CN101181289A - 一种13种复合维生素注射剂及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种13种复合维生素注射剂的制备方法及生产工艺。该注射剂采用双支剂型，它克服了脂溶性维生素在水中的溶解性问题，能够制成水针，产品稳定性好，各种维生素之间相互没有影响。该注射剂包括将水溶性维生素、脂溶性维生素、表面活性剂、抗氧剂、络合剂、溶剂、注射用水加至溶解后，加活性炭吸附，调节溶液的pH值，充氮灌装，灭菌。本发明的生产工艺中将注射剂制成双支剂型，维生素B12、叶酸、生物素单独一个包装，工艺上克服了脂溶性维生素在水中的溶解性问题，能够制成水针，产品稳定性好，各种维生素之间相互没有影响，可以直接加入大输液中使用，避免了冻干粉针需要复溶再使用的麻烦。
Description
技术领域
本发明属于维生素制剂领域，更具体地，为多种维生素注射液的制剂以及该注射剂的生产工艺。
背景技术
胃肠外营养(parenteral nutrition，PN)广泛用于下述疾病患者的治疗，如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、应激消耗病儿及围手术期病人的营养支持。对术后短期内不能经消化道进食、营养状况差的病人，给予全胃肠外营养支持治疗，适当补充维生素、氨基酸、电解质等，可以改善营养状况，促进伤口愈合，使病人迅速康复。另外，胃肠外营养也可用于创伤病人的治疗。
维生素在生理上是参与新陈代谢的必需的物质，是机体酶系统中辅酶的重要组成成份，维生素缺乏时，人体内某些酶失调导致物质代谢上发生障碍，甚至引起各种疾病。维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12、PP等)及维生素C。
维生素B1的药理作用：维生素B1(盐酸硫胺)结合三磷酸腺营形成维生素BI焦磷酸盐(二磷酸硫胺，辅羧酶)，是碳水化合物代谢时所必需的辅酶；维生素B1能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。
核黄素磷酸钠的药理作用：核黄素磷酸钠在体内以黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的形式存在。它们在氧化还原反应中起着递氢的作用。此外，B2对维持皮肤、粘膜和视觉的正常机能均有重要作用。维生素B2可防治口腔溃疡，皮肤炎，阴囊炎，维持眼睛的正常功能。
D-泛醇的药理作用：D-泛醇(右泛醇)在体内是合成辅酶A的原料，而辅酶A是有关酰化作用的辅酶，在糖、脂肪和蛋白质代谢过程中转移乙酰基具有很重要的作用。可促进皮肤，粘膜更新，有利于头发的生长和红血球的生成。
烟酰胺的药理作用：与烟酸相似，为辅酶和辅酶的组成部分。参与体内的代谢过程，为脂类代谢、组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。但无扩张血管作用。
维生素B6的药理作用：维生素B6(盐酸吡哆辛)在体内与ATP经酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺。本品是某些氨基酸的氨基转移酶、脱羧酸及消旋酶的辅酶，参与许多代谢过程。
叶酸的药理作用：叶酸为机体细胞生长和繁殖必须物质，叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。
生物素的药理作用：生物素(维生素H)是体内许多羧化酶的辅酶，参与物质代谢过程中的梭化反应，如丙酮酸羧化为草酰乙酸等，在体内合成脂肪酸的反应中起着重要作用。缺乏生物素易发生老年性皮肤病变，体重减轻，倦怠思睡，肌肉作痛，恶心，也可见贫血。
维生素B12的药理作用：维生素B12(氰钴胺)参与体内一碳基团的代谢，是传递甲基的辅酶，其作用是与叶酸相联系的。其主要功能是治疗神经炎和大细胞性贫血，抗血脂，提高血浆中蛋白质的含量，促进硫基的形成，促进维生素A在肝脏中的储存等。
维生素C的药理作用：维生素C为抗体及胶原形成，组织修补，苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化5-经色胺，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等所必需。
维生素A的药理作用：维生素A具有促进生长、维持上皮组织如皮肤、结膜、角膜等正常功能的作用，并参与视紫红质的合成，增强视网膜感光力；参与体内许多氧化过程，尤其是不饱和脂肪酸的氧化，但切不可摄人过多，以免造成慢性中毒。本品有利于人体的生长发育，促进上皮组织更新和皮肤生长，提高免疫力，保护视力，治疗夜育，防治癌肿。
维生素D的药理作用：维生素D能调控钙、磷代谢，增加机体对钙、磷的利用，促进骨骼的正常生长。如果维生素D缺乏，可导致幼儿手足抽搐或惊厥、拘楼病，成人可患骨质软化病和骨质疏松症。
