CN101940557B - 一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其包括以下步骤：(a)工艺配方；(b)按照一定顺序加入主药，混合；(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均匀后，与(b)步中混合液的合并；(d)将水温控制在2-8℃，加入丙二醇搅拌使其溶解，备用；(e)两种备用液混合调节pH6.7-7.2，加入活性炭，吸附、脱炭，精滤分装；(f)冻干，冻干曲线为：预冻期-40℃保温3小时；升华期，升温到-15℃，并保温10小时，保持室内压强10-20Pa；升华完毕后，将制品升温到5-8℃保温10小时；(g)冻干完毕后采用真空压塞。本发明方法保证了主药成分的稳定性、提高了产品质量。同时由于减少了所用辅料的种类及用量，故可还避免各种辅料所带来的难以预料的副作用。
Description
技术领域：
本发明涉及药品的制备方法，具体说是一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法。
背景技术：
脂溶性维生素包括维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1。是维持人体生命活动必需的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。对于那些较大面积烧伤、严重感染、高热、肿瘤化疗、长期腹泻、坏死性结肠炎以及其他原因不能暂时进食的，可以依靠静脉滴注补充机体所缺失的脂溶性维生素。由于一般需要通过静脉滴注补充脂溶性维生素的患者通常为体质状况非常差的患者，因此对药品安全性的要求必须更高。但脂溶性维生素稳定性差，因此质量难以控制。为解决这一问题，许多研究人员希望通过加入稳定剂来提高药品的稳定性。如申请号为200410021275.X中国专利，在脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法中采用增加注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、赋形剂、pH调节剂等多种辅料来解决问题。申请号为200810223046.4中国专利，通过采用亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、EDTA-2Na、甘氨酸、乙醇、吐温80、吐温20、甘露醇等辅料来解决问题。然而，辅料越多引起未知不良反应的机会也就越多。申请号为200510085714.8中国专利，一种脂溶性维生素冻干制剂及其制备方法，它以维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1为主药成份，以聚山梨酯80和甘露醇为辅料，冻干工艺采用30度保温干燥制成。该方法虽然所含辅料较少，但按此方法制得的样品在放置一个月后维生素A棕榈酸酯含量降低30％。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种脂溶性维生素冻干粉针剂的制备方法，其配方简单、产品外型饱满，复溶性好，稳定性高。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(a)工艺配方为：
每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1552mg～2328mg，维生素D24mg～6mg，维生素E7280mg～10920mg，维生素K1 120mg～180mg，吐温8040g～60g，丙二醇40g～60g，注射用水2000ml；
(b)取维生素E及配方量的90％的吐温80，搅拌均匀，加入维生素K搅拌均匀，再加入维生素A棕榈酸酯搅拌均匀，制成混合液备用；
(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均匀后，与(b)步中混合液的合并，搅拌，作为A液备用；
(d)取总体积80％注射用水，将水温控制在2-8℃，加入丙二醇搅拌使其溶解，制成B液备用；
(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6.7-7.2，加入活性炭，吸附、脱炭，精滤分装；
(f)冻干，冻干曲线为：预冻期-40℃保温3小时；升华期，升温到-15℃，并保温10小时，保持室内压强10-20Pa；升华完毕后，将制品升温到5-8℃保温10小时；
(g)冻干完毕后采用真空压塞。
本发明优选的工艺操作环境为：
工艺操作在500勒克斯的照度下进行，分装环境在空气洁净度在百级条件下进行。
本发明优选的工艺配方为：每1000支注射剂中含有：维生素A棕榈酸酯1940mg，维生素D2 5mg，维生素E 9100mg，维生素K1 150mg，吐温8050g，丙二醇50g，注射用水2000ml。
本发明的创新之处在于将主药成分按照特定的混合方法，分步进行混合，再配合特定的冻干曲线，由此保证了主药成分的稳定性、提高了产品质量。同时由于减少了所用辅料的种类及用量，故可还避免各种辅料所带来的难以预料的副作用。
采用本发明方法制备的产品其外观饱满，疏松易溶，复溶快，且澄清度和稳定性好。
具体实施方式
以下结合具体实施例以及试验对比例进一步详述本发明方法，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
制备脂溶性维生素冻干粉针
(a)工艺配方为：
每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1940mg；维生素D2 5mg；维生素E 9100mg；维生素K1 150mg；吐温80 50g；丙二醇50g；注射用水2000ml；
在500勒克斯的照度，空气洁净度百级的条件下，室内温度控制2-8℃；
(b)取45g的吐温80、维生素E9.1g搅拌20分钟使其搅拌均匀，加入维生素K10.15g搅拌20分钟，接着加入维生素A棕榈酸酯1.94g搅拌20分钟，制成混合液备用。
(c)取维生素D20.0052g及5g吐温80搅拌搅拌20分钟，与(b)步中混合液的合并，搅拌，作为A液备用；
选择维生素D2单独与吐温80溶解，有利于稳定维生素D2的效价。
(d)将注射用水温始终控制在2-8℃，取2000ml注射用水加入丙二醇50g搅拌使其溶解，制成B液备用；
(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，使其全部溶解后，加入适量氢氧化钠溶液调节PH6.7，加入0.1g/ml活性炭，搅拌30脱炭，精滤分装；
