CN103315966A - 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103315966A CN103315966A CN2013102409329A CN201310240932A CN103315966A CN 103315966 A CN103315966 A CN 103315966A CN 2013102409329 A CN2013102409329 A CN 2013102409329A CN 201310240932 A CN201310240932 A CN 201310240932A CN 103315966 A CN103315966 A CN 103315966A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- caspofungin acetate
- injection
- pharmaceutical composition
- solution
- adjusting agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- OGUJBRYAAJYXQP-IJFZAWIJSA-N vuw370o5qe Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 OGUJBRYAAJYXQP-IJFZAWIJSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 229960000730 caspofungin acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 33
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 26
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 18
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 16
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 17
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 12
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 12
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 229940080858 cancidas Drugs 0.000 description 3
- JYIKNQVWKBUSNH-OGZDCFRISA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)CC(C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-OGZDCFRISA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000017773 candidemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical compound OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036732 invasive candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，用甘露醇、蔗糖作为赋形剂，使用一定量的磷酸盐缓冲液维持pH范围，同时使用1.5-3.0kd超滤膜超滤去除原料中的热原，经冷冻干燥后制成稳定的制剂。本发明热原及微生物限度得到有效控制，主药损失少，产品杂质特别是聚合物杂质的含量低，稳定好，易于工业化大生产，适合临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法。
背景技术
卡泊芬净是半合成的大环脂肽，是一种新型的棘白菌素类抗真菌剂，其抗菌机理是抑制（1,3）-D-葡聚糖的合成。棘白菌素对大多数念珠菌具有快速的杀真菌作用，包括一些对唑类耐药的菌株，对于大多数曲霉有抑真菌作用，对于镰刀菌、接合菌以及新生隐球菌无抑制作用。2001年，美国批准了第一个棘白菌素的临床应用，即为卡泊芬净。
临床研究表明卡泊芬净对疑似真菌感染的发热病人有明显疗效；适用于对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病的治疗；侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症卡泊芬净均有治疗效果。临床使用时以卡泊芬净醋酸盐形式。
醋酸卡泊芬净，即卡泊芬净二醋酸盐的化学名为：
1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(1012-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0-二乙酸盐，
化学结构式为：
醋酸卡泊芬净为吸湿性、白色至类白色粉末，易溶于水、甲醇，微溶于乙醇。醋酸卡泊芬净稳定性非常差，极易发生降解，如水解、二聚作用、氧化等，特别是容易热降解，在较高温度下会产生多种杂质。因此，最早上市的默克公司的注射用卡巴他赛“科赛斯”的说明书中即对储存条件进行了严格的限定，科赛斯的瓶装冻干粉末需储存于2至8℃，其溶解液储存温度不得超过25℃时，药液的化学和物理稳定性也仅可维持24小时。
专利申请CN1222082A中公开了一种含有乙酸盐缓冲液的卡泊芬净药用组合物，该组合物由醋酸卡泊芬净、赋形剂如蔗糖和/或甘露醇及可接受量的乙酸盐缓冲液以有效地得到药学上可接受的pH，该pH值为4~7，该组合物通过乙酸盐缓冲液的加入一定程度上改善了产品的稳定性。
专利申请CN102614493 A中公开了一种棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物，其中含有糖类作为稳定剂，如单糖、二糖、多糖或其组合。
