CN102512382B - 供注射用埃索美拉唑钠药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定安全的供注射用的埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法，是一种治疗胃食管反流疾病的非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎，优选的是冻干粉针剂。本发明的埃索美拉唑钠药物组合物主要由活性成分埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠组成。本发明得到的供注射用埃索美拉唑钠药物组合物pH值稳定，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，降低了成本，创造了更高的效益。

Description

供注射用埃索美拉唑钠药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及稳定安全的供注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

酸相关性疾病的药物治疗，于20世纪70年代首先推出的第1个H2受体拮抗剂西咪替丁，又于上世纪的80年代研究发现了质子泵抑制剂，明显改变了酸相关性疾病如消化性溃疡(包括应激性溃疡)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的临床疗效，使该类疾病的控制率达到了从未有的效果。特别是质子泵抑制剂，由于它的作用部位，是胃黏膜壁细胞分泌胃酸的最后步骤质子泵，使任何刺激引起的胃酸分泌均被阻断，所以抑酸作用更强，治疗酸相关性疾病的疗效更为突出。目前，临床上常用的第1代质子泵抑制剂，有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑等，最近研发面市的第2代制剂有雷贝拉唑、埃索美拉唑(nexium)，所有这些质子泵抑制剂对酸相关性疾病的治疗，经临床广泛应用，均认为疗效显著，安全可靠，服用方便。

埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体,先前的临床试验显示埃索美拉唑较其它质子泵抑制剂具有更强更持久的24小时胃酸抑制作用。同时埃索美拉唑的代谢个体差异更小。临床试验显示在治愈食管炎和缓解反流症状方面使用推荐剂量的埃索美拉唑要优于奥美拉唑和兰索拉唑。埃索美拉唑片剂已经被批准用于治疗胃食管反流病和与抗生素合并使用于幽门螺杆菌根除治疗。埃索美拉唑的镁盐、钠盐已应用于临床。

埃索美拉唑钠是第一个发展为异构体的质子泵抑制剂剂，注射用埃索美拉唑钠于2005年3月被FDA批准用于治疗口服疗法不适用时，反流性食管炎的替代剂型。研究显示了每日一次埃索美拉唑静脉注射对治疗糜烂性食管炎具有与口服同样良好疗效。

埃索美拉唑钠，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S，结构式如下：

埃索美拉唑钠结构式

埃索美拉唑钠有多种晶型：如WO2008/149204A1，WO2003/89408A2，WO2006/1753A1，WO2009/47775A2，WO2010/3974A2，WO2007013743，WO2008/152462，WO2009/40825， EP1515963A2，WO2006001755 A1，WO9828294 A1，US20070259921等等，公开了众多不同的晶型。

中国专利CN201110152549.9公开了一种埃索美拉唑钠脂质体组合药物，其特征是，公开本发明的埃索美拉唑钠脂质体组合药的各组份原料摩尔数比；本发明还提供所述组质体组合药物的大工业化制备方法；其特征是，按药剂学允许的剂量，制成埃索美拉唑钠脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂；所述的埃索美拉唑钠脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗胃溃疡。

中国专利CN200880108483.X公开了涉及含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉唑的碱性盐的组合物，该组合物具有提高的稳定性且易于生产。 　

中国专利CN201110030214.X涉及用于治疗消化性溃疡的口服药物组合物剂型，该组合物包含酸敏感质子泵抑制剂埃索美拉唑和能够提高质子泵抑制剂稳定性的抗酸剂碳酸氢钠及药物上可接受的载体。本发明还涉及该药物组合物的制备方法，将两种活性成分结合于一种固定的单位剂型中，能够迅速起效，在消化性溃疡治疗过程中简化用药方案，提高患者顺应性。

本发明在大量实验的基础上得到的供注射用埃索美拉唑钠药物组合物，具有的优点：安全性高，最大杂质小于0.1%；稳定性好，即使常温保存，质量可靠。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的埃索美拉唑钠药物组合物，本发明人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料（氢氧化钠），可以得到稳定性好、有效安全的埃索美拉唑钠药物组合物。

