CN103071146A

CN103071146A - 醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103071146A
Application number: CN2012105812232A
Authority: CN
Inventors: 何其林; 张艳红
Original assignee: BEIJING YOUNUOWEI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Beijing Jeskont Pharmaceutical International Co Ltd
Current assignee: BEIJING YOUNUOWEI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Beijing Jeskont Pharmaceutical International Co Ltd
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2013-05-01

Abstract

本发明涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、制剂及其制备方法。其中，所述组合物包含：a）醋酸卡泊芬净；b）pH调节剂；c）水，优选注射用水；和d）任选的药学上可接受的辅料。

Description

醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、其制剂及其制备方法。

背景技术

卡泊芬净（caspofungin）结构式如式I所示，其于2001年上市，由美国默克公司研究开发，是一种半合成刺白菌素B衍生物，是β-葡聚糖合成酶抑制剂。具有这类结构的化合物对于很多对唑类药物产生耐药性的真菌具有良好的抗菌活性，且对真菌细胞的选择性较强，对人体正常细胞影响不大，具有低毒高效的临床效果。研究显示，卡泊芬净对念珠菌病有效率为90%(优于两性霉素B的67%)，不良反应发生率为8%(明显低于两性霉素B的25%)。因此，这类药物成为抗真菌药物开发的热点。

该化合物很不稳定，尤其是在酸、碱、温度、湿度和光照条件下均不稳定，容易发生降解、聚合和氧化。目前上市的醋酸卡泊芬净原料药需在-70℃的条件下储存。

授权公告号为CN1132624C的中国专利描述：之前曾用酒石酸盐作缓冲剂与卡泊芬净制成冻干剂来克服该化合物的不稳定，然而该制剂稳定性较差。因此该专利中改用醋酸盐作为缓冲剂制备卡泊芬净注射剂，其稳定性相对用酒石酸盐作缓冲剂得到提高。该专利认为主要是醋酸盐提高了产品的稳定性。据该专利描述：配制水溶液时，先用醋酸将辅料溶液pH值调至3.7，再加醋酸卡泊芬净，再用氢氧化钠溶液调pH值至5~6。

公开号为CN102166186A的中国专利申请中描述：添加硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物作为卡泊芬净制剂的缓冲剂，提高产品稳定性。据该专利描述：其制备过程先将赋形剂溶于水，加入卡泊芬净，再加入缓冲盐，再用氢氧化钠或盐酸调pH值。

发明内容

本发明提供了一种醋酸卡泊芬净组合物，包含：

a）醋酸卡泊芬净；

b）pH调节剂；

c）水；和

d）任选的药学上可接受的辅料。

其中，先将pH调节剂、任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混合，以将混合物的pH值调节为3.0~8.0，再加入醋酸卡泊芬净，并且所述组合物中不包含额外的pH调节剂；

如果存在的话，将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。

本发明还提供了一种醋酸卡泊芬净注射制剂及其制备方法，该注射制剂由本发明的上述醋酸卡泊芬净组合物经干燥而成。

本发明还提供了一种所述醋酸卡泊芬净组合物的制备方法，包括：

1）将pH调节剂、任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混合，以将混合物的pH值调节至所需的pH值；

2）加入醋酸卡泊芬净；

3）任选地，将所得的混合物除菌、过滤、灌装和/或冻干；

其中，在加入醋酸卡泊芬净后不再加入额外的pH调节剂；

本发明还提供了一种有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种的组合作为唯一的pH调节剂在制备醋酸卡泊芬净组合物中的用途。

根据本发明，所述醋酸卡泊芬净组合物优选为药液，更优选为醋酸卡泊芬净制剂，更优选为注射制剂，最优选为冻干粉针剂。

优选地，所述pH调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种。

所述有机酸或无机酸为：例如柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种，优选柠檬酸、丙酸、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。

所述有机碱或无机碱为例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种。

所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种。

所述缓冲剂还可以由彼此不同的物质A和物质B组成。

其中，物质A选自柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种。

其中，物质B选自柠檬酸、磷酸二氢钠、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一种或多种，优选柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。

合适的缓冲剂优选为（以A-B的形式表示）：柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸、磷酸氢二钠-盐酸、氢氧化钠-苹果酸、苹果酸钠-苹果酸、丙酸钠-丙酸、乳酸钠-乳酸、醋酸钠-醋酸、氢氧化钠-乳酸和氢氧化钠-磷酸中的一种或多种。其中，符号“-”表示前后两种物质共同组成一种缓冲剂。

