CN105853377A - 一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法 - Google Patents
一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法。注射用雷贝拉唑钠制剂由如下重量份数成分构成:雷贝拉唑钠 20;甘露醇 40~60;精氨酸1~10;碱性pH调节剂 0.5~4。本发明采用精氨酸作为稳定剂,能够提高雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液的稳定性,进而提高其临床使用安全性。本发明有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂,可用于十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食道返流病和卓-艾氏综合症等疾病,具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌的作用。
雷贝拉唑钠由Eisai公司开发,是继奥美拉唑、兰索拉唑后的另一种质子泵抑制剂,其作用机制独特,特异性高,抑酸作用强,时间久,可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱疾病。
雷贝拉唑钠母核为亚磺酰基苯并咪唑,极具引湿性,稳定性差,对酸、光、热等均很敏感,雷贝拉唑钠在水溶液中极不稳定,遇酸易分解。在碱性条件下,雷贝拉唑钠的稳定性随着碱度的增加而增强。因此制成相应的冻干制剂对工艺参数的要求较高,一般水分含量要求在3%以下。
目前国内已上市的注射用雷贝拉唑钠仅能与0.9%氯化钠注射液配伍使用,经0.9%氯化钠注射液溶解和稀释后的溶液,需在2小时内使用。
专利CN201210011135.9公开了一种注射用雷贝拉唑钠的制备方法,:雷贝拉唑钠20重量份、葡甲胺7.5-8.5 重量份、甘露醇100-170重量份、亚硫酸钠9-10 重量份、乙二胺四乙酸二钠4.5-5.5 重量份,用氢氧化钠调pH至10.5~11.5,采用线性升温的方式进行冻干。该方法制得的冻干制剂与0.9%氯化钠注射液配伍后的稳定性略有增加,在4小时内稳定。但该发明中加入的辅料种类较多,配制过程较为复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:现有技术中的注射用雷贝拉唑钠稳定性差,辅料种类较多,配制过程较为复杂
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种具有良好稳定性的注射用雷贝拉唑钠制剂,同时,本发明提供了这种冻干制剂的制备方法。
本发明提供的注射用雷贝拉唑钠制剂,其由如下重量份数成分构成:
雷贝拉唑钠 20;
甘露醇 40~60;
精氨酸1~10;
碱性pH调节剂 0.5~4。
优选地,所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。
优选地,精氨酸的重量份数为5。
本发明还提供制备上述的注射用雷贝拉唑钠制剂的方法,包括如下步骤:
(1)取注射用水冷却至0~10℃,加入甘露醇、精氨酸和碱性pH调节剂调pH值至11.0~12.5;
(2)取雷贝拉唑钠,加入步骤(1)所得的水溶液中,搅拌使其溶解;
(3)无菌过滤,灌装入瓶,半加塞;
(4)干燥。
优选地,步骤(3)无菌过滤的方法为:向步骤(2)所得水溶液中加入活性炭,搅拌,脱炭,再以微孔滤膜过滤。
优选地,所述微孔滤膜为0.22μm的微孔滤膜。
优选地,所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥,步骤如下:
将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液,降温至-35~-45℃,预冻1~3小时;抽真空,将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液的温度升至1~10℃,保温12~24小时,再升温至20~30℃,保温3小时,压塞,扎盖。
优选地,所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥,步骤如下:
(1)预冻阶段:先将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液置于冷冻干燥箱中降温至-20℃~-22℃,开始温差振荡冷冻,振幅为-18℃至-25℃,冷冻20~30min;然后再降温至-30℃~-32℃,再以-27℃至-35℃为振幅,振荡冷冻50~70min;
(2)升华干燥:冷冻干燥箱内抽真空至10~15帕,将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液温度升至-22℃~-25℃,保温10~12小时;间歇充入氮气,以箱体内气压15~20帕为振幅,振荡1~2小时,再将制品温度升至-10℃~-15℃,保温5~7小时;
(3)解析干燥:在7~8小时内缓慢升温至25~30℃,保温2~3小时。
本发明能够达到如下技术效果:
由于雷贝拉唑钠在酸性及中性条件下不稳定,配制灌装液过程中先加入主药易发生氧化分解,导致成品复溶后溶液颜色加深,有关物质增加。本发明采用先加入辅料调pH,再加入主药的方式配制灌装液,使主药在碱性条件下溶解,大大增强了主药的稳定性。
本发明将注射用水的温度设定在0~10℃范围内,能够提高中间体溶液的稳定性,易于大规模生产。
精氨酸为人体必需的氨基酸,是公认的安全、无毒副作用的药用辅料。本发明采用精氨酸作为稳定剂,能够提高雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液的稳定性,进而提高其临床使用安全性。本发明有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
本发明采用分段、振荡、渐进方式对雷贝拉唑钠溶液进行预冻处理,同时在升华干燥阶段采用阶段升温及压强振荡的方式,提高了溶液的传热速率,加快了产品晶核形成速度,避免了制品的熔化、喷瓶、粘瓶等现象和孔装、伞状等形状的产生。此条件下制备的产品外观饱满,疏松易溶,澄清度和稳定性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