专利申请CN102166186A中公开了一种卡泊芬净注射制剂组合物，所公开的这种卡泊芬净注射制剂组合物通过赋形剂山梨醇及其他添加剂的使用获得了稳定性优于科赛斯的组合物。
卡泊芬净是一种棘白菌素类抗真菌剂，其起始原料由发酵工艺制得，因此制备成制剂时，必须对原料中的热原及微生物进行控制。目前，微生物的控制在制剂工艺中一般采用过0.22μm滤膜除菌；热原的控制目前生产上采用活性炭进行处理的工艺，如CN102166186A中的制剂制备工艺即是这种工艺。但是醋酸卡泊芬净极不稳定，譬如卡泊芬净在制备和存放过程中，不可避免会形成一些聚合物杂质，其在制剂制备过程中比较难以去除，特别是其二聚物，聚合物杂质基本无药理作用，在产品控制中作为杂质控制，如专利申请CN101516387A中指出了CAF-二聚体的杂质。
为减少卡泊芬净的降解，最好的制备环境是在低温环境下操作和放置，但是低温环境下，活性炭对热源的吸附作用不明显。因此，需要找到一种可以在低温环境下，有效去除热源性物质的新方法。
发明内容
本发明提供了一种稳定的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其中聚合物杂质含量低，热原符合规定，同时制得的组合物质量可控且长期放置过程中稳定。
本发明的试验过程中发现采用低温下超滤的方式除去热原，所得产品的聚合物杂质含量明显降低，产品稳定性明显提升，同时发现超滤后的溶液中醋酸卡泊芬净的杂质总含量也明显降低。
本发明具体公开了以下技术方案：
一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含醋酸卡泊芬净、赋形剂和pH调节剂，所述组合物是在低温条件下，将醋酸卡泊芬净溶解于赋形剂与pH调节剂的混合溶液后，通过超滤步骤后，再依次经过除菌、冷冻干燥得到的药物组合物。
所述超滤步骤为通过1.5~3.0kd的超滤膜，优选地，在低温、高压环境下通过1.5~3.0kd的超滤膜。进一步优选地，所述超滤的低温环境为10℃以下，更优选为2~10℃，所述高压环境为控制超滤系统进口压力0.13-0.15Mpa、出口压力0.08-0.1Mpa。
进一步地，所述赋形剂与pH调节剂的混合溶液的配制方法为：取配制处方量的80~90%的注射用水，加入赋形剂后，用pH调节剂调节pH值到5.0～7.0之间。
进一步地，所述组合物是由如下方法制备得到的；取配制处方量的80~90%的注射用水，加入赋形剂后，用pH调节剂调节pH值5.0～7.0之间，溶液在低温环境下加入处方量的醋酸卡泊芬净，搅拌均匀得配制溶液；溶液在低温、高压环境下经过1.5~3.0kd超滤膜超滤，再经0.22μm滤膜过滤后分装于西林瓶中，半加塞，放于冻干机，降温至-40～-50℃预冻1～4小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥4～12小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥6～12小时，压塞、轧盖，得到成品。
进一步地，所述低温环境为10℃以下，所述高压环境为控制超滤系统进口压力0.13-0.15Mpa、出口压力0.08-0.1Mpa。
同时，本发明还公开了组合物的制备方法具备如下任一种或几种条件：
所述超滤膜为1.5~2.0kd的超滤膜；和/或
所述溶液中醋酸卡泊芬净的浓度为20~50mg/ml；和/或
所述的pH调节剂选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液，必要时包括氢氧化钠溶液，碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，所述溶液的pH为5.0～7.0；和/或
所述的赋形剂为蔗糖和甘露醇。
进一步地， 所述组合物包含醋酸卡泊芬净、蔗糖、甘露醇和pH调节剂；所述醋酸卡泊芬净、蔗糖、甘露醇的用量优选为44.4mg/ml、30mg/ml、20mg/ml；所述pH调节剂优选为磷酸盐缓冲液。
更进一步地，我们还公开了每1.25ml组合物溶液含：
醋酸卡泊芬净 55.5mg；
蔗糖 37.5mg；
甘露醇 25mg；
磷酸氢二钠 1.36mg；
磷酸二氢钠 0.44mg；
注射用水 至1.25ml。
同时，我们还公开了一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物的制备方法，包括如下步骤：取处方量的80~90%的注射用水，加入赋形剂后，用pH调节剂调节pH值至5.0～7.0之间，在低温环境下加入处方量的醋酸卡泊芬净，搅拌均匀；在低温、高压环境下经过1.5~3.0kd超滤膜超滤后，再经0.22μm滤膜过滤后分装于西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，压塞、轧盖即得到成品。
进一步地，我们对制备方法中冷冻干燥的步骤进行进一步地限定，所述冷冻干燥的步骤为：将样品放于冻干机，降温至-40～-50℃预冻1～4小时，然后以5℃/h的速度缓慢升温至-20℃，低温真空干燥4～12小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥6～12小时。
最后我们公开了制备方法中，所述低温为10℃以下，优选为2℃~10℃；所述高压环境为控制超滤系统进口压力0.13-0.15Mpa、出口压力0.08-0.1Mpa。
本发明公开的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，是以醋酸卡泊芬净、赋形剂和pH调节剂为主要成分，通过在低温环境下，进行制备、除热源、除菌等操作，最终获得高纯度的、稳定地注射用醋酸卡泊芬净药物组合物。
作为有效的药物制剂，我们还公开了所述溶液中醋酸卡泊芬净的浓度为20~50mg/ml，同时我们优选了所述的赋形剂为蔗糖和甘露醇的组合型赋形剂，作为一个稳定地注射用溶液，我们还公开了所述溶液的优选pH为5.0～7.0。
pH调节剂可以选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液及如有必要，还包括氢氧化钠溶液，碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液等碱性溶液；更优选地，所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液。
