CN105147624A - 一种注射用埃索美拉唑钠及其制备方法 - Google Patents

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陈霓祥
沈莹
宋晓丽
杜狄峥
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Abstract

本发明提供了一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，包括：步骤1：在注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；步骤2：加入埃索美拉唑钠及1-5mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，使体系pH为10.5-12.0；步骤3：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；步骤4：过滤除菌，灌装；步骤5：冷冻干燥：在-50到-30℃下预冻2-4小时，然后在-15℃到0℃下进行2-12小时的一次升华，在20-40℃下进行2-12小时的二次升华，期间控制真空度不超过0.50mbar，最终得到所述注射用埃索美拉唑钠，其是一种稳定性更高、配制过程出现问题少，在实际应用过程中更优化的注射用埃索美拉唑钠。

Description

一种注射用埃索美拉唑钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药领域，尤其涉及一种注射用埃索美拉唑钠及其制备方法。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
最早，应用埃索美拉唑是通过口服的方式，虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。
注射用埃索美拉唑钠最早是由阿斯利康制药有限公司开发，并于2005年3月首次经FDA批准在美国上市，规格为40mg和20mg两种(均以埃索美拉唑计)，随后于2009年3月批准在国内上市，其商品名为耐信，剂型为注射用无菌冻干粉针剂，规格为40mg(以埃索美拉唑计)，适用于：(1)作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法；(2)用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者(胃镜下Forrest分级llc-Ⅲ)。
事实上，在实际应用过程中，医务人员经常发现注射用埃索美拉唑钠出现澄清度、稳定性无法保证的问题，这主要与其制备方法和配制方式有关，因此，一种更加优良的制备方法，以保证最终得到的产品，即注射用埃索美拉唑钠具有更加稳定和更加优化的性能，是本领域迫切需要的。
发明内容
为了解决上述弊端，本发明提供了一种注射用埃索美拉唑钠，从其制备方法的角度进行研究，最终获得了一种稳定性更高、配制过程出现问题少，实际应用过程中更优化的注射用埃索美拉唑钠。
具体地，本发明的第一方面的主题是一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征自在于，以埃索美拉唑钠为主药，依地酸二钠、氢氧化钠为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为1：0.005-0.5，具体步骤包括：
步骤1：在制剂总量80-90％的30℃以下注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；
步骤2：加入埃索美拉唑钠及1-5mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌至埃索美拉唑钠完全溶解，使体系pH为10.5-12.0；
步骤3：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；
步骤4：过滤除菌，灌装；
步骤5：冷冻干燥：在-50到-30℃下预冻2-4小时，然后在-15到0℃下进行2-12小时的一次升华，在20-40℃下进行2-12小时的二次升华，期间控制真空度不超过0.50mbar，最终得到所述注射用埃索美拉唑钠，其复溶后的pH值为9.5-11.0。
在本发明的一个优选实施例中，所述制备方法中用到的埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为4.25:(0.03-0.30)，具体地，见下表：
处方组成 用量(％，g/ml) 作用
埃索美拉唑钠 4.25 主药
依地酸二钠 0.03～0.30 金属螯合剂
氢氧化钠 适量 pH调节剂
注射用水 适量 溶剂
所述步骤2中，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为5mol/L。
所述步骤5中，复溶后的pH值优选为10.0-11.0。
更加优选地，所述冷冻干燥为：10-90min时间内降温至-30℃进行预冻180min，然后180min时间内升温至-7℃进行180min的一次升华，期间控制真空度为0.15mbar，240min时间内升温至25℃进行360min的二次升华，期间控制真空度为0.01mbar。
所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制。
另一方面，本发明的主题是一种上述所述制备方法得到的注射用埃索美拉唑钠。
本发明所述注射用埃索美拉唑钠及其制备方法的技术方案，与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：
1、本发明采用了很少量的依地酸二钠作为金属螯合剂，实现了现有技术中使用大量的金属螯合剂所可以得到的稳定效果，进一步地减少了制备成本；
2、本发明通过对原辅料进行微生物及内毒素的控制，减少了后期复杂的处理，仅仅通过简单地过滤即可直接进行后续操作，像现有技术中普遍使用的超滤或活性炭除热原处理均无需使用，因此，无需考虑这些操作所带来的进一步的影响，从而大大简化了制备方法，并有利于保证主药的稳定性，当然也保证了证最终产品的无菌及内毒素的合格；
3、通过本发明进一步优化的冷冻干燥过程，与现有技术相比，在对照试验中，6个月后的各项指标的检测，包括水分、pH值、性状、溶液的澄清度、含量及有关物质等指标的检测，发现本发明的结果更优，另一方面，采用-30℃预冻，从一定程度上提高了预冻温度，从而降低了能耗，没有影响甚至提高了产品的各项性能指标。
附图说明
图1为实施例1的冻干曲线；
图2为实施例1制得的注射用埃索美拉唑钠。
具体实施方式
本发明的技术方案，即一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征自在于，以埃索美拉唑钠为主药，依地酸二钠、氢氧化钠为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为1：0.005-0.5，具体步骤包括：
步骤1：在制剂总量80-90％的30℃以下注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；
步骤2：加入埃索美拉唑钠及1-5mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌至埃索美拉唑钠完全溶解，使体系pH为10.5-12.0；
步骤3：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；
步骤4：过滤除菌，灌装；
步骤5：冷冻干燥：在-50到-30℃下预冻2-4小时，然后在-15℃到0℃下进行2-12小时的一次升华，在20-40℃下进行2-12小时的二次升华，期间控制真空度不超过0.50mbar，最终得到所述注射用埃索美拉唑钠，其复溶后的pH值为9.5-11.0；
在本发明的一个优选实施例中，所述制备方法中用到的埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为4.25:(0.03-0.30)，具体地，见下表：