为进一步说明本发明,结合以下实施例具体说明:
实施例1:
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1000瓶):
雷贝拉唑钠 20g;
甘露醇 50g;
精氨酸 1g;
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
(1)取室温下的注射用水1600mL,加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠,pH为11.5,搅拌使溶解后,加入雷贝拉唑钠,搅拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,搅拌30分钟,脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤,分装于西林瓶中,半加胶塞。
(2)降温至-40℃,预冻2小时;开始抽真空,将制品温度升至5℃,保温18小时,缓慢升温至25℃,保温3小时,压塞,扎盖。
实施例2:
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1000瓶):
雷贝拉唑钠 20g;
甘露醇 50g;
精氨酸 5g;
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
(1)取室温下的注射用水1600mL,加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠,pH为11.5,搅拌使溶解后,加入雷贝拉唑钠,搅拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,搅拌30分钟,脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤,分装于西林瓶中,半加胶塞。
(2)降温至-40℃,预冻2小时;开始抽真空,将制品温度升至5℃,保温18小时,缓慢升温至25℃,保温3小时,压塞,扎盖。
实施例3:
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1000瓶):
雷贝拉唑钠 20g;
甘露醇 50g;
精氨酸 10g;
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
(1)取室温下的注射用水1600mL,加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠,搅拌使溶解后,加入雷贝拉唑钠,搅拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,搅拌30分钟,脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤,分装于西林瓶中,半加胶塞。
(2)降温至-40℃,预冻2小时;开始抽真空,将制品温度升至5℃,保温18小时,缓慢升温至25℃,保温3小时,压塞,扎盖。
实施例4:
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1000瓶):
雷贝拉唑钠 20g;
甘露醇 50g;
精氨酸 5g;
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
取室温下的注射用水1600mL,加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠,搅拌使溶解后,加入雷贝拉唑钠,搅拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,搅拌30分钟,脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。
实施例5:
1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1000瓶):
雷贝拉唑钠 20g;
甘露醇 50g;
精氨酸 5g;
氢氧化钠 1g。
2、制备过程
取0~10℃的注射用水1600mL,加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠,搅拌使溶解后,加入雷贝拉唑钠,搅拌使溶解,再加注射用水至全量,加入0.05%活性炭,搅拌30分钟,脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。
实施例6:
按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液
先将雷贝拉唑钠溶液降温至-20℃,开始温差振荡冷冻(振幅为-18℃至-25℃,冷冻20min);然后再降温至-30℃,再以-28℃至-35℃为振幅,振荡冷冻50min。然后将产品温度降至-50℃,保温1小时;抽真空至10帕,将制品温度升至-25℃,保温10小时;间歇充入氮气,以箱体内气压15~20帕为振幅,振荡1小时,再将制品温度升至-15℃,保温5小时,缓慢升温至35℃,保温2小时,压塞,扎盖。
实施例7:
按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液
先将雷贝拉唑钠溶液降温至-20℃,开始温差振荡冷冻(振幅为-18℃至-25℃,冷冻30min);然后再降温至-32℃,再以-28℃至-35℃为振幅,振荡冷冻60min。然后将产品温度降至-50℃,保温1小时;抽真空至10帕,将制品温度升至-25℃,保温12小时;间歇充入氮气,以箱体内气压15~20帕为振幅,振荡1小时,再将制品温度升至-10℃,保温6小时,缓慢升温至40℃,保温3小时,压塞,扎盖。
实施例8:
按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液