维生素E的药理作用：维生素E是一种基本营养素，确切功能尚不明，属于抗氧化剂，可结合饮食中的硒，防止膜及其他细胞结构的多价不饱和脂酸，使免受自由基损伤；保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受氧自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能。
维生素K1的药理作用：维生素K1是肝内合成凝血酶原的必需物质，当缺乏时，可造成凝血障碍，而引起出血，此时给予维生素K1可达到止血作用。
由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。
发明内容
本发明的目的就是提供一种13种复合维生素注射剂，该注射剂采用双支剂型，它克服了脂溶性维生素在水中的溶解性问题，能够制成水针，产品稳定性好，各种维生素之间相互没有影响。
一种低成本制备13种复合维生素注射剂的方法，该方法不但保证了药物的安全性、有效性和可控性，而且显著地降低了生产成本。
13种复合维生素注射剂中含有脂溶性和水溶性两类维生素，这两类维生素不能互溶，且脂溶性维生素在水溶液不溶解，因此需要选择适当的表面活性剂以保证两类维生素能混合均匀，并且保证在临床上使用时能完全溶解、性质稳定。
本发明所选用的表面活性剂为大豆磷脂、卵磷脂、吐温80、吐温20、PEG600、PEG400的一种或几种。本发明的主要步骤为分别将脂溶性维生素溶于表面活性剂的水溶液中，水溶性维生素用水溶解制成溶液；将以上两种溶液混合，搅拌到澄清。加入活性炭吸附，过滤，调节溶液pH到5～7，按常规制备工艺制成注射剂。另外，本发明在溶液中加入丙二醇、甘油、乙醇作为溶剂，可以使溶液在保存时稳定，延长有效期，从而达到本发明的目的。
本发明的具体技术方案如下：
一种13种复合维生素注射剂，其特征在于它由水溶性维生素、脂溶性维生素与适量的增溶剂、抗氧剂、络合剂、溶剂及注射用水配制而成。
注射剂为双剂，分为A剂与B剂，其中
每10ml A剂中含有0.5～2mg维生素A1，1～20μg维生素D2，5～20mg维生素E，50～300μg维生素K1，10～300mg维生素C，5～50mg烟酰胺，0.5～5mg维生素B2，1～10mg硫胺素，0.5～10mg盐酸吡哆醇，1～30mg D-泛醇，及10-200mg增溶剂、10-200μg抗氧剂、10-200mg络合剂、0.1-2ml溶剂，余量为注射用水；
每10ml B剂中含有10～100μg生物素，50～1000μg叶酸，0.1～10μg维生素B12，0.1-2ml溶剂，余量为注射用水。
所述增溶剂选自大豆磷脂、卵磷脂、吐温80、吐温20、聚乙二醇600、聚乙二醇400的一种或几种。
增溶剂选用吐温80与吐温20按100∶1～20∶1的比例配合。
述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁对甲酚(BHT)的一种或二种的混合；混合时，BHA的重量百分比例为20％-80％。
络合剂选用乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钠钙盐或龙胆乙醇胺。
溶剂为丙二醇、甘油或乙醇；溶剂浓渡为1％～50％。
本发明上述注射剂的的生产工艺，其特征在于A剂的工艺步骤包括：按处方量，取增溶剂，如大豆磷脂、卵磷脂、吐温80、吐温20、PEG600(聚乙二醇600)、PEG400(聚乙二醇400)的一种或几种，置无菌容器中，再加入抗氧剂(BHT、BHA的一种或二种的混)、维生素A1、维生素E、维生素K1投入快速搅拌10-40分钟溶解，加入溶剂(丙二醇、甘油或乙醇)搅匀得溶液A；称量络合剂、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇，加入全量80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至4～7得溶液B；将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量；加入0.03％g/ml的药用炭，搅拌10-40分钟；以微孔滤膜过滤脱炭；取维生素D2乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀；检测中间体合格后，充氮，灌装，灭菌；
B剂的工艺步骤包括：按处方量，取溶剂(丙二醇、甘油或乙醇)至无菌容器中，再将生物素、叶酸投入，加入80％的注射用水搅拌溶解，用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到4～7左右，将维生素B12乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀补加注射用水至全量；加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌15-30分钟；以微孔滤膜过滤脱炭；检测中间体合格后，充氮，灌装，灭菌。