处方组成 用量(％，g/ml) 作用
埃索美拉唑钠 4.25 主药
依地酸二钠 0.03～0.30 金属螯合剂
氢氧化钠 适量 pH调节剂
注射用水 适量 溶剂
所述步骤2中，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为5mol/L；所述步骤5中，复溶后的pH值优选为10.0-11.0；更加优选地，所述冷冻干燥为：10-90min时间内降温至-30℃进行预冻180min，然后180min时间内升温至-7℃进行180min的一次升华，期间控制真空度为0.15mbar，240min时间内升温至25℃进行360min的二次升华，期间控制真空度为0.01mbar；所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制；
另一方面是一种上述所述制备方法得到的注射用埃索美拉唑钠。
以下为本发明的实施例与现有技术的实施例的各个性能指标的对照实验，以进一步对本发明的技术方案进行说明和解释，并进一步以事实突出本发明的有益效果。
实施例1
一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征自在于，所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制，以埃索美拉唑钠为主药，依地酸二钠、氢氧化钠为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为4.25：0.05，具体步骤包括：
步骤1：在制剂总量90％的30℃以下注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；
步骤2：加入埃索美拉唑钠及适量的5mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌至埃索美拉唑钠完全溶解，使体系pH为11.5；
步骤3：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；
步骤4：过滤除菌，灌装至5ml管制瓶中；
步骤5：冷冻干燥：30min时间内降温至-30℃进行预冻180min，然后180min时间内升温至-7℃进行180min的一次升华，期间控制真空度为0.15mbar，240min时间内升温至25℃进行360min的二次升华，期间控制真空度为0.01mbar；最终得到所述注射用埃索美拉唑钠，其复溶后的pH值为10.5。
实施例2
一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征自在于，所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制，以埃索美拉唑钠为主药，依地酸二钠、氢氧化钠为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为4.25：0.15，具体步骤包括：
步骤1：在制剂总量80％的30℃以下注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；
步骤2：加入埃索美拉唑钠及适量的1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌至埃索美拉唑钠完全溶解，使体系pH为11.5；
步骤3：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；
步骤4：过滤除菌，灌装至5ml管制瓶中；
步骤5：冷冻干燥：30min时间内降温至-30℃进行预冻180min，然后180min时间内升温至-7℃进行180min的一次升华，期间控制真空度为0.15mbar，240min时间内升温至25℃进行360min的二次升华，期间控制真空度为0.01mbar；最终得到所述注射用埃索美拉唑钠，其复溶后的pH值为10.6。
对比例
一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征自在于，以埃索美拉唑钠为主药，依地酸二钠、氢氧化钠为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为4.25：1.0，具体步骤包括：
步骤1：在制剂总量90％的30℃以下注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；
步骤2：加入埃索美拉唑钠，搅拌至完全溶解；
步骤3：加入5mol/L的氢氧化钠溶液，调节体系pH为11.5；
步骤4：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；
步骤5：加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附30min，过滤除炭；
步骤6：过滤除菌，灌装至5ml管制瓶中；
步骤7：冷冻干燥：120min时间内降温至-40℃预冻2小时，抽真空至0.01mbar，180min时间内升温至5℃进行180min的一次升华，再240min时间内升温至25℃进行360min的二次升华；最终得到注射用埃索美拉唑钠，其复溶后的pH值为10.6。
性能指标测试
将实施例1、2以及对比例所得的产品，加速放置6个月，进行水分、pH值、性状、溶液的澄清度、含量及有关物质等指标的检测，显示实施例样品质量优于对比例样品，具体实验结果如下：
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种注射用埃索美拉唑钠的制备方法，其特征自在于，以埃索美拉唑钠为主药，依地酸二钠、氢氧化钠为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为1：0.005-0.5，具体步骤包括：
步骤1：在制剂总量80-90％的30℃以下注射用水中，加入依地酸二钠，搅拌至完全溶解；
步骤2：加入埃索美拉唑钠及1-5mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌至埃索美拉唑钠完全溶解，使体系pH为10.5-12.0；
步骤3：用注射用水定容，搅拌使药液混合均匀；
步骤4：过滤除菌，灌装；
步骤5：冷冻干燥：在-50到-30℃下预冻2-4小时，然后在-15℃到0℃下进行2-12小时的一次升华，在20-40℃下进行2-12小时的二次升华，期间控制真空度不超过0.50mbar，最终得到所述注射用埃索美拉唑钠，其复溶后的pH值为9.5-11.0。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征自在于，所述制备方法中用到的埃索美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为4.25:(0.03-0.30)。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征自在于，所述步骤2中，所述氢氧化钠溶液的浓度为5mol/L。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征自在于，所述步骤5中，复溶后的pH值为10.0-11.0。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征自在于，所述冷冻干燥为10-90min时间内降温至-30℃进行预冻180min，然后180min时间内升温至-7℃进行180min的一次升华，期间控制真空度为0.15mbar，240min时间内升温至25℃进行360min的二次升华，期间控制真空度为0.01mbar。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征自在于，所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制。
7.一种如权利要求1-6任意一项所述制备方法得到的注射用埃索美拉唑钠。
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