含甘草酸苷冻干品分别用5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液进行配伍试验：方法为实施例1样品2瓶分别用5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液各稀释至250ml，常温下放置，在0h、1h、2h、4h、6h和8h分别取样进行测定，考察本品在5％葡萄糖注射液与0.9％氯化钠注射液中的变化情况。结果见表8和表9。

表8 与5％葡萄糖注射液的配伍试验结果

时间(h)	0	1	2	4	6	8
							有关物质(％)	12.244	12.256	12.482	12.620	13.642	14.594
澄明度	合格	合格	合格	合格	合格	合格
							pH值	6.17	6.15	6.11	6.05	6.01	5.95
甘草酸苷(％)	100.00	99.07	99.32	99.02	98.96	98.04
							5-羟甲基糠醛(吸收度)	0.187	0.191	0.198	0.203	0.216	0.218

表9 与0.9％氯化钠注射液的配伍试验结果

时间(h)	0	1	2	4	6	8
							有关物质(％)	12.515	12.605	12.634	12.785	13.030	13.080
澄明度	合格	合格	合格	合格	合格	合格
							pH值	6.20	6.16	6.14	6.09	6.06	5.98
甘草酸苷(％)	100.00	99.87	99.66	99.55	99.07	98.98

配伍实验结果表明，本品与5％葡萄糖注射液及0.9％氯化钠注射液配伍时，在8小时内基本稳定，有关物质均略有增加，含量略有下降，但仍在合格范围内，与5％葡萄糖注射液配伍时的5-羟甲基糠醛检查项合格。故本品在临床时可以与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液配伍，所配溶液可在8小时内使用。

由表1～表7的稳定性考察结果可以看出，由本发明各实施例制得的冻干品均稳定性良好；由表8和表9的配伍试验结果可以看出，本发明所涉及的冻干品可以与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液配伍。本发明处方氨基酸和辅料易得，制备方法简单，易于操作，值得推广。

Claims (5)

1.一种含甘草酸苷的冻干品，其特征在于其处方的原料由甘草酸单铵(1.325g甘草酸单铵原料药相当于1g甘草酸苷)、盐酸半胱氨酸和甘氨酸组成。

2.如权利要求1所述的冻干品，其特征在于其重量比为甘草酸苷∶盐酸半胱氨酸∶甘氨酸＝2∶1∶20。

3.如权利要求1所述的冻干品处方，其特征在于处方以主药为冻干赋形剂。

4.如权利要求1所述的冻干品处方，其特征在于助溶剂为氢氧化钠。

5.如权利要求1所述的含甘草酸苷冻干品，其特征在于其制备方法中药液半成品的pH值控制在5.5～7.5之间，优选范围在6.4～6.5之间。