A剂中维生素B12乙醇溶液是将维生素B12先用少量乙醇溶液溶解，该处乙醇仅作为溶解用，用量少，以便于转移；B剂中维生素D2乙醇溶液，维生素D2先用少量乙醇溶液溶解。
本发明的注射剂相比现有技术具有如下优点：
本发明相比现有的12种维生素片剂或注射液，其中增加了一种维生素K1，血液中凝血酶原缺少时，血液的凝固发生障碍，不能及时凝血，止血，这时给以维生素k1可促使肝脏合成凝血酶原，从而达到止血的目的。临床主要用于凝血酶原过低症，维生素K1缺乏症，阻塞性黄疸，肝病出血，新生儿出血症以及服过量双香豆素致出血等。
本发明的辅料选择中：优选吐温80和吐温20配合作为增溶剂，二者以合适的比例配合使用，相比胆酸盐具有刺激性更小，安全性更高的优点。在注射剂中使用较广，但是两种吐温通过恰当的比例合用，吐温80：温20比例范围在100∶1～20∶1之间，能增强药物的溶解性，并能减少它们的使用量，增强了产品的安全性。
本发明的生产工艺特点：
本工艺相比现有生产工艺，主要步骤在于先将脂溶性维生素与吐温80、吐温20混合后，剧烈搅拌，再缓慢加水和其他维生素混合至澄清，如果加入顺序有误，或者搅拌不剧烈，或者加水速度过快，则不能形成澄清溶液。加入的水温度应控制在30℃左右，否则也不能形成澄清溶液。工业大生产中需要剧烈搅拌，搅拌转速应能达到普通搅拌桨转速的2-10倍。该步骤能使脂溶性维生素稳定溶解于水中，剧烈搅拌需用带搅拌桨的强力搅拌机，强度应大，视不同的搅拌设备，时间约为0.5-1小时。
本发明的生产将注射剂制成双支剂型，因维生素B1、B12放在一起可使相互含量降低、维生素B12可使维生素C无效、叶酸对酸碱不稳定。维生素B12、叶酸、生物素单独一个包装，工艺上克服了脂溶性维生素在水中的溶解性问题，能够制成水针，产品稳定性好，各种维生素之间相互没有影响，可以直接加入大输液中使用，避免了冻干粉针需要复溶再使用的麻烦。
本发明注射剂的剂量与用法为：A剂与B剂均可以配制成1ml/支、2ml/支、5ml/支，10ml/支，20ml/支几中规格。使用时将A剂与B剂加入输液用注射液中使用，用量为1支∶1支，可以根据患者情况将不同规格A剂与B剂的配用，如下面制备实例的配用。
具体实施方式
以下制备实例仅用于说明本发明，不应理解为对本发明的限制。
如不特别言明，本发明中所有的原料均为市售的药用级别。
制备实例1
第一瓶：
维生素A1 0.7g
维生素D2 10mg
维生素E 7g
维生素K1 0.2g
维生素C 80g
烟酰胺 17g
维生素B2 1.4g
硫胺素 1.2g
盐酸吡哆醇 1g
D-泛醇 5g
龙胆乙醇胺 40g
吐温80 60g
吐温20 1.9g
BHA 60mg
BHT 10mg
20％丙二醇 2.5L
加注射用水至 4L
制成 1000支
第二瓶：
生物素 20mg
叶酸 140mg
维生素B12 1mg
20％丙二醇 100ml
注射用水至 1L
制成 1000支
制备工艺如下：
第一瓶：按上述量，取吐温80、吐温20置无菌容器中，再加入BHT、BHA、维生素A1、维生素E、维生素K1，搅拌溶解，再加入浓度为20％的丙二醇搅匀(溶液A)。再取龙胆酸乙醇胺、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇、D-泛醇，加入全量(第一瓶总用水量，以下同)80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值到5～7(溶液B)。将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。取处方量的维生素D2乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀。检测中间体合格后，充氮，灌装成4ml/支，灭菌，规格4ml/支。
第二瓶：取浓度为20％的丙二醇至无菌容器中，再加入生物素、叶酸投入，加入80％(占第二瓶总用水量，以下同)的注射用水搅拌溶解后用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到5～7，取维生素B12乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。检测中间体合格后，充氮，灌装成1ml/支，灭菌，规格1ml/支。
制备实例2
第一瓶：
维生素A1 1g
维生素D2 5mg
维生素E 10g
维生素K1 150mg
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B2 4g
硫胺素 6g
盐酸吡哆醇 6g
D-泛醇 15g
龙胆乙醇胺 50g
吐温80 70g
吐温20 1.5g
BHA 100mg
BHT 30mg
35％丙二醇 1.5L
加注射用水至 5L
制成 1000支
第二瓶：
生物素 60mg
叶酸 600mg
维生素B12 5mg
35％丙二醇 1.5L
注射用水至 5L
制成 1000支
制备工艺如下：
