CN109248143A - 一种克拉屈滨注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种克拉屈滨注射液及其制备方法，制备方法包括如下步骤：包括如下步骤：(A)将磷酸盐用水溶解后，pH调节剂调节pH至7‑8之间得到磷酸盐溶液；(B)将克拉屈滨、均质剂混合粉末采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解，调节pH至7‑8之间，即可。该方法提高了原料药的稳定性，不容易发生水解，储存过程中通过对杂质进行检测，发现不会有增长的现象发生，注射液的药效等各方面品质均更有保证，因此该制备方法值得广泛推广进行应用。

Description

一种克拉屈滨注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及克拉屈滨注射液制备领域，具体而言，涉及一种克拉屈滨注射液及其制备方法。
背景技术
克拉屈滨(cladribine)是一种腺苷脱氧酶抑制剂，由美国强生集团(Johnson&Johnson)下属子公司奥多生物技术公司(Ortho Biotec)与美国斯克利普斯研究院(Scripps Research Institute)开发，用于治疗多种肿瘤，包括急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤；并于1993年2月首次在美国上市，同年随后在加拿大和瑞典上市，商品名为Leustatin。
20世纪60年代，克拉屈滨(cladribine)首先作为合成2-脱氧核苷的中间体，直到1984年，它治疗淋巴瘤的潜在药效才被揭晓。2003年5月，Lipomed公司的Litak(cladribine，克拉屈滨)皮下给药配方获欧盟CPMP推荐批准，用于毛细胞白血病的治疗。
克拉屈滨常见的药剂类型为注射液，外观呈无色或几乎无色的澄明液体，注射液在储存的过程中容易出现原料药状态不稳定，容易发生分解影响本身药效的问题，而且在温度稍高的储存条件下还会使得注射液中的某些杂质生长，也会对药效有不利的影响，鉴于以上等问题需要在比较苛刻的条件下储存克拉屈滨注射液，无形之中也提升了储存的操作成本，不经济环保。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种克拉屈滨注射液的制备方法，该制备方法本身工艺步骤简单、操作方便，操作条件也比较温和，前后操作步骤衔接紧密，为后续操作提供了可以参考的依据，尤其对制备过程中的pH值进行了优化后，提高了原料药的稳定性，不容易发生水解，储存过程中通过对杂质进行检测，发现不会有增长的现象发生，注射液的药效等各方面品质均更有保证，因此该制备方法值得广泛推广进行应用。
本发明的第二目的在于提供采用上述克拉屈滨注射液制备方法制备得到的克拉屈滨注射液，该注射液药效稳定，经过性能检测发现原料药含量、杂质含量、性状、pH值等各方面的品质均超过了原研药的品质，进一步提升了克拉屈滨注射液的市场占有率，更加利于市场推广，创造了更广泛的经济效益。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种克拉屈滨注射液的制备方法，包括如下步骤：
(A)将磷酸盐用水溶解后，pH调节剂调节pH至7-8之间得到磷酸盐溶液；
(B)将克拉屈滨、均质剂混合粉末采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解，调节pH至7-8之间，即可。
克拉屈滨(cladribine)是一种腺苷脱氧酶抑制剂，由美国强生集团(Johnson&Johnson)下属子公司奥多生物技术公司(Ortho Biotec)与美国斯克利普斯研究院(Scripps Research Institute)开发，用于治疗多种肿瘤，包括急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤；并于1993年2月首次在美国上市，同年随后在加拿大和瑞典上市，商品名为Leustatin。
20世纪60年代，克拉屈滨(cladribine)首先作为合成2-脱氧核苷的中间体，直到1984年，它治疗淋巴瘤的潜在药效才被揭晓。2003年5月，Lipomed公司的Litak(cladribine，克拉屈滨)皮下给药配方获欧盟CPMP推荐批准，用于毛细胞白血病的治疗。
现有技术中，克拉屈滨常见的药剂类型为注射液，外观呈无色或几乎无色的澄明液体，注射液在储存的过程中容易出现原料药状态不稳定，容易发生分解影响本身药效的问题，而且在温度稍高的储存条件下还会使得注射液中的某些杂质生长，也会对药效有不利的影响，鉴于以上等问题需要在比较苛刻的条件下储存克拉屈滨注射液，无形之中也提升了储存的操作成本，不经济环保。
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种克拉屈滨注射液的制备方法，该制备方法通过将注射液的pH控制在比较适宜的范围内，抑制了注射液中的杂质生成，避免了原料药不稳定容易发生水解的问题出现。
优选地，所述磷酸盐为无水磷酸氢二钠、无水磷酸氢钙中的至少一种；