在一个优选的实施方案中，所述pH调节剂仅为柠檬酸钠-柠檬酸。

在一个优选的实施方案中，所述pH调节剂仅为氢氧化钠-柠檬酸。

在一个优选的实施方案中，所述pH调节剂仅为柠檬酸。

在一个优选的实施方案中，当缓冲剂由不同的物质组成时，所述不同的物质可以同时加入或分别加入。优选地，物质A和B可以同时加入或分别加入。

当分别加入时，对于加入次序并没有特别限定。即，可以先加入A后加入B，或者先加入B后加入A。

优选地，使用pH调节剂将所得组合物的pH值调节为约3.0~约8.0，优选为约3.5~约7.5，更优选为约4.0~约7.0，更优选为约4.5~约7.0，最优选为约4.8~约6.8。此外，其pH值还可以约为5.0、5.3、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.4或6.6。

其中，所述pH调节剂的用量可以由本领域技术人员通过有限的实验进行调整以获得期望的pH值。一般来讲，当pH调节剂为物质A和B组成的缓冲剂时，所使用的物质A的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为约0.001:1~约1:1，更优选为约0.01:1~约0.1:1，更优选为约0.01:1~约0.08:1，特别优选为约0.04:1、约0.05:1或约0.08:1。

任选地，A和B可以独立地以溶液的形式加入。在此情况下，A或B的溶液浓度可以为0.01~2mol/L。

在一个实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括支撑剂。本领域技术人员了解，支撑剂可用于注射剂、特别是冻干粉针剂中。本发明合适的支撑剂包括但不限于选自甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖和氯化钠中的一种或多种，优选为蔗糖、甘露醇和乳糖中的一种或多种。

所使用的支撑剂的总量可以由本领域的技术人员根据具体的制剂进行调整。一般来讲，所使用的支撑剂的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为0.1~10.0:1，更优选为0.2~5.0:1，最优选为0.5~2.0:1。优选地，在本发明组合物的制备方法中先溶解支撑剂。

本发明中所述的水优选为注射用水。在与醋酸卡泊芬净、pH调节剂和/或任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种混合时，可以使用部分或全部量的水。当使用部分量的水进行混合时，可以在所述混合后，任选地分一次或多次补加水至全部量。所述部分量的水优选为全部量的水的10%~99%，优选为30%~95%，更优选为50%~95%，最优选为60%~95%。

所述干燥优选为冷冻干燥。优选地，在干燥前还进行除菌、过滤和/或灌装步骤。

在一个优选的实施方案中，本发明进一步提供了一种醋酸卡泊芬净组合物的制备方法，包括以下步骤：

1）称取支撑剂，溶于部分或全部注射用水中，搅拌至溶解；

2）向步骤1）得到的溶液中加入缓冲剂（即物质A），并采用所述缓冲剂中的酸或碱（即物质B）溶液调节pH值，搅拌均匀；

3）向步骤2）得到的溶液中加入醋酸卡泊芬净原料，搅拌使溶解，不再加入额外的pH调节剂并且如果存在的话，将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入，即得所述组合物。

任选地，将本发明的组合物除菌、过滤、灌装和冻干，即得醋酸卡泊芬净注射制剂产品。

本发明还提供了通过根据本发明的方法制备得到的醋酸卡泊芬净组合物，以及所得到的醋酸卡泊芬净注射制剂。

除非另外说明，本发明的百分比和比例是质量比。

采用本发明的方法制备的醋酸卡泊芬净组合物，优选地，其最大单杂不超过1.0%，优选不超过0.4%。优选地，本发明的醋酸卡泊芬净组合物的总杂不超过1.2%，优选不超过1.0，更优选不超过0.8%。本发明组合物的澄清度良好，杂质含量低。此外，本发明组合物的制备方法操作简便，工艺简单、易于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例12制备的样品的产品质量检测结果HPLC图；

图2是本发明实施例13制备的样品的产品质量检测结果HPLC图；

图3是本发明对比例制备的样品的产品质量检测结果HPLC图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。但是，下列实施例仅仅是为了示例性地描述本发明的技术方案，并不旨在对本发明的保护范围进行任何限制。