在一种优选的实施方式中，所述注射用醋酸卡泊芬净药物组合物的组方包括：醋酸卡泊芬净、蔗糖、甘露醇和pH调节剂，醋酸卡泊芬净、蔗糖、甘露醇用量分别优选为44.4mg/ml、30mg/ml、20mg/ml，pH调节剂优选为磷酸盐缓冲液，包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，其调节组合物溶液的pH为5.0～7.0。
也即是说，我们还公开了一种最优的组合方式，包括醋酸卡泊芬净、蔗糖和甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
特别优选的，醋酸卡泊芬净、蔗糖和甘露醇的用量优选44.4mg/ml、30mg/ml、20mg/ml。
本发明所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，制备、过滤、除菌过程均在低温环境下进行，与现有技术相比，具有以下优点：
1、溶液低温配制和放置保证了药液在进冻干箱之前的稳定性；
2、所制得的制剂中热原符合规定，且产品中杂质总含量低，特别是聚合物杂质含量低，主药醋酸卡泊芬净损失少，安全性更高。
3、以超滤膜及相应的超滤操作实现除热源目的，避免了活性炭除热源引起的吸附效果差，容易吸附醋酸卡泊芬净产品等问题。
4、本发明公开的超滤条件保证溶液可以在低温条件下被有效过滤，克服了低温条件下溶液粘性大、过滤速度慢，以及压力过大造成的超滤膜失效等困难，有效实现了低温条件下以超滤形式除去热源性物质以及一些杂质的目的。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单该井均属本发明要求保护的范围。
实施例中所采用的有关物质的检测方法如下：
色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以高氯酸与氯化钠混合溶液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为1.0ml/分钟；检测波长为220nm。
样品处理：取实施例1获得的产品1瓶，用0.9%氯化钠溶液4ml，将内容物溶解并全量转移至同一100ml容量瓶内，以0.01mol/L醋酸钠溶液为稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试液；取供试液1ml，用0.01mol/L醋酸钠溶液稀释至100ml，摇匀，作为对照液；分别取50ul进样，并记录图谱和数据。
对照例组1 活性炭处理工艺考察
对照例1-1
处方：
醋酸卡泊芬净 5.55g
蔗糖 3.75g
甘露醇 2.5g
磷酸氢二钠 0.136g
磷酸二氢钠 44mg
注射用水 加至125ml
取配制总量80%的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖和甘露醇，搅拌溶解；冷却至约8℃，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌至完全溶解pH值为5.8；加入0.1%的针用活性炭，吸附20min，过滤除炭，补水至全量；半成品检测，于0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、压半塞；将样品放于冻干机中，降温至-45～-50℃预冻4小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥10小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥12小时，得成品。
对照例1-2
采用与对照例1-1相同的处方和工艺，区别在于：工艺中“冷却至约8℃，加入处方量醋酸卡泊芬净”改为“冷却至约10℃，加入处方量醋酸卡泊芬净”。
对照例1-3
采用与对照例1-1相同的处方和工艺，区别在于：工艺中“冷却至约8℃，加入处方量醋酸卡泊芬净”改为“调整温度至约25℃，加入处方量醋酸卡泊芬净”。
分别检测半成品和成品的有关物质、主药含量 、热源，复溶后的热源，检测结果见表一：
表一 活性炭处理工艺考察半成品和成品检测结果
可见，在低温（如8℃、10℃）配制溶液，经活性炭处理，除热源效果较差，难以达到合格要求，而在较高温度（如25℃）下产生的杂质含量较多，均难以获得理想效果。
实施例 1
处方：
醋酸卡泊芬净 5.55g
蔗糖 3.75g
甘露醇 2.5g
磷酸氢二钠 0.136g
磷酸二氢钠 44mg
注射用水 加至125ml
取配制总量80%的注射用水（125ml×80%），加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖和甘露醇，搅拌溶解；冷却至一定温度，加入处方量原料醋酸卡泊芬净，搅拌至完全溶解，pH为5.6；在一定温度条件下，将溶液通过超滤系统（1.5kd超滤膜，控制进口和出口压力）超滤至配料罐中，补注射用水至全量；半成品检测，合格后于0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、压半塞；将样品放于冻干机，降温至-40～-45℃预冻2小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥12小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥6小时得成品。
在不同温度和压力控制条件下，对半成品和成品进行检测，结果见下表：
*以“压力：0.1/0.05”为例表示超滤系统中进口压力0.1Mpa，出口压力0.05Mpa。
根据上表和试验过程，室温下进行超滤，主药降解明显；同时低温低压力下超滤本品，由于超滤时间较长，主药在超滤膜富集，降低了最终超滤液中主药的含量；在低温较高压力下，超滤膜产生损伤，难以达到合格超滤效果；在较高温度下，产品的杂质含量明显升高。因此对本品的超滤工艺优选在低温、进口压力0.13-0.15Mpa、出口压力0.08-0.1Mpa条件下进行。
实施例2
处方：
醋酸卡泊芬净 5.55g
蔗糖 3.75g
甘露醇 2.5g
磷酸氢二钠 0.136g
磷酸二氢钠 44mg
注射用水 加至125ml
