CN102138907A - 一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及雷贝拉唑钠冻干制剂及其制备方法。本发明的冻干粉针剂由活性成分雷贝拉唑钠、药学可接受的赋形剂及pH调节剂组成，pH调节剂使冻干前和冻干后再溶解时溶液的pH保持在10.5～12.5范围内。本发明的雷贝拉唑钠冻干制剂具有稳定性高的特点。

Description

一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术

近十几年抗溃疡药物研究已趋向于能选择性抑制胃酸分泌的药物，这些药物大致分为以下四类：(1)胆碱能M-受体拮抗剂，如哌仑西平；(2)组胺H2-受体拮抗剂，如西咪替丁和雷尼替丁；(3)黏膜保护促进剂，如前列腺素类似物PGE2等；(4)质子泵抑制剂(PPI)-H+/K+-APT酶抑制剂，如奥美拉唑和雷贝拉唑钠。M-受体拮抗剂因副作用大，而抗溃疡作用较弱，逐渐被H2-受体拮抗剂所取代；后者目前虽然方兴未艾，且几经改进，但有不适应证和副作用等缺陷。作为细胞保护剂前列腺素类似物因其来源和合成困难，且作用强度不大，前景不太理想。20世纪80年代开发上市的PPI，因其作用机制独特，作用特异性高，作用强度大且时间长，广泛用于与酸有关的各种紊乱性疾病而日益受到青睐。

雷贝拉唑钠是一种苯并咪唑取代物，通过与胃腔内壁细胞质子泵的键合，抑制胃酸分泌。雷贝拉唑钠(Sodium rabeprazole)是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑取代物，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，对基础胃酸和由刺激引起的胃酸分泌有抑制作用。临床上适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、zolliner-ellison综合症等。

雷贝拉唑钠的化学名称：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，化学结构为：

分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43。

雷贝拉唑钠的性质与结构与奥美拉唑、兰索拉唑类似，均为对酸、光、热极不稳定的物质，尤其在有水存在的条件下，更易发生剧烈变化。从国内外临床应用来看，苯并咪唑取代物类物质常开发为肠溶固体制剂如肠溶片、肠溶胶囊等，而注射剂有固态注射剂型如粉针上市，如阿斯利康的注射用奥美拉唑。

雷贝拉唑钠在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易破坏，其肠溶片或肠溶胶囊口服吸收较慢，且生物利用度较低。

此外针对临床使用的奥美拉唑注射液也有变色情况报道，为了使雷贝拉唑钠能够在临床上使用后达到迅速起效和提高生物利用度，并且提高其稳定性，本发明提供了一种新的含有雷贝拉唑钠的稳定冻干制剂及其制备方法。

雷贝拉唑钠该药物的结构性质，在酸性环境和有水分存在的情况下不稳定，本发明提供一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂的关键是控制好雷贝拉唑钠制剂组合物的配方，以及雷贝拉唑钠与pH调节剂之间的用量和制剂冻干品的残留水分。

发明内容

本发明提供一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂及其制备方法。

本发明的提供的雷贝拉唑钠冻干粉针剂主要由活性成分雷贝拉唑钠、药学可接受的赋形剂及pH调节剂组成。

所述的赋形剂为碳水化合物，选自甘露醇、右旋糖酐40、乳糖、葡萄糖中的一种或几种。

所述的pH调节剂主要是为了调节制备雷贝拉唑钠冻干粉针剂的配制成溶液过程中控制pH值在10.5～12.5，可为一般药学上可以接受的pH调节剂，例如氢氧化钾、氢氧化钠等。

所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂还可含有其他药学上可以接受的药物辅料，如氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠等。

所述稳定的雷贝拉唑钠冻干粉针的制备方法，包括：将雷贝拉唑钠、赋形剂及其他药学上可接受的药物辅料加入总体积80％注射用水中搅拌溶解后，加入pH调节剂调节pH在10.5～12.5，加入注射用水定容至全量，加活性炭，滤过，除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。

本发明的一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂的具体制备过程包括：

(1)配制药液：即将活性成分雷贝拉唑钠加入80％的注射用水溶解，加入药物可接受的药物辅料搅拌使溶解，混匀；

(2)调节pH值：加pH值调节剂调节药液在10.5～12.5范围内，补足注射用水至规定量；

(3)除热原：在步骤(2)的药液中加入注射用活性炭搅拌20分钟滤过；

(4)除菌：将步骤(3)的滤液用除菌滤器进行正压除菌滤过；

(5)灌装：用7ml管制西林瓶进行无菌灌装；

(6)冻干：在低温真空下进行冷冻干燥。

取雷贝拉唑钠冻干组合物配制成溶液，由于雷贝拉唑钠在碱性条件下稳定，故考察溶液的稳定性加入pH调节剂。发明人通过实验考察发现，在pH10.5～12.5范围内稳定相较好。结果见下表1：

表1不同pH条件下药液的稳定性

雷贝拉唑钠在含水状态下易发生降解，因此冻干品的水分应严格控制，含水量不宜过高，否则在贮藏过程中会逐渐发生讲解产物，本发明的一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂要求冻干产品的含水量不超过5.0％，最好控制在3.0％以下。