(f)冻干，冻干曲线为：预冻期-40℃保温3小时；升华期，升温到-15℃，并保温10小时，保持室内压强10-20Pa；升华完毕后，将制品升温到5-8℃保温10小时；
(g)冻干完毕后采用真空压塞。
实施例2
制备脂溶性维生素冻干粉针
(a)工艺配方为：
每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1552mg，维生素D2 4mg，维生素E7280mg，维生素K1 120mg，吐温80 40g，丙二醇40g，注射用水2000ml；
(b)取维生素E及配方量的90％的吐温80，搅拌均匀，加入维生素K搅拌均匀，再加入维生素A棕榈酸酯搅拌均匀，制成混合液备用；
(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均匀后，与(a)步中混合液的合并，搅拌，作为A液备用；
(d)取总体积80％注射用水，将水温控制在2-8℃，加入丙二醇搅拌使其溶解，制成B液备用；
(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6.7-7.2，加入活性炭，吸附、脱炭，精滤分装；
(f)冻干，冻干曲线为：预冻期-40℃保温3小时；升华期，升温到-15℃，并保温10小时，保持室内压强10-20Pa；升华完毕后，将制品升温到5-8℃保温10小时；
(g)冻干完毕后采用真空压塞。
实施例3
稳定性考察：
实施例1所制产品在相对湿度605％±5％条件下加速18个月考察主药成分的含量。结果见表1。
表1
| 考察项目 | 0天 | 6个月 | 12个月 | 18个月 |
| 维生素A棕榈酸酯含量 | 105.3％ | 104.6％ | 103.4％ | 103.2％ |
| 维生素E含量 | 106.8％ | 106.5％ | 106.2％ | 106.3％ |
| 维生素D2含量 | 104.3％ | 104.2％ | 103.1％ | 102.9％ |
| 维生素K1含量 | 105.1％ | 105.0％ | 104.5％ | 103.9％ |
通过稳定性考察可知，考察项目均未发生明显变化，说明制得的脂溶性维生素冻干粉针性质稳定
产品质量考察：
在50℃±3℃，相对湿度75％±5％条件下和在25℃±3℃；相对湿度60％±10％条件下进行加速试验，结果详见表2。
表2(澄清度＞2号不合格)
| 澄清度 | 复溶速度(s) | 外观形状 | 合格率 | |
| 实施例1所制产品 | ＜1号 | 6 | 疏松饱满 | 98％ |
| 实施例2所制产品 | ＜1号 | 8 | 疏松饱满 | 97％ |
结果表明：采用本发明方法制备的产品外观饱满，复溶快，且澄清度好。
对比例1常规方法制备脂溶性维生素冻干粉针
维生素A棕榈120mg酸酯1552mg 维生素D24mg 维生索E7280mg维生素K1 120mg 聚山梨酯8050g甘露醇100g 注射用水至3000ml1000瓶。
预处理：称取甘露醇加水适量，加热溶解，冷却，备用。称取维生素A棕榈酸酯，维生素K1，维生素E，维生素D2及聚山梨酯80，混匀，加水溶解，加入甘露醇溶液中，用氢氧化钠或盐酸溶液，调节pH值为6.5，加注射用水至全量，加入0.01％(g/ml)活性炭，在室温下，搅拌30分钟，用钦滤棒过滤，用0.2211m微孔滤膜过滤，灌装。压半塞。
冻干：
(1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，一40℃时，预冻5小时。(2)升华干燥：抽真空，使真空度低于20Pa，通过隔板下的加热系统缓缓加热，从一40℃缓慢升温至0℃，升华干燥时间为18小时。(3)再干燥：快速升温至30℃，并保持温度7小时。充氮：冻干结束后，向冻干室内冲氮气后包装成成品。
所制产品在相对湿度605％±5％条件下加速18个月考察主药成分的含量。结果见表3。
表3
| 考察项目 | 0天 | 6个月 | 12个月 | 18个月 |
| 维生素A棕榈酸酯含量 | 105.6％ | 74.6％ | 63.4％ | 60.2％ |
| 维生素E含量 | 106.3％ | 102.5％ | 95.6％ | 92.4％ |
| 维生素D2含量 | 105.4％ | 102.2％ | 89.1％ | 85.5％ |
| 维生素K1含量 | 104.9％ | 100.2％ | 99.5％ | 96.6％ |
从表1、表3的对比可以看出，采用本发明方法制备的产品，产品质量的稳定性更好。
Claims (3)
1.一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其包括以下步骤：
(a)工艺配方为：
每1000支注射剂中含：维生素A棕榈酸酯1552mg～2328mg，维生素D24mg～6mg，维生素E7280mg～10920mg，维生素K1120mg～180mg，吐温8040g～60g，丙二醇40g～60g，注射用水2000ml；
(b)取维生素E及配方量的90％的吐温80，搅拌均匀，加入维生素K搅拌均匀，再加入维生素A棕榈酸酯搅拌均匀，制成混合液备用；
(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均匀后，与(b)步中混合液的合并，搅拌，作为A液备用；
(d)取总体积80％注射用水，将水温控制在2-8℃，加入丙二醇搅拌使其溶解，制成B液备用；
(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6.7-7.2，加入活性炭，吸附、脱炭，精滤分装；
(f)冻干，冻干曲线为：预冻期-40℃保温3小时；升华期，升温到-15℃，并保温10小时，保持室内压强10-20Pa；升华完毕后，将制品升温到5-8℃保温10小时；
(g)冻干完毕后采用真空压塞。
2.根据权利要求1所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的工艺操作在500勒克斯的照度下进行，分装环境在空气洁净度在百级条件下进行。
3.根据权利要求1或2所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的工艺配方为：维生素A棕榈酸酯1940mg，维生素D25mg，维生素E 9100mg，维生素K1150mg，吐温8050g，丙二醇50g，注射用水2000ml。
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