第一瓶：取吐温80、吐温20置无菌容器中，再加入BHT、BHA、维生素A1、维生素E、维生素K1，搅拌溶解，再加入浓度为35％的丙二醇搅匀(溶液A)。再取龙胆酸乙醇胺、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇、D-泛醇，加入全量80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值到5～7(溶液B)。将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。取处方量的维生素D2 乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀。检测中间体合格后，充氮，灌装成5ml/支，灭菌。
第二瓶：取上述浓度为35％丙二醇至无菌容器中，再加入生物素、叶酸投入，加入 80％的注射用水搅拌溶解后用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到5～7，取维生素B12醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。检测中间体合格后，充氮，灌装成5ml/支，灭菌。
制备实例3
第一瓶：
维生素A1 0.7g
维生素D2 10mg
维生素E 7g
维生素K1 0.2g
维生素C 80g
烟酰胺 17g
维生素B2 1.4g
硫胺素 1.2g
盐酸吡哆醇 1g
D-泛醇 5g
龙胆乙醇胺 40g
吐温80 90g
吐温20 1.0g
BHA 60mg
BHT 10mg
10％甘油 1.2L
注射用水至4L
制成 1000支
第二瓶：
生物素 20mg
叶酸 140mg
维生素B12 1mg
25％甘油 300ml
加注射用水至 1L
制成 1000支
制备工艺过程如下：
第一瓶：取吐温80、吐温20置无菌容器中，再加入BHT、BHA、维生素A1、维生素E、维生素K1，搅拌溶解，再加入浓度为10％甘油搅匀(溶液A)。再取龙胆酸乙醇胺、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇、D-泛醇，加入全量80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值到5～7(溶液B)。将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。取处方量的维生素D2 乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀。检测中间体合格后，充氮，灌装成4ml/支，灭菌。
第二瓶：取浓度25％的甘油至无菌容器中，再按处方加入生物素、叶酸投入，加入80％的注射用水搅拌溶解后用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到5～7，取维生素B12乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。检测中间体合格后，充氮，灌装成1ml/支，灭菌。
制备实例4
第一瓶：
维生素A1 0.7g
维生素D2 10mg
维生素E 7g
维生素K1 0.2g
维生素C 80g
烟酰胺 17g
维生素B2 1.4g
硫胺素 1.2g
盐酸吡哆醇 1g
D-泛醇 5g
龙胆乙醇胺 40g
吐温80 40g
吐温20 2.4g
BHA 60mg
BHT 10mg
35％乙醇 0.5L
注射用水至 5L
制成 1000支
第二瓶：
生物素 20mg
叶酸 140mg
维生素B12 1mg
35％乙醇 100ml
注射用水至 5L
制成 1000支
制备工艺如下：
第一瓶：取吐温80、吐温20置无菌容器中，再加入BHT、BHA、维生素A1、维生素E、维生素K1，搅拌溶解，再加入浓度35％的乙醇搅匀(溶液A)。再取龙胆酸乙醇胺、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇、D-泛醇，加入全量80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值到5～7(溶液B)。将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。取处方量的维生素D2 乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀。检测中间体合格后，充氮，灌装成5ml/支，灭菌。
第二瓶：取浓度35％的乙醇至无菌容器中，再按处方加入生物素、叶酸投入，加入80％的注射用水搅拌溶解后用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到5～7，取维生素B12 乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。检测中间体合格后，充氮，灌装成5ml/支，灭菌。
