CN103006585B

CN103006585B - 一种注射用埃索美拉唑钠的制备

Info

Publication number: CN103006585B
Application number: CN201210574447.0A
Authority: CN
Inventors: 袁淑杰; 王丽娜; 席珊珊; 王淼; 刘磊; 李金花; 齐岩; 李郑武; 高晶; 宋紫玉
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Current assignee: Harbin Pharmaceutical Group Holding Co ltd; HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2032-12-26
Also published as: CN103006585A

Abstract

本发明公开了一种注射用埃索美拉唑钠的制备，所述制备包含以下步骤：（a）碱性溶液中加入部分注射用水，随后加入依地酸二钠，溶解后放凉至10~20℃，充氮气后加入埃索美拉唑钠，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌，脱碳过滤；（b）补充10~20℃的注射用水至配制量的80-95%，充氮气，用碱调节PH值至11.0~11.8，补充10~20℃的注射用水至配制总量，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干；本发明制备的成品质量更加稳定，且生产成本明显降低，有利于大批量生产，市场前景好，值得推广。

Description

一种注射用埃索美拉唑钠的制备

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的配制工艺。

背景技术

埃索美拉唑钠，其化学名称是S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H－苯并咪唑钠，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：埃索美拉唑治疗效果要优于奥美拉唑。埃索美拉唑显示出更为优越的代谢功能。埃索美拉唑具有更高的生物利用度。

作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。

目前口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

但是，埃索美拉唑钠有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。埃索美拉唑钠在酸的环境下极易降解，杂质增加并伴有溶液颜色改变的现象。

埃索美拉唑钠可以制备成注射剂，但按照传统的注射用制剂生产工艺将原辅料一起溶解，配制成的埃索美拉唑钠注射剂，由于工艺和条件的限制配制过程中埃索美拉唑原料含量下降达到8%-10%，并且配置过程中药液颜色容易发生变化，少量药品在空气中氧化分解使部分成品不合格。直接导致生产成品高，并且存在一定的安全隐患。

分析原因是传统配制工艺对药液处理方法不合理，经过反复研究，本发明制定了新的配制工艺：其特征是先加入氢氧化钠使溶液呈碱性，并严格控制配制温度，在配制过程中进行充氮保护。改进工艺后生产，中间产品含量只下降0.5%-1%，同事解决了药液颜色变化所致的部分产品不合格。产品收率极高，保证了产品的质量。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服传统配制工艺的缺陷，提供一种成本低、收率高，成品质量更稳定的配制工艺。

本发明的技术方案如下：

一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，步骤如下：

（a）碱性溶液中加入部分注射用水，随后加入依地酸二钠，溶解后放凉至10~20℃，充氮气后加入埃索美拉唑钠，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌，脱碳过滤；

（b）补充10~20℃的注射用水至配制量的80-95%，充氮气，用碱调节PH值至11.0~11.8，补充10~20℃的注射用水至配制总量，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。

其中所述碱性溶液选自：氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液等，优选氢氧化钠溶液。

氢氧化钠溶液的配制方法如下：

取适量氢氧化钠，加注射用水稀释，并混合均匀，即得；其中氢氧化钠溶液的浓度为0.5mol-2mol/L,优选1mol/L氢氧化钠溶液。

优选的，本发明的制备方法，步骤如下：

（a）取0.5mol-2mol/L浓度的氢氧化钠溶液0.5-2g，加入配制量70%的注射用水，搅拌使其完全溶解，加入依地酸二钠1-5g，充分溶解后，放凉至10~20℃，充氮（氮气压力0.3~0.5MPa），再加入埃索美拉唑钠10-100g，搅拌至完全溶解，加入配制量0.1%（W/V）的药用炭，搅拌15min，脱碳过滤；

（b）补充10~20℃的注射用水至配制量的90%，充氮（氮气压力0.3~0.5MPa），用氢氧化钠溶液调节PH值至11.0~11.8，补充10~20℃的注射用水至配制总量2000ml，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；

（c）取样测定中间体半成品含量及PH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。

由于本发明在制备过程中对药液进行了充氮保护，加入了碱性物质，同时控制了配制步骤，配置温度和溶液PH，和现有技术相比提高了原料利用率，降低了生产成本。另外产品的稳定性好，有利于大批量生产，便于贮存和市场销售。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。

试验例1 中间体及冻干制品含量对比

对实施例1和用现有技术（比较例）制备的注射用埃索美拉唑钠样品进行评价，考察其中间体及冻干制品含量。对比结果如下：

不同工艺制备的注射用埃索美拉唑钠试验

	投料量	中间体含量	冻干品含量
				实施例	100.0	99.8	99.7
比较例	100.0	91.8	91.6

可见，本发明方案制备的注射用埃索美拉唑钠原料利用率高，降低了成本。

试验例2 形态和稳定性对比

	实施例	对比例
			外观	99.8	99.7
灯检废品率	91.8	91.6
			复溶后0h澄清度和颜色	澄清无色	澄清无色
复溶后1h澄清度和颜色	澄清无色	淡黄色溶液

可见，本发明方案制备的注射用埃索美拉唑钠成品率高、稳定性好。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。

实施例1

处方

配制工艺

1mol/L氢氧化钠溶液的配制：取40g氢氧化钠，家注射用水稀释至100ml，并混合均匀，备用。

加入配制总量70%的注射用水置配液罐中，加入处方量的氢氧化钠溶液，拌使其完全溶解，加入依地酸二钠2g，充分溶解后，放凉至10~20℃，充氮（氮气压力0.3~0.5MPa），再加入埃索美拉唑钠40g，搅拌至完全溶解，加入配制量0.1%（W/V）的药用炭，搅拌15min，脱碳过滤；补充10~20℃的注射用水至配制量的90%，充氮（氮气压力0.3~0.5MPa），用氢氧化钠溶液调节PH值至11.0~11.8，补充10~20℃的注射用水至配制总量，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；取样测定半成品含量及PH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。

比较例

处方

配制工艺

加入配制总量90%的注射用水置配液罐中，加入处方量的氢氧化钠溶液、依地酸二钠2g、埃索美拉唑钠40g拌使其完全溶解，加入配制量0.1%（W/V）的药用炭，搅拌15min，脱碳过滤；用氢氧化钠溶液调节PH值至11.0~11.8，补充注射用水至配制总量，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；取样测定半成品含量及PH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。

Claims

1.一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，其配方如下

埃索美拉唑钠，按无水物计算 40g

氢氧化钠 0.8g

依地酸二钠 2g

注射用水至 2000ml

其制备方法如下：

1400ml的注射用水中，加入氢氧化钠0.8g，搅拌使其完全溶解，加入依地酸二钠2g，充分溶解后，放凉至10~20℃，充氮，氮气压力0.3~0.5MPa，再加入埃索美拉唑钠40g，搅拌至完全溶解，加入配制量0.1%的药用炭，搅拌15min，脱碳过滤；补充10~20℃的注射用水至配制量的90%，充氮，氮气压力0.3~0.5MPa，用氢氧化钠溶液调节pH值至11.0~11.8，补充10~20℃的注射用水至配制总量，用0.22μm滤芯的过滤器过滤；取样测定半成品含量及pH值，分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。