先将雷贝拉唑钠溶液降温至-22℃,开始温差振荡冷冻(振幅为-18℃至-25℃,冷冻30min);然后再降温至-32℃,再以-28℃至-35℃为振幅,振荡冷冻70min。然后将产品温度降至-50℃,保温1小时;抽真空至15帕,将制品温度升至-20℃,保温12小时;间歇充入氮气,以箱体内气压15~20帕为振幅,振荡1小时,再将制品温度升至-10℃,保温7小时,缓慢升温至40℃,保温3小时,压塞,扎盖。
稳定性测定
本实验例是实施例1~3和实施例6~8的注射用雷贝拉唑钠稳定性试验。
1. 影响因素试验
分别对实施例1~3和实施例6~8进行影响因素实验,分别于光照和60℃条件下放置10天,于0、5、10天,按重点考察项目进行测定。见下表1~2
表1 影响因素60℃试验结果
表2 影响因素光照试验结果
实施例1~3的影响因素试验结构表明,精氨酸的用量对注射用雷贝拉唑钠在光照和60℃条件下的稳定性无显著影响。
实施例6~8的影响因素试验结果表明,冻干参数在适宜范围内变动时,注射用雷贝拉唑钠在光照和60℃条件下的稳定性无显著差异。
实施例3与6~8的影响因素试验结果表明,冻干工艺采用分段、振荡、渐进方式,制得的注射用雷贝拉唑钠水分含量低,稳定性优于采用常规方式制备的注射用雷贝拉唑钠制剂。
2. 加速试验
取实施例1~3和实施例6~8,模拟市售包装,于温度为40±2℃、相对湿度为75±5%的条件下放置6 个月,分别于0、1、2、3、6 月末取样一次,按重点考察项目进行测定。
表3 加速试验结果
3.长期试验
取实施例6~8,模拟市售包装,于温度为25±2℃、相对湿度为40±5%的条件下放置18个月,分别于0、3、6 、12、18月末取样一次,按重点考察项目进行测定。
表4 长期试验结果
结果表明,冻干工艺参数在一定范围内变动时,注射用雷贝拉唑钠的稳定性无显著差异。
实验例2
本实验例是实施例1~3、实施例6~8与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液稳定性试验。
表5 与0.9%氯化钠配伍稳定性试验结果
试验结果表明,精氨酸的加入量越大,注射用雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠配伍后的稳定性越强,但精氨酸的加入量为10mg/瓶时,不溶性微粒水平略有增加,最佳浓度为5mg/瓶。
实验例3
本实验是实施例3~4处方溶液辅料加入顺序试验
表6 辅料加入顺序试验结果
样品 | 性状 | 碱度 | 有关物质(%) |
实施例3 | 无色澄明液体 | 11.4 | 0.34 |
实施例4 | 无色澄明液体 | 11.3 | 0.18 |
试验结果表明,处方溶液配制过程中先调节pH使溶液呈碱性,再加入主药的配制顺序要优于先加入主药再调pH。
实验例4
本实验是实施例3、实施例5处方溶液放置稳定性试验,溶液放置温度与配置温度一致,见下表,
表7 不同温度处方溶液放置稳定性试验结果
试验结果表明,处方溶液在0~10℃条件下放置的稳定性明显优于室温条件。
实验例5 溶血试验与刺激性试验
取实施例6~8进行溶血试验,均未见溶血作用,与0.9%氯化钠配伍后进行家兔耳缘静脉刺激试验,未观测到水肿、出血等病理变化。
本发明得到的注射用雷贝拉唑钠制剂质量稳定,长期放置杂质水平低,延长了临床配伍使用安全,有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (8)
1.一种注射用雷贝拉唑钠制剂,其特征在于,其由如下重量份数成分构成:
雷贝拉唑钠 20;
甘露醇 40~60;
精氨酸1~10;
碱性pH调节剂 0.5~4。
2.根据权利要求1所述的注射用雷贝拉唑钠制剂,其特征在于,所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的注射用雷贝拉唑钠制剂,其特征在于,精氨酸的重量份数为5。
4.制备权利要求1~3任一项所述的注射用雷贝拉唑钠制剂的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)取注射用水冷却至0~10℃,加入甘露醇、精氨酸和碱性pH调节剂调节pH至11.0~12.5;
(2)取雷贝拉唑钠,加入步骤(1)所得的水溶液中,搅拌使其溶解;
(3)无菌过滤,灌装入瓶,半加塞;
(4)干燥。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(3)无菌过滤的方法为:向步骤(2)所得水溶液中加入活性炭,搅拌,脱炭,再以微孔滤膜过滤。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述微孔滤膜为0.22μm的微孔滤膜。
7.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥,步骤如下:
将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液,降温至-35~-45℃,预冻1~3小时;抽真空,将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液的温度升至1~10℃,保温12~24小时,再升温至20~30℃,保温3小时,压塞,扎盖。
8.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥,步骤如下:
(1)预冻阶段:先将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液置于冷冻干燥箱中降温至-20℃~-22℃,开始温差振荡冷冻,振幅为-18℃至-25℃,冷冻20~30min;然后再降温至-30℃~-32℃,再以-27℃至-35℃为振幅,振荡冷冻50~70min;
(2)升华干燥:冷冻干燥箱内抽真空至10~15帕,将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液温度升至-22℃~-25℃,保温10~12小时;间歇充入氮气,以箱体内气压15~20帕为振幅,振荡1~2小时,再将制品温度升至-10℃~-15℃,保温5~7小时;
(3)解析干燥:在7~8小时内缓慢升温至25~30℃,保温2~3小时。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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