取配制总量80%的注射用水（125ml×80%），加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖和甘露醇，搅拌溶解；冷却至约10℃，加入处方量原料醋酸卡泊芬净，搅拌至完全溶解，pH为5.6；约10℃的温度条件下，将溶液通过超滤系统（1.5kd超滤膜，进口压力控制0.15Mpa，出口压力控制在0.1 Mpa）超滤至配料罐中，补注射用水至全量；半成品检测，合格后于0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、压半塞；将样品放于冻干机，降温至-40～-45℃预冻2小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥12小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥6小时得成品。
实施例3
处方：
醋酸卡泊芬净 5.55g
蔗糖 3.75g
甘露醇 2.5g
磷酸氢二钠 0.136g
磷酸二氢钠 44mg
注射用水 加至125ml
取配制总量80%的注射用水（125ml×80%），加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖和甘露醇，搅拌溶解；冷却至约8℃，加入处方量原料，搅拌至完全溶解，pH值为5.8；约8℃的温度条件下，将溶液通过超滤系统（2.0kd超滤膜，进口压力控制0.15Mpa，出口压力控制在0.1 Mpa）超滤至配料罐中，补注射用水至全量；半成品检测，合格后于0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、压半塞；将样品放于冻干机，降温至-45～-50℃预冻3小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥8小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥8小时，得成品。
实施例4
处方：
醋酸卡泊芬净 5.55g
蔗糖 3.75g
甘露醇 2.5g
磷酸氢二钠 0.136g
磷酸二氢钠 44mg
注射用水 加至125ml
取配制总量90%的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖和甘露醇，搅拌溶解；冷却至约2℃，加入处方量原料，搅拌至完全溶解， pH值为5.7；约2℃的温度条件下，将溶液通过超滤系统（3.0kd超滤膜，进口压力控制0.15Mpa，出口压力控制在0.1 Mpa）超滤至配料罐中，补注射用水至全量；半成品检测，合格后于0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、压半塞；将样品放于冻干机，降温至-45～-50℃预冻4小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥6小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥12小时，得成品。
对照例2 （参照专利申请CN201210581223.2中实施例2进行）
处方：
醋酸卡泊芬净 6.1g
蔗糖 7.8g
甘露醇 5.2g
磷酸二氢钠 0.25g
磷酸二氢钠 适量
注射用水 加至125ml
称取蔗糖、甘露醇、磷酸氢二钠，加入70%的注射用水，搅拌溶解；然后用0.1mol/L的磷酸氢二钠调节辅料溶液的pH值为6.0，加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解，加注射用水至全量，测得药液pH值为6.0；除菌过滤，灌装，冻干即得。
实施例5 前述各实施例和对照例产品的质量、稳定性对比
分别检测对照例及各实施半成品和成品的有关物质、二聚体含量、主药含量、热源，检测结果见下表：
| 检测项目 | 对照例1-1 | 对照例1-3 | 对照例2 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 半成品溶液含量 | 99.6% | 97.5% | 99.8% | 99.6% | 100.2% | 99.7% |
| 半成品溶液热源 | 不符合规定 | 符合规定 | 不符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 成品总杂 | 0.43% | 0.84% | 0.46% | 0.23% | 0.22% | 0.22% |
| 半成品二聚体含量 | 0.136% | 0.168% | 0.141% | 0.053% | 0.034% | 0.039% |
| 成品二聚体含量 | 0.154% | 0.185% | 0.153% | 0.055% | 0.035% | 0.042% |
对照例及各实施例成品25℃加速放置6个月稳定性考察，结果见下表：
由结果可知，相对于对照例制得的产品，本发明制得的产品，杂质含量特别是二聚体杂质含量明显降低，热原符合规定，获得的产品稳定性也更好，更适合临床应用。
Claims (10)
1.一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含醋酸卡泊芬净、赋形剂和pH调节剂，其特征在于：所述组合物是在低温条件下，将醋酸卡泊芬净溶解于赋形剂与pH调节剂的混合溶液后，通过1.5~3.0kd的超滤膜后，再依次经过除菌、冷冻干燥得到的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于：所述赋形剂与pH调节剂的混合溶液的配制方法为：取配制处方量的80~90%的注射用水，加入赋形剂后，用pH调节剂调节pH值到5.0～7.0之间。
3.根据权利要求1所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于：所述组合物是由如下方法制备得到的；取配制处方量的80~90%的注射用水，加入赋形剂后，用pH调节剂调节pH值5.0～7.0之间，溶液在低温环境下加入处方量的醋酸卡泊芬净，搅拌均匀得配制溶液；溶液在低温、高压环境下经过1.5~3.0kd超滤膜超滤，再经0.22μm滤膜过滤后分装于西林瓶中，半加塞，放于冻干机，降温至-40～-50℃预冻1～4小时，然后5℃/h缓慢升温至-20℃，低温真空干燥4～12小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥6～12小时，压塞、轧盖，得到成品。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于：所述低温环境为10℃以下，优选为2℃~8℃；所述高压环境为控制超滤系统进口压力0.13-0.15Mpa、出口压力0.08-0.1Mpa。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于：具备如下任一种或几种条件：