为便于与市售对照药进行对比，采用与市售对照药品相同的配液浓度和灌装量。

本发明所述实验和实施例中所采用的药品均可自市场购得。

本发明的实施例及筛选例中使用色谱法测定各物质含量，其测试条件如下：

1）色谱条件

仪器：Agilent1100及色谱工作站

色谱柱：YMC Hydrosphere C18,150x4.6mm,3μm

流动相：以高氯酸与氯化钠混合溶液（取高氯酸1.0ml和氯化钠0.75g，加水溶解并稀释至1000ml）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；

时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
			0	65.5	34.5
14.5	65.5	34.5
			35	50	50
45	35	65
			50	20	80
52	20	80
			53	65.5	34.5
60	65.5	34.5

柱温：25℃

流速：0.8ml/min

波长：220nm

进样体积：20μl

2）测定法

取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。面积归一法计算最大单杂、总杂质及卡泊芬净主峰的含量。

pH调节剂筛选例1：

考察了使用不同的酸调节醋酸卡泊芬净溶液的pH值对产品杂质含量的影响。

实验方法：称取醋酸卡泊芬净适量（约相当于卡泊芬净50mg），先加水制成每1ml约含48.8mg醋酸卡泊芬净的溶液，再分别用0.1M醋酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、丙酸、酒石酸、乳酸和苹果酸调醋酸卡泊芬净溶液pH值6.0±0.1。溶液置40℃±2℃下放置16小时。精密量取溶液0.5ml于10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，根据上述测定法1）和2）检测，面积归一法计算杂质和主峰含量（面积百分比）。考察不同酸对醋酸卡泊芬净杂质含量的影响。

结果：醋酸卡泊芬净在溶液状态下不稳定，测得杂质均较高。其中，以柠檬酸调pH值的样品溶液中卡泊芬净含量较高，单杂和总杂略低于用其它酸调pH值的样品溶液。

检测结果：

pH调节剂筛选例2：

实验方法：先分别称取苹果酸钠、丙酸钠、乳酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、醋酸钠各约25mg，分别加水8ml使溶解，再分别用苹果酸、丙酸、乳酸、乳酸、盐酸、磷酸、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸、醋酸适量，调节溶液pH值至5.9±0.1，组成以苹果酸钠-苹果酸、丙酸钠-丙酸、乳酸钠-乳酸、氢氧化钠-乳酸、磷酸氢二钠-盐酸、氢氧化钠-磷酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、或醋酸钠-醋酸缓冲剂溶液，最后分别添加醋酸卡泊芬净约488mg使完全溶解，加水定容至10ml，测得溶液pH值为6.0±0.1。溶液置40℃±2℃下放置16小时，精密量取溶液0.5ml于10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，根据上述测定法1）和2）检测，面积归一法计算杂质和主峰含量（面积百分比）。考察不同缓冲对对醋酸卡泊芬净溶液杂质含量的影响。

结果：醋酸卡泊芬净在溶液状态下不稳定，测得杂质均较高。其中，以柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸为缓冲剂的样品溶液中醋酸卡泊芬净含量较高，单杂、总杂均略低于用其它缓冲剂调节pH值的样品溶液。

检测结果：

以下实施例为本发明组合物（制剂）的实施例。

实施例1：

实施例1采用的原辅料及配比如表1所示。

表1

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、柠檬酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；然后用1mol/L的柠檬酸调节辅料溶液的pH值为5.5，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.6；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例2

实施例2采用的原辅料及配比如表2所示。

表2

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	780mg
		甘露醇	520mg
磷酸二氢钠	25mg
		磷酸氢二钠	适量
注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、磷酸二氢钠，加入70%的注射用水，搅拌溶解；然后用0.1mol/L的磷酸氢二钠调节辅料溶液的pH值为6.0，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为6.1；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例3

实施例3采用的原辅料及配比如表3所示。

表3

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
甘露醇	310mg
		柠檬酸钠	6.1mg
柠檬酸	适量
		注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取甘露醇、柠檬酸钠，加入75%的注射用水，搅拌溶解；然后用0.5mol/L的柠檬酸调节辅料溶液的pH值为6.4，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为6.6；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例4