优选地，所述pH调节剂为磷酸、盐酸、醋酸中的至少一种；
优选地，所述均质剂为氯化钠、氯化钙、醋酸钠、醋酸钙中的至少一种。
此外，注射液一般需要通过注射的方式给药，所以其相较胶囊剂、片剂等其他剂型所添加的辅料要尽可能种类少，所以克拉屈滨注射液除了原料药还含有均质剂，磷酸盐和pH调节剂则是用来调节pH值的，发明人经过大量实践发现将克拉屈滨注射液的pH控制在7以上，其稳定性得到显著的提高，杂质含量以及杂质的生长情况较pH控制在7以下有更显著的提升，但是当pH值过高时对机体也会有一定的影响，所以综合考虑将其pH控制在7.0-7.3之间为好。
磷酸盐和pH调节剂也需要调节到比较适宜的pH值范围内，这样才能通过溶解后正好将注射液调节到适宜的范围内，因此为了使得制备方法能够顺利的实施，本发明对于磷酸盐溶液的pH也进行了适宜的优化，其pH需要控制在7.3-7.4之间。
优选地，所述步骤(A)中，磷酸氢二钠溶液的摩尔浓度为0.005-0.015mol/L之间，优选地摩尔浓度为0.01mol/L。
优选地，所述步骤(A)中，磷酸调节pH至7.3-7.4之间，更优地pH为7.35。
优选地，所述步骤(B)中，调节pH至7.1-7.9之间，还可以为7.3、7.5等。
通过将磷酸盐的pH与克拉屈滨注射液的pH均控制在适宜的范围内，形成很好的搭配后，这样可以保证整个制备方法顺利的进行，最终的pH能够调节到理想的范围内。
最终调整到的pH值还可以为7.1、7.2、7.25、7.45、7.6、7.7、7.8等。
优选地，所述步骤(B)中，采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解后，检测pH大于7，采用pH调节剂调节pH至7之后，然后添加磷酸盐溶液溶液继续调节pH至要求值。
优选地，所述步骤(B)中，上述磷酸盐溶液的浓度最好控制在0.5-1.5wt％之间。
优选地，所述步骤(B)中，采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解后，检测pH小于7，添加所述磷酸盐溶液继续调节pH至要求值。
当采用磷酸盐进行搅拌溶解时，一般先要对搅拌溶解后的体系pH进行检测，分成上述大于7与小于7两种情况，再进行相应的操作。
优选地，在加料顺序上可以按照以下顺序添加：先将均质剂添加到所述磷酸盐溶液中搅拌后，再添加克拉屈滨继续搅拌，这样可以使得搅拌更有针对性，搅拌出的克拉屈滨注射液质地更为均一。
优选地，搅拌溶解的温度最好控制在20-30℃之间，搅拌时间上先添加均质剂搅拌20-30min，然后再添加克拉屈滨继续搅拌20-30min。
优选地，所述克拉屈滨与所述均质剂的质量比控制在1：(8.9-9.1)之间。
优选地，所述克拉屈滨与所述均质剂的质量比控制在1：9之间。
相应地，克拉屈滨与均质剂的质量比最好按照上述范围内进行配比，以保证药效的稳定。
上述制备方法制备得到的克拉屈滨注射液，外观为无色的澄清透明溶液，pH值在7以上，总杂质经检测控制在0.2％以下，克拉屈滨(C10H12ClN5O3)的含量经检测为标示量的100％左右。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的克拉屈滨注射液的制备方法，工艺步骤简单、操作方便，操作条件也比较温和，前后操作步骤衔接紧密，为后续操作提供了可以参考的依据；
(2)本发明提供的克拉屈滨注射液的具体制备方法对制备过程中的pH值进行了优化后，提高了原料药的稳定性，不容易发生水解，储存过程中通过对杂质进行检测，发现不会有增长的现象发生，注射液的药效等各方面品质均更有保证，因此该制备方法值得广泛推广进行应用；
(3)本发明的克拉屈滨注射液药效稳定，经过性能检测发现原料药含量、杂质含量、性状、pH值等各方面的品质均远超原研药的品质，进一步提升了克拉屈滨注射液的市场占有率，更加利于市场推广，创造了更广泛的经济效益。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
克拉屈滨注射液的制备工艺按照如下步骤：
1、配制0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液：无水磷酸氢二钠用注射用水溶解定容，用磷酸调节pH至7；
2、氯化钠和克拉屈滨采用质量比9:1进行配比后，用0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液溶解后检测溶液的pH值，溶解的温度控制在20℃；
3、检测pH大于7，采用磷酸溶液调节pH至7之后，然后添加0.01mol/L磷酸氢二钠溶液继续调节pH至7；
4、检测pH小于7，添加0.01mol/L磷酸氢二钠溶液继续调节pH至7；
5、定容、包装、检测、杀菌、密闭，阴凉处(不超过20℃)遮光保存。
通过将磷酸氢二钠溶液的pH值与克拉屈滨溶液的pH值调整到不同的数值后，对其注射液的稳定性进行考察，具体考察结果见下表1，每组制备注射液的工艺流程均按照实施例1的方法：
表1pH调节范围的考察稳定性结果
注：考察条件：高温(40℃±2℃/75％RH±5％RH)、或光照(4500lx±500lx)