所述超滤膜为1.5~2.0kd的超滤膜；和/或
所述溶液中醋酸卡泊芬净的浓度为20~50mg/ml；和/或
所述的pH调节剂选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液，必要时包括氢氧化钠溶液，碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，所述溶液的pH为5.0～7.0；和/或
所述的赋形剂为蔗糖和甘露醇。
6.根据权利要求1所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于： 所述组合物包含醋酸卡泊芬净、蔗糖、甘露醇和pH调节剂；所述醋酸卡泊芬净、蔗糖、甘露醇的用量优选为44.4mg/ml、30mg/ml、20mg/ml；所述pH调节剂优选为磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求1所述的注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于：每1.25ml组合物溶液含：
醋酸卡泊芬净 55.5mg；
蔗糖 37.5mg；
甘露醇 25mg；
磷酸氢二钠 1.36mg；
磷酸二氢钠 0.44mg；
注射用水 至1.25ml。
8.一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：取处方量的80~90%的注射用水，加入赋形剂后，用pH调节剂调节pH值至5.0～7.0之间，在低温环境下加入处方量的醋酸卡泊芬净，搅拌均匀；在低温、高压环境下经过1.5~3.0kd超滤膜超滤后，再经0.22μm滤膜过滤后分装于西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，压塞、轧盖即得到成品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：冷冻干燥的步骤为：将样品放于冻干机，降温至-40～-50℃预冻1～4小时，然后以5℃/h的速度缓慢升温至-20℃，低温真空干燥4～12小时，再继续升温至15℃，制品温度达到15℃时，继续干燥6～12小时。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述低温环境为10℃以下，优选为2℃~8℃；所述高压环境为控制超滤系统进口压力0.13-0.15Mpa、出口压力0.08-0.1Mpa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310240932.9A CN103315966B (zh) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310240932.9A CN103315966B (zh) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103315966A true CN103315966A (zh) | 2013-09-25 |
| CN103315966B CN103315966B (zh) | 2016-01-13 |
Family
ID=49185203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310240932.9A Expired - Fee Related CN103315966B (zh) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103315966B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016188625A1 (en) * | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical composition containing an echinocandin antifungal agent and method for the preparation thereof |
| CN112933210A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003028858A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for ultrafiltration of an antifungal agent |
| US20100137197A1 (en) * | 2007-06-26 | 2010-06-03 | Sachin Mittal | Lyophilized anti-fungal composition |
| CN102488887A (zh) * | 2011-01-31 | 2012-06-13 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的药用组合物及其制备方法和用途 |
| CN103071146A (zh) * | 2012-12-27 | 2013-05-01 | 北京济圣康泰国际医药科技有限公司 | 醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法 |
-
2013
- 2013-06-18 CN CN201310240932.9A patent/CN103315966B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003028858A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for ultrafiltration of an antifungal agent |