制备实例5
第一瓶：
维生素A1 2g
维生素D2 10mg
维生素E 20g
维生素K1 300mg
维生素C 200g
烟酰胺 50g
维生素B2 7g
硫胺素 15
盐酸吡哆醇 10g
D-泛醇 30g
5％乙醇 3000ml
吐温80 165g
吐温20 3g
龙胆酸乙醇胺 200g
BHT 250mg
BHA 60mg
加注射用水至 10L
制成 1000支
第二瓶：
生物素 125mg
叶酸 1.5g
维生素B12 15mg
45％甘油 3000ml
加注射用水至 10L
制成 1000支
第一瓶：取吐温80、吐温20置无菌容器中，再加入BHT、BHA、维生素A1、维生素E、维生素K1，搅拌溶解，再加入浓度5％的乙醇搅匀(溶液A)。再取龙胆酸乙醇胺、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇、D-泛醇，加入全量80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值到5～7(溶液B)。将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。取处方量的维生素D2 乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀。检测中间体合格后，充氮，灌装成10ml/支，灭菌。
第二瓶：取浓度45％的甘油至无菌容器中，再按处方加入生物素、叶酸投入，加入80％的注射用水搅拌溶解后用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到5～7，取维生素B12乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀，补加注射用水至全量。加入0.03％(g/ml)的药用炭，搅拌20分钟。以微孔滤膜(φ0.45um)过滤脱炭。检测中间体合格后，充氮，灌装成10ml/支，灭菌。
制备实例6
第一瓶：
维生素A1 0.6g
维生素D2 2mg
维生素E 5g
维生素K1 50mg
维生素C 10g
烟酰胺 5g
维生素B2 1g
硫胺素 15
盐酸吡哆醇 10g
D-泛醇 30g
45％醇 500ml
大豆磷脂 100g
PEG600 10g
乙二胺四乙酸二钠盐 15g
乙二胺四乙酸二钠钙盐 5g
BHT 250mg
加注射用水至 10L
制成 1000支
第二瓶：
生物素 25mg
叶酸 60mg
维生素B12 10mg
25％甘油 3000ml
加注射用水至 10L
制成 1000支
其配制方法同制备实例5，第一瓶、第二瓶均灌装成10ml/支。
通过对本发明制备的产品进行必要的稳定性考察，结果所有产品均符合质量标准规定。
加速实验结果：条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％。
取制备实例4样品，包装后放入调温调湿箱内6月，分别于1、2、3、6月取样，测定各项指标，结果见表1～2。
表1 多种维生素注射液的加速试验结果(第一瓶标示量％)
| 批号 | 时间(月) | 维生素C | 烟酰胺 | D-泛醇 | 维生素B6 | 硫胺素 | 维生素B2 | 维生素E | 维生素K1 | 维生素A1 |
| 1批 | 0 | 101.3 | 102.0 | 101.7 | 101.6 | 102.6 | 100.9 | 104.0 | 102.2 | 97.5 |
| 1 | 101.3 | 101.8 | 101.7 | 101.5 | 102.3 | 100.8 | 106.0 | 101.3 | 105.5 | |
| 2 | 101.0 | 101.3 | 101.3 | 100.2 | 102.6 | 100.7 | 101.0 | 99.7 | 100.5 | |
| 3 | 100.3 | 100.0 | 101.0 | 99.9 | 101.2 | 100.4 | 100.0 | 98.4 | 96.0 | |
| 6 | 99.8 | 99.6 | 100.0 | 101.4 | 100.3 | 99.6 | 97.0 | 93.4 | 92.0 | |
| 2批 | 0 | 100.5 | 101.6 | 101.3 | 101.3 | 101.3 | 100.7 | 100.5 | 94.7 | 100.5 |
| 1 | 100.5 | 101.5 | 101.3 | 100.8 | 101.2 | 100.6 | 104.0 | 102.8 | 106.0 | |
| 2 | 100.0 | 100.6 | 100.7 | 99.6 | 101.1 | 100.2 | 101.5 | 96.9 | 99.5 | |
| 3 | 99.0 | 99.1 | 100.3 | 99.3 | 99.8 | 100.1 | 102.5 | 95.3 | 96.0 | |