实施例4采用的原辅料及配比如表4所示。

表4

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
甘露醇	260mg
		磷酸氢二钠	60mg
磷酸	适量
		注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取甘露醇、磷酸氢二钠，加入80%的注射用水，搅拌溶解；然后用0.1mol/L的磷酸调节辅料溶液的pH值为5.9，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为6.0；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例5

实施例5采用的原辅料及配比如表5所示。

表5

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	650mg
		柠檬酸钠	48.4mg
柠檬酸	适量
		注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、柠檬酸钠，加入95%的注射用水，搅拌溶解；然后用2mol/L的柠檬酸调节辅料溶液的pH值为5.9，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.9；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例6

实施例6采用的原辅料及配比如表6所示。

表6

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
乳糖	750mg
		磷酸氢二钠	18.2mg
盐酸	适量
		注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取乳糖、磷酸氢二钠，加入60%的注射用水，搅拌溶解；然后用0.01mol/L的盐酸调节辅料溶液的pH值为5.7，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.7；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例7

实施例7采用的原辅料及配比如表7所示。

表7

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
乳糖	390mg
		甘露醇	260mg
柠檬酸钠	38.5mg
		柠檬酸	适量
注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取乳糖、甘露醇、柠檬酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；然后用1mol/L的柠檬酸调节辅料溶液的pH值为4.8，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.0；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例8

实施例8采用的原辅料及配比如表8所示。

表8

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	325mg

甘露醇	325mg
		苹果酸	28.4mg
氢氧化钠	适量
		注射用水	12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、苹果酸，加入85%的注射用水，搅拌溶解；然后用0.05mol/L的氢氧化钠调节辅料溶液的pH值为6.8，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为6.8；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例9

实施例9采用的原辅料及配比如表9所示。

表9

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	780mg
		甘露醇	520mg
柠檬酸钠	38.4mg
		柠檬酸	适量
注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、柠檬酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；然后用2mol/L的柠檬酸调节辅料溶液的pH值为5.8，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.9；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例10

实施例10采用的原辅料及配比如表10所示。

表10

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	390mg
		甘露醇	260mg
乳酸钠	35mg
		乳酸	适量
注射用水	加至12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、乳酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；加0.5mol/L的乳酸调节辅料溶液的pH值为5.6，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.7；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例11

实施例11采用的原辅料及配比如表11所示。

表11

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	390mg
		甘露醇	260mg
丙酸钠	15mg
		丙酸	适量
注射用水	12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、丙酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；加1mol/L的丙酸调节辅料溶液的pH值为5.6，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.6；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例12

实施例12采用的原辅料及配比如表12所示。

表12

原辅料名称	原辅料用量/80支
		醋酸卡泊芬净	4.88g
蔗糖	3.12g
		甘露醇	2.08g
柠檬酸钠	227.2mg
		柠檬酸	适量
注射用水	100ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、柠檬酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；加1mol/L的柠檬酸调节辅料溶液的pH值为5.9，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.9；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例12制备样品的产品质量检测结果HPLC图见附图1。

实施例13

实施例13采用的原辅料及配比如表13所示。

表13

原辅料名称	原辅料用量/40支
		醋酸卡泊芬净	2.44g
蔗糖	1.56g
		甘露醇	1.04g
醋酸钠	100mg
		醋酸	适量
注射用水	50ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇、醋酸钠，加入90%的注射用水，搅拌溶解；加1mol/L的醋酸调节辅料溶液的pH值为5.7，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，测得药液pH值为5.8；除菌过滤，灌装，冻干即得。

实施例13制备样品的产品质量检测结果HPLC图见附图2。

对比例

对比例采用的原辅料及配比如表14所示。

表14

原辅料名称	原辅料用量/10支
		醋酸卡泊芬净	610mg
蔗糖	390mg
		甘露醇	260mg
1mol/L醋酸	适量，调pH值至3.7
		1mol/L氢氧化钠	适量，调pH值至5.3
注射用水	12.5ml

制备工艺：

称取蔗糖、甘露醇，加入90%的注射用水，搅拌溶解；然后用1mol/L的醋酸调节辅料溶液的pH值为3.7，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，再用1mol/L氢氧化钠调原辅料溶液pH值为5.3，加注射用水至全量，搅拌均匀；除菌过滤，灌装，冻干即得。