| US20100137197A1 (en) * | 2007-06-26 | 2010-06-03 | Sachin Mittal | Lyophilized anti-fungal composition |
| CN102488887A (zh) * | 2011-01-31 | 2012-06-13 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的药用组合物及其制备方法和用途 |
| CN103071146A (zh) * | 2012-12-27 | 2013-05-01 | 北京济圣康泰国际医药科技有限公司 | 醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016188625A1 (en) * | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical composition containing an echinocandin antifungal agent and method for the preparation thereof |
| CN112933210A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103315966B (zh) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10799458B2 (en) | Method and system for producing high purity vancomycin hydrochloride | |
| KR20140069273A (ko) | 불순물 함량이 낮은 카스포펀진 제제 및 그 제조방법과 용도 | |
| CN103251565A (zh) | 一种注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN101987099A (zh) | 注射用奥美拉唑钠及其制备方法 | |
| CN103254174B (zh) | 一种兰索拉唑化合物及其药物组合物 | |
| CN103315966B (zh) | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 | |
| CN101940557B (zh) | 一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法 | |
| CN106943587B (zh) | 一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备工艺 | |
| KR20140069272A (ko) | 불순물 함량이 낮은 카스포펀진 제제 및 그 제조방법과 용도 | |
| CN103054797B (zh) | 一种泮托拉唑钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103040855B (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 | |
| CN100417381C (zh) | 尼可地尔冻干粉的制备方法 | |
| CN102657624B (zh) | 高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN101816636B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN101904822B (zh) | 一种法罗培南钠冻干粉针及其制备方法 | |
| CN103494779B (zh) | 一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法 | |
| CN103768028A (zh) | 一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末及其制备工艺 | |
| CN103315967A (zh) | 一种含奈达铂的冻干组合物、用途及其制备方法 | |
| CN108078931B (zh) | 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107141335B (zh) | 一种环肽化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102670524B (zh) | 一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102204915B (zh) | 一种含盐酸头孢替安化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102727451A (zh) | 一种含有头孢美唑钠的药物组合物 | |
| CN102614493B (zh) | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物 | |
| CN102204888B (zh) | 一种含头孢孟多酯钠化合物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 211112 Jiangsu Province, Nanjing City, Jiangning Science Park Road No. 699 Patentee after: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 211112 Jiangsu Province, Nanjing City, Jiangning Science Park Road No. 699 Patentee before: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160113 Termination date: 20210618 |