| 6 | 98.5 | 98.8 | 99.7 | 101.4 | 98.9 | 99.2 | 96.0 | 93.1 | 93.5 | |
| 3批 | 0 | 99.5 | 100.6 | 101.3 | 101.4 | 101.3 | 100.7 | 101.0 | 97.2 | 99.5 |
| 1 | 99.8 | 100.8 | 101.7 | 101.2 | 101.3 | 100.8 | 103.5 | 100.6 | 104.5 | |
| 2 | 99.5 | 100.0 | 101.0 | 100.0 | 101.4 | 100.5 | 102.5 | 96.6 | 98.0 | |
| 3 | 98.5 | 98.6 | 101.0 | 99.7 | 100.2 | 100.4 | 99.5 | 102.2 | 100.5 | |
| 6 | 98.5 | 98.6 | 100.0 | 8465.3 | 99.3 | 99.6 | 96.5 | 94.7 | 91.0 |
表2多种维生素注射液的加速试验结果(第二瓶 标示量％)
| 条件 | 时间(月) | 叶酸(μg/ml) | 生物素(μg/ml) |
| 1批 | 0 | 103.9 | 0.99 |
| 1 | 103.6 | 0.97 | |
| 2 | 102.8 | 0.98 | |
| 3 | 103.3 | 0.98 | |
| 6 | 101.9 | 0.96 | |
| 2批 | 0 | 102.4 | 1.03 |
| 1 | 102.4 | 1.01 | |
| 2 | 101.6 | 1.02 | |
| 3 | 102.0 | 1.01 | |
| 6 | 100.7 | 0.99 | |
| 3批 | 0 | 105.0 | 1.01 |
| 1 | 104.8 | 0.99 | |
| 2 | 103.9 | 0.99 | |
| 3 | 104.5 | 1.00 | |
| 6 | 103.3 | 0.98 |
长期试验：
取制备实例4样品，包装后放入调温调湿箱内，分别于3、6、9、12月取样，测定各项指标，结果见表3～4
表3多种维生素注射液的长期试验结果(第一瓶标示量％)
| 批号 | 时间(月) | 维生素C | 烟酰胺 | D-泛醇 | 维生素B6 | 硫胺素 | 维生素B2 | 维生素E | 维生素K1 | 维生素A1 |
| 1批 | 0 | 101.3 | 102.0 | 100.7 | 101.8 | 100.9 | 102.6 | 104.0 | 102.2 | 101.3 |
| 3 | 99.5 | 99.5 | 100.3 | 100.0 | 100.3 | 101.1 | 105.5 | 100.0 | 99.5 | |
| 6 | 99.5 | 99.4 | 100.7 | 100.0 | 99.7 | 100.5 | 102.5 | 102.5 | 99.5 | |
| 9 | 99.5 | 99.6 | 100.3 | 100.8 | 100.2 | 101.4 | 100.0 | 99.1 | 99.5 | |
| 12 | 99.3 | 99.5 | 101.3 | 99.8 | 99.3 | 100.1 | 99.0 | 95.0 | 99.3 | |
| 2批 | 0 | 100.5 | 101.6 | 101.0 | 101.4 | 100.7 | 101.3 | 100.5 | 94.7 | 100.5 |
| 3 | 99.5 | 99.6 | 100.7 | 100.3 | 100.7 | 100.3 | 102.5 | 97.5 | 99.5 | |
| 6 | 99.3 | 99.6 | 100.7 | 100.3 | 100.2 | 99.8 | 100.5 | 98.8 | 99.3 | |
| 9 | 99.5 | 99.5 | 100.0 | 100.7 | 99.1 | 100.5 | 99.5 | 94.1 | 99.5 | |
| 12 | 99.3 | 99.3 | 101.3 | 99.5 | 99.2 | 98.9 | 97.5 | 91.3 | 99.3 | |
| 3批 | 0 | 99.5 | 100.6 | 101.0 | 101.4 | 100.7 | 101.3 | 101.0 | 97.2 | 99.5 |
| 3 | 98.5 | 98.6 | 100.7 | 100.1 | 100.5 | 100.3 | 100.5 | 94.4 | 98.5 | |
| 6 | 98.5 | 98.6 | 100.7 | 100.3 | 100.1 | 99.8 | 99.0 | 103.4 | 98.5 | |
| 9 | 98.5 | 98.5 | 100.3 | 100.5 | 99.5 | 100.3 | 98.5 | 101.6 | 98.5 | |