上述表中所含的总杂质的具体类型为：杂质A(2,6-二氨基嘌呤-2’-脱氧核苷)，杂质B(2-甲氧基-2′-脱氧腺苷)，杂质C(2-氯腺嘌呤)，杂质D(克拉屈滨α-异构体)，杂质E(2-脱氧-D-核糖)，杂质F(4-甲基苯甲酸甲酯)，杂质G(4-甲基苯甲酰胺)，但是除了上述所列杂质以外，还存在一些未知的杂质。
实施例2
克拉屈滨注射液的制备工艺按照如下步骤：
1、配制0.015mol/L的磷酸氢二钠溶液：无水磷酸氢二钠用注射用水溶解定容，用磷酸调节pH至8；
2、将氯化钙用0.015mol/L的磷酸氢二钠溶液溶解搅拌后，再添加克拉屈滨继续搅拌，氯化钙和克拉屈滨采用质量比10:1进行配比，检测溶液的pH值，溶解的温度控制在25℃；
3、检测pH大于7，采用1.5wt％磷酸溶液调节pH至7之后，然后添加0.015mol/L磷酸氢二钠溶液继续调节pH至8；
4、检测pH小于7，添加0.015mol/L磷酸氢二钠溶液继续调节pH至8；
5、定容、包装、检测、杀菌、密闭，阴凉处(不超过20℃)遮光保存。
实施例3
克拉屈滨注射液的制备工艺按照如下步骤：
1、配制0.005mol/L的磷酸氢钙溶液：无水磷酸氢钙用注射用水溶解定容，用磷酸调节pH至7.3；
2、将氯化钠用0.005mol/L的磷酸氢钙溶液溶解搅拌后，再添加克拉屈滨继续搅拌，氯化钠和克拉屈滨采用质量比8:1进行配比，检测溶液的pH值，溶解的温度控制在30℃；
3、检测pH大于7，采用0.5wt％磷酸溶液调节pH至7之后，然后添加0.005mol/L磷酸氢钙溶液继续调节pH至7.0以上；
4、检测pH小于7，添加0.005mol/L磷酸氢钙溶液继续调节pH至7.0以上；
5、定容、包装、检测、杀菌、密闭，阴凉处(不超过20℃)遮光保存。
实验例1
将上述各个实施例最终得到的克拉屈滨注射液的各方面品质进行测定后，测定条件：除去外包装，光照4500lx±500lx，1-30d测定其稳定性，具体结果见下表2所示：
表2注射液检测结果
组别 性状 pH值 颜色 含量(％) 总杂质(％)
实施例1 澄清溶液 7以上 无色 99.67 0.08
实施例2 澄清溶液 7以上 无色 99.89 0.07
实施例3 澄清溶液 7以上 无色 99.91 0.07
从上述结果可以看出，本发明实施例的注射液稳定性好，通过采用本发明的制备方法制备得到的克拉屈滨注射液各方面品质均比较优异。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种克拉屈滨注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(A)将磷酸盐用水溶解后，pH调节剂调节pH至7-8之间得到磷酸盐溶液；
(B)将克拉屈滨、均质剂混合粉末采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解，调节pH至7-8之间，即可；
优选地，所述磷酸盐为无水磷酸氢二钠、无水磷酸氢钙中的至少一种；
优选地，所述pH调节剂为磷酸、盐酸、醋酸中的至少一种；
优选地，所述均质剂为氯化钠、氯化钙、醋酸钠、醋酸钙中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述克拉屈滨与所述均质剂的质量比控制在1：(8-10)之间。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述克拉屈滨与所述均质剂的质量比控制在1：9。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，磷酸盐溶液的摩尔浓度为0.005-0.015mol/L之间，优选地摩尔浓度为0.01mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，调节pH至7.3-7.4之间，更优地pH为7.35。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，调节pH至7.1-7.9之间。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解后，检测pH大于7，采用pH调节剂调节pH至7之后，然后添加所述磷酸盐溶液继续调节pH至要求值。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，磷酸盐溶液的浓度为0.5-1.5wt％之间。
9.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，采用所述磷酸盐溶液搅拌溶解，检测pH小于7，添加所述磷酸盐溶液继续调节pH至要求值；
优选地，搅拌溶解的温度控制在20-30℃之间；
优选地，先将均质剂添加到所述磷酸盐溶液中搅拌后，再添加克拉屈滨继续搅拌。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的克拉屈滨注射液。
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