对比例制备样品的HPLC图见附图3。

实施例14：产品质量检测方法与结果：

1.检测方法

外观性状：目视法。

溶液的澄清度：分别取实施例1-13及对比例样品1瓶（含卡泊芬净50mg），在10秒钟内将10.5ml的0.9%（g/ml）氯化钠溶液注入瓶中，开始记时并在15秒钟内缓缓倒转5次，立即将所得溶液依法检查（中国药典2010年版二部附录ⅨB），不得比同体积的0.9%（g/ml）氯化钠溶液明显浑浊。

pH值：取上述“溶液的澄清度”中测试后的溶液，在配制后15分钟内，于25℃依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥH），pH值应在5.0~7.0之间。

杂质和醋酸卡泊芬净的含量：取本品适量（约相当于卡泊芬净50mg），于10ml量瓶中，用稀释液定容至刻度，摇匀；精密量取0.5ml于10ml量瓶中，以0.01mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至4.0）-乙腈（4:1,v/v）的混合溶液为稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。根据上述测定法1）和2）检测，面积归一法计算杂质和主峰含量(面积百分比)。

2.检测结果

实施例1-13及对比例产品质量检测结果

实施例15：影响因素试验结果

1.试验方法：取实施例1-13及对比例样品同置于40℃±2℃高温条件下，于第10天取样，然后再采用实施例14中的检测方法分别考察外观性状、溶液澄清度、溶液pH值、杂质和主峰含量。

2.结果：如下表所示，经影响因素试验10天，实施例1-13的单杂和总杂含量均低于对比例。

实施例1-13及对比例影响因素试验结果

Claims

1.一种醋酸卡泊芬净组合物，包含：

a）醋酸卡泊芬净；

b）pH调节剂；

c）水，优选注射用水；和

d）任选的药学上可接受的辅料；

2.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述b）pH调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种；

其中，所述有机酸或无机酸为柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种，优选柠檬酸、丙酸、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种；

所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种；

所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种；或者由彼此不同的物质A和物质B组成：

其中，物质A选自柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种；

物质B选自柠檬酸、磷酸二氢钠、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一种或多种，优选柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述b）pH调节剂为有机酸或缓冲剂，所述缓冲剂由物质A和物质B组成，并且以A-B的形式表示，所述缓冲剂为：柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸、磷酸氢二钠-盐酸、氢氧化钠-苹果酸、苹果酸钠-苹果酸、丙酸钠-丙酸、乳酸钠-乳酸、醋酸钠-醋酸、氢氧化钠-乳酸和氢氧化钠-磷酸中的一种或多种。

4.如权利要求1-3任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述b）pH调节剂为柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸或柠檬酸。

5.如权利要求1-4任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于使用b）pH调节剂将所述组合物的pH值调节为3.0~8.0，优选为3.5~7.5，更优选为4.0~7.0，更优选为4.5~7.0，更优选为5.0~7.0，最优选为4.8~6.8。

6.如权利要求1-5任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于当pH调节剂为物质A和B组成的缓冲剂时，所使用的物质A的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为约0.001:1~约1:1，更优选为约0.01:1~约0.1:1，更优选为约0.01:1~约0.08:1，特别优选为约0.04:1、约0.05:1或约0.08:1。

7.如权利要求1-6中任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述药学上可接受的辅料为支撑剂，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖和氯化钠中的一种或多种；优选地，所使用的支撑剂的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为0.1~10.0:1，更优选为0.2~5.0:1，最优选为0.5~2.0:1。

8.如权利要求1-7中任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物的制备方法，包括：

2）加入醋酸卡泊芬净；

3）任选地，将所得的混合物除菌、过滤、灌装和/或冻干；

其中，在加入醋酸卡泊芬净后不再加入额外的pH调节剂；

9.有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种的组合作为唯一的pH调节剂在制备醋酸卡泊芬净组合物中的用途，其特征在于所述pH调节剂在醋酸卡泊芬净之前加入；

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于所述pH调节剂为有机酸或缓冲剂，所述缓冲剂由物质A和物质B组成，并且以A-B的形式表示，所述缓冲剂为：柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸、磷酸氢二钠-盐酸、氢氧化钠-苹果酸、苹果酸钠-苹果酸、丙酸钠-丙酸、乳酸钠-乳酸、醋酸钠-醋酸、氢氧化钠-乳酸和氢氧化钠-磷酸中的一种或多种；优选地，所述pH调节剂为柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸或柠檬酸。