因此，本发明的一个目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的供注射用埃索美拉唑钠药物组合物，该药物组合物含有埃索美拉唑钠、甘露醇和氢氧化钠。本发明的埃索美拉唑钠药物组合物，是适合注射给药的药物制剂，优选为冻干粉针剂，且当该注射剂为冻干粉针剂时，其由埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠、加注射用水配制经冷冻干燥工艺制成。

本发明的另一个目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的埃索美拉唑钠药物组合物的制备方法。

本发明的埃索美拉唑钠药物组合物，其中组合物的处方组成为：埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠和注射用水。

埃索美拉唑钠            42.5-85g

甘露醇                    20-40g

氢氧化钠                   7-15g

注射用水              加至1.5-3L

制成                  1000支

处方优选为：埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠和注射用水，且各组分的重量比为：埃索美拉唑钠：甘露醇：氢氧化钠：水= 42.5-85：20-40：7-15:1500-3000。

优选的制备方法为：

1)      将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0-12.0，补加注射用水至全量；

2)      在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；

3)      中间体含量测定；

4)      根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；

5)      将步骤4）得到的药液冷冻干燥，在无菌条件下压盖，铝封，即得。

本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂中含有活性成分埃索美拉唑钠和辅料甘露醇、氢氧化钠。

本发明的埃索美拉唑钠药物组合物剂量范围为：42.5-85mg/支，优选为42.5mg/支。

处方中的活性成分埃索美拉唑钠在水中易溶，所以制成注射剂，在研究过程中发现，在中性溶液中，埃索美拉唑钠不稳定，放置过程中易有关物质增加，溶液颜色容易变黄，影响了药物的质量和临床应用的安全性，经大量试验研究发现，加入氢氧化钠可缓冲pH值对药液起稳定作用，不仅解决了注射液的贮存中有关物质超标，溶液变色的问题，同时也解决了冻干粉针在贮藏过程中有关物质增加，保证了药品的质量和稳定。

冷冻制剂的工艺、产品质量与药物溶液的性质有着密切的关系，冷冻干燥过程是一个动态变化的过程，不同的药物溶液需要对冷冻工艺的冷冻过程、干燥过程、真空控制三个过程进行相应的改进，才能得出符合标准的产品，对此，发明人付出种种努力，得到了以下工艺。

为实现本发明制备埃索美拉唑药物组合物，采用的技术方案为：

1)      将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0-12.0，补加注射用水至全量；

2)      在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；

3)      中间体含量测定；

4)      根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；

5)      将步骤4）得到的药液冷冻干燥，在无菌条件下压盖，铝封，即得。

其特征在于，所述的冷冻干燥，将已灌装好的玻璃瓶放入已降温至5℃的冻干箱内，迅速降温至-40℃，保温冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10小时，在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为6小时。

上述步骤1）所述的溶解过程中，，首先将氢氧化钠和埃索美拉唑钠加入到10±5℃的注射用水中充分溶解后，再加入甘露醇，两者在溶液中均匀分布，最后得到冷冻干燥产品复溶型好。

上述步骤1）中所述调节溶液pH时，所用的PH调节剂为浓度为10%氢氧化钠溶液。

上述步骤1）中所述溶液pH调节到11.0-12.0，其优选为11.5，碱度的增加，有利于保证产品质量，。

上述步骤2）中活性炭的用量为所配溶液体积的0.1%g/ml。

活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭用量太多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少，不能完全将溶液脱色，去热原，除杂质，进而影响产品的质量、纯度等性能，所以对活性炭的用量的选择应综合考虑。

本发明人发现，在埃索美拉唑溶液中，加入0.1%g/ml的活性炭，此时活性炭对主药埃索美拉唑钠几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后埃索美拉唑钠进行有关物质检测，其中杂质几乎无变化，细菌内毒素合格，详见实验例1。

上述步骤2）中，加入活性炭之后，搅拌15分钟。

上述步骤5）中，冷冻干燥过程分三个阶段，冷冻，升华，干燥过程。

本发明所述的埃索美拉唑钠药物组合物的冷冻干燥过程中，综合考虑冻结产品干燥过程，产品的外观形态和水分的含量，使产品快色冷冻至-40℃，保温冷冻3小时。

药品冷冻后，开动真空机抽真空至15Pa，关闭冷冻机，给药品在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10小时。