| 12 | 98.3 | 98.5 | 100.3 | 99.7 | 99.3 | 99.1 | 97.0 | 92.5 | 98.3 |
表4多种维生素注射液(13)长期试验结果(第二瓶 标示量％)
| 批号 | 时间(月) | 叶酸(μg/ml) | 生物素(μg/ml) |
| 1批 | 0 | 103.7 | 0.94 |
| 3 | 103.4 | 0.98 | |
| 6 | 102.1 | 0.97 | |
| 9 | 103.7 | 1.00 | |
| 12 | 101.8 | 0.99 | |
| 2批 | 0 | 102.4 | 1.03 |
| 3 | 102.1 | 1.01 | |
| 6 | 100.8 | 1.00 | |
| 9 | 102.3 | 1.02 | |
| 12 | 100.7 | 1.01 | |
| 3批 | 0 | 105.0 | 1.01 |
| 3 | 104.6 | 1.00 | |
| 6 | 103.3 | 0.98 | |
| 9 | 104.8 | 1.01 | |
| 12 | 103.1 | 0.99 |
结论：由上可见，本品对光线敏感，应遮光保存；其他各项指标与0个月比较，含量均无明显变化，说明本发明公开的制剂处方及制备工艺所得产品稳定性良好。
Claims (9)
1.一种13种复合维生素注射剂，其特征在于它由水溶性维生素、脂溶性维生素与适量的增溶剂、抗氧剂、络合剂、溶剂及注射用水配制而成。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述注射剂为双剂，分为A剂与B剂，其中
每10ml A剂中含有0.5～2mg维生素A1，1～20μg维生素D2，5～20mg维生素E，50～300μg维生素K1，10～300mg维生素C，5～50mg烟酰胺，0.5～5mg维生素B2，1～10mg硫胺素，0.5～10mg盐酸吡哆醇，1～30mg D-泛醇，及10-200mg增溶剂、10-200μg抗氧剂、10-200mg络合剂、0.1-2ml溶剂，余量为注射用水；
每10ml B剂中含有10～100μg生物素，50～1000μg叶酸，0.1～10μg维生素B12，0.1-2ml溶剂，余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述增溶剂选自大豆磷脂、卵磷脂、吐温80、吐温20、聚乙二醇600、聚乙二醇400的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述增溶剂选用吐温80与吐温20按100∶1～20∶1的比例配合。
5.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚、二叔丁对甲酚的一种或二种的混合；混合使用时，BHA的重量百分比例为20％-80％。
6.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述络合剂选用乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钠钙盐或龙胆乙醇胺。
7.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述A剂与B剂中所用溶剂为丙二醇、甘油或乙醇；溶剂浓渡为1％～50％。
8.权利要求1、2、3、4、5、6、或7所述注射剂的的生产工艺，其特征在于A剂的工艺步骤包括：按处方量，取增溶剂置无菌容器中，再按加入抗氧剂、维生素A1、维生素E、维生素K1投入快速搅拌10-40分钟溶解，加入溶剂搅匀得溶液A；称量络合剂、维生素C、烟酰胺、维生素B2、硫胺素、盐酸吡哆醇，加入全量80％的注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至4～7得溶液B；将溶液B缓慢加入溶液A中，同时不停搅拌至溶解，补加注射用水至全量；加入0.03％g/ml的药用炭，搅拌10-40分钟；以微孔滤膜过滤脱炭；取维生素D2乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀；检测中间体合格后，充氮，灌装，灭菌；
B剂的工艺步骤包括：按处方量，取溶剂至无菌容器中，再将生物素、叶酸投入，加入80％的注射用水搅拌溶解，用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值到4～7左右，将维生素B12乙醇溶液加入到上述滤液中，搅拌混匀补加注射用水至全量；加入0.03％g/ml的药用炭，搅拌15-30分钟；以微孔滤膜过滤脱炭；检测中间体合格后，充氮，灌装，灭菌。
9.权利要求8所述注射剂的的生产工艺，其特征在于A剂中维生素B12乙醇溶液是将维生素B12。先用少量乙醇溶液溶解；B剂中维生素D2乙醇溶液，维生素D2先用少量乙醇溶液溶解。
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