以使用2000ml注射用水配制1000支雷贝拉唑钠冻干粉针剂为例，制备雷贝拉唑钠冻干粉针剂使用的物料重量范围是：

雷贝拉唑钠           20～40g

甘露醇               20～400g

pH调节剂             适量

加注射用水至         2000ml

                                             

制成                 1000支

具体步骤如下：

配制药液：即将活性成分雷贝拉唑钠加入80％的注射用水溶解，加入药物可接受的载体搅拌使溶解，混匀；

调节pH值：加pH值调节剂调节药液在10.5～12.5范围内，补足注射用水至规定量；

除热原：在上述的药液中加入注射用活性炭搅拌20分钟滤过；

除菌：将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa

灌装：在100级洁净度超净工作间进行灌装。

冻干：

①进箱前1h，开启冻干机，控制导热油-5～0℃；

②预冻：当制品温度达到≤-36℃时，开始计时，预冻保温4小时；

③升华、二次干燥：抽真空，当前箱真空降到10Pa以下，开启加热；

④当制品温度到达30℃时，保温一段时间后(≥5h)关闭大蝶阀，若真空度无大幅度下降，即表明制品已到冻干终点，可出箱。

本发明提供的雷贝拉唑钠冻干制剂，由于采用了特殊的赋形剂即碳水化合物以及控制了pH，是得稳定性和生物利用度都得到了极大的提高。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实例，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对于本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1

处方：

雷贝拉唑钠        21.24g

甘露醇            40g

氢氧化钠          适量

注射用水  加至    2000ml

                                            

制成              1000瓶

取处方量的甘露醇，雷贝拉唑钠置无菌容器中，加入注射用水搅拌溶解，混匀。加pH值调节剂氢氧化钠调节药液在10.5～12.5范围内，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱碳除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。

实施例2

处方：

雷贝拉唑钠        21.24g

甘露醇            60g

氢氧化钾          适量

注射用水  加至    2000ml

                                       

制成              1000瓶

取处方量的甘露醇，雷贝拉唑钠置无菌容器中，加入注射用水搅拌溶解，混匀。加pH值调节剂氢氧化钾调节药液在11.0±0.5范围内，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱碳除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。

实施例3

处方：

雷贝拉唑钠          21.24g

右旋糖酐40          40g

氢氧化钠            适量

注射用水  加至      2000ml

                                          

制成                1000瓶

右旋糖酐40溶于热水(80℃以上)，冷却至室温后加入主药搅拌溶解，待完全溶解后加入pH调节剂氢氧化钠调节pH为11.0±0.5，补足注射用水至足量。加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱碳除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。

实施例4

处方：

雷贝拉唑钠           21.24g

乳糖                 60g

氢氧化钾             适量

注射用水  加至       2000ml

                                          

制成                 1000瓶

取处方量的乳糖置无菌容器中，加入注射用水搅拌溶解，混匀。加pH值调节剂氢氧化钾调节药液在11.0±0.5范围内，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱碳除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。

实施例5

处方：

雷贝拉唑钠           21.24g

甘露醇               30g

乳糖                 30g

氢氧化钠             适量

注射用水  加至       2000ml

                                                

制成                 1000瓶

取处方量的甘露醇，乳糖，雷贝拉唑钠置无菌容器中，加入注射用水搅拌溶解，混匀。加pH值调节剂氢氧化钠调节药液在11.0±0.5范围内，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱碳除菌过滤

实施例6：对比实施例

处方：

雷贝拉唑钠          21.24g

氯化钠              20g

氢氧化钠            适量

注射用水  加至      2000ml

                                               

制成                1000瓶

取处方量的氯化钠，雷贝拉唑钠置无菌容器中，加入注射用水搅拌溶解，混匀。加pH值调节剂氢氧化钠调节药液在11.0±0.5范围内，补足注射用水至规定量。待完全溶解后加入0.05％的活性炭搅拌吸附20min，脱碳除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。

稳定性实验数据：

用高效液相色谱法测定其在第0天、第5天和第10天的有关物质和含量。

试验结果表明，本发明的注射液稳定性好。储存稳定期可保持在2年以上。

表2不同处方样品60℃加速试验结果

Claims (6)

1.一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂，主要由雷贝拉唑钠、碳水化合物、pH调节剂组成。

2.根据权利要求1所述的稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂，其特征在于碳水化合物选自甘露醇、右旋糖酐40、葡萄糖中的一种或几种。

3.根据权利要求1中所述的稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂，其特征在于pH调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种。

4.根据权利要求1中所述的稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂，其特征在于pH调节剂的用量为使雷贝拉唑钠冻干制剂在制备过程中溶液的pH值在10.5～12.5。

5.根据权利要求1所述的稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂，其特征在于还可含有其他药学上可接受的药学辅料。

6.权利要求1所述的一种稳定的雷贝拉唑钠冻干粉针的制备方法，包括：包括：将雷贝拉唑钠、赋形剂及其他药学上可接受的药物辅料加入总体积80％注射用水中搅拌溶解后，加入pH调节剂调节pH在10.5～12.5，加入注射用水定容至全量，加活性炭，滤过，除菌过滤，测定中间体含量，合格后滤液罐装于无菌的西林瓶中，半加塞，冷冻干燥。