升华温度的选择关系到升华的速度，选择温至-5℃，升华时，上层物料率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到崩解温度，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔滤膜，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品的残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。

升华期间的压强为15Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的生活，但是由于压强太低时，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量将减少，于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生融化，造成冻干失败，因此，将压强设定为15Pa，既利于热量的传递有利于升华的进行。    

在干燥期间出去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在一次干燥中不能除去。本发明在升华干燥后将温度在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为6小时，所得的冻干产品水分低于3%，本领域技术人员公知，冻干产品的水分越低，其稳定性越好。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

埃索美拉唑钠           42.5g

甘露醇                     20g

氢氧化钠                    7g

注射用水              加至1.5L

制成                   1000支

制备方法为：

1)      将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0-12.0，补加注射用水至全量；

2)      在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；

3)      中间体含量测定；

4)      根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；

5)      将已灌装好的玻璃瓶放入已降温至5℃的冻干箱内，迅速降温至-40℃，保温冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10-15小时，在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为3-6小时，压塞；

6)      压盖，即得注射用埃索美拉唑钠药物组合物。

实施例2

埃索美拉唑钠            85g

甘露醇                  40g

氢氧化钠                15g

注射用水            加至3L

制成                1000支

制备方法为：

1)      将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0-12.0，补加注射用水至全量；

2)      在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；

3)      中间体含量测定；

4)      根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；

5)      将已灌装好的玻璃瓶放入已降温至5℃的冻干箱内，迅速降温至-40℃，保温冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10-15小时，在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为3-6小时，压塞；

6)      压盖，即得注射用埃索美拉唑钠药物组合物。

实验例1

本试验例为活性炭浓度的筛选实验，其它组分工艺参数均同实施例1，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以埃索美拉唑钠含量，澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量，澄清度的检查采用《中国药典》2010年版二部澄清度检查法，结果见下：

  0.1%活性炭可以使冻干也的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故选用浓度为0.1%（g/ml）的活性炭进行吸附。

实验例2

本发明实施例1与对比实施例2制备的埃索美拉唑钠注射液关键指标：性状、碱度、可见异物、澄清度、有关物质及含量等进行检验，结果见表1。

试验结果表明：本发明的埃索美拉唑钠药物组合物质量稳定。

实验例3

按照中国药典2010版二部附录XIXC稳定性试验指导原则进行试验，对实施例的关键指标：性状、碱度（pH）、可见异物、澄清度、有关物质及含量进行检验，检测结果见表2、3。

影响因素高温（温度60℃±2℃）光照（照度4500±500LX）试验结果见表2。

 

取样品，按实收包装进行加速（温度为40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下）6个月和长期（温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下）24个月试验研究，按照表3时间点取样检测，结果如下。

 

    本发明制备的产品在影响因素、加速、长期试验中各项关键指标无明显变化，尤其澄清度和可见异物项优于对比例，质量保证，稳定性好。

实验例4

  本发明的制备方法获得的埃索美拉唑钠注射剂的特殊安全性试验

溶血性试验

本发明的注射用埃索美拉唑钠0.4mg/ml无明显溶血作用，符合静脉注射用药安全性检查的要求。表明浓度为0.4mg/ml的注射用埃索美拉唑钠未见溶血及凝集反应，其结果静脉注射用药血管刺激性试验符合安全性要求。

本发明得到的供注射用埃索美拉唑钠药物组合物碱度稳定，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，减少了副反应；同时提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。

Claims (1)

1.一种供注射用的埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，各组分的重量比为：埃索美拉唑钠：甘露醇：氢氧化钠：水= 42.5-85：20-40：7-15:1500-3000，制备1000支的组成如下：

埃索美拉唑钠            42.5-85g

甘露醇                    20-40g

氢氧化钠                   7-15g

注射用水              加至1.5-3L

该组合物的制备方法包括下列特征步骤：

1)     将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0-12.0，补加注射用水至全量；

2)     在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；

3)     中间体含量测定；

4)     根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；

5)     将已灌装好的玻璃瓶放入已降温至5℃的冻干箱内，迅速降温至-40℃，保温冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10-15小时，在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为3-6小时，压塞；

6)     压盖，即得注射用埃索美拉唑钠药物组合物。