CN106061292A - 强化的微量营养素盐调配物 - Google Patents

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Abstract

本文描述盐调配物，其耐受水分和烹饪条件。这些调配物提供被包封在耐热性pH敏感的水不溶性聚合物内的微量营养素和维生素的颗粒，调配物被封装在盐壳内。pH敏感的水不溶性热稳定材料使这些微量营养素稳定，尤其在高温下，如在食物制备和烹饪期间，并且在如胃、小肠等的所需位置释放这些微量营养素。优选的pH敏感聚合物在小于胃中所存在的pH的低pH下释放。这些颗粒可以用于同时递送每日推荐剂量的微量营养素与盐，排除对维生素丸的需要。这在罹患严重营养不良的人群中尤其重要。

Description

强化的微量营养素盐调配物
技术领域
本发明属于强化盐，尤其是热稳定并且在胃肠道中的所需位置释放微量营养素的微量营养强化盐的领域。
背景技术
营养不良/微量营养素缺乏是发展中世界的一个严重问题，影响8.7亿人并且造成每年五百万儿童死亡。解决微量营养素缺乏的尝试包含补充和强化。补充可以在短时间量内对特定个体提供较高剂量的微量营养素。然而，补充具有局限性，包含不能递送所有必需的微量营养素，忽略非目标群组中的个体以及基于在不受控制的条件(湿热仓库、记录保持不佳)下存储产品的困难所致的低顺应性、分配补充剂以及说服有需要的最终用户定期摄入的困难。
已探索食物强化作为解决营养不良/微量营养素缺乏的一种方式。然而，食物强化通常对于最需要其的那些人是消费不起的。还在强化食物中观察到不良影响，如食物感官质量、不利的营养素间相互作用以及生物可用性不佳。
盐是普遍消费产品，并且因此具有向发展中国家的那些人递送维生素和矿物质的潜能。强化盐，也被称作碘盐，是与微量的各种碘化物盐混合的食盐(NaCl)，以便防止碘缺乏。还研发出双强化盐，其是含有铁和碘化物的食盐。用硬脂酸包封铁以防止铁与盐中的碘反应。然而，多种化学、技术以及感官问题，包含铁在空气存在下倾向于氧化，使得添加铁到碘盐复杂化。盐也用氟化钾强化以试图增强牙齿健康。这些强化盐中无一者包含更不稳定的补充剂，如维生素。
所有这些调配物涉及盐与一种或多种矿物质的物理混合。然而，如上文所论述，维生素与矿物质之间的不希望的反应性以及其它局限性已阻止这类调配物的商业化。此外，这些调配物不提供多种微量营养素，并且在食物制备和烹饪期间遇到的条件下不稳定。
坤(Kwan)描述含有维生素A、铁以及碘的强化盐。该调配物是盐与强化素(forticant)的物理混合物。该调配物还含有表面活性剂和脂质以使调配物自乳化。坤公开对涂上肠溶衣的维生素A进行尝试，但在25℃/20％RH和45℃/60％RH下三个月存储期之后微量营养素的损失在50％到99％范围内。
由桑达(Sundar)出售的健康盐是含有多种微量营养素的强化盐，其据称是热稳定的。该调配物似乎是盐与各种微量营养素的物理混合物。维诺德·库马尔(Vinodkumar)等人国际维生素和营养研究期刊(Int.J.Vitam.Nutr.Res.),79(5):348-361(2009)描述在带式掺合器中制造多种微量营养素强化盐以及评估微量营养素在盐中的分布均匀性。然而，产品成本是松散盐的2-3倍，在产品中观察到强化素黑色斑点，可能使消费者失去兴趣，该产品具有不寻常的气味并且可能难以分析验证产品中的一些微量营养素。
需要以安全并且有效方式提供多种微量营养素同时克服上文所论述的补充和强化的局限性的组合物。
因此，本发明的目的是提供用于提供多种热量、水分以及盐不稳定的微量营养素，以及治疗剂和/或预防剂，的组合物；以及其制造和使用方法。
本发明的另一目的是提供用于提供多种微量营养素的组合物，其在食物制备和烹饪期间是稳定的；以及其制造和使用方法。
本发明的再进一步目的是提供用于提供多种微量营养素的组合物，其在食物制备和烹饪期间是稳定的并且在胃肠道中的所需位点释放微量营养素；以及其制造和使用方法。
发明内容
已研发出耐受水分和烹饪温度并且在所定义的pH范围下释放的调配物。这些调配物提供调配到由如糖的材料形成的稳定基质中，随后包封在耐热性pH敏感的水不溶性聚合物内的微量营养素和维生素颗粒(“MN”)。调配物可以封装在盐壳、糖壳或其它壳体内。pH敏感的水不溶性热稳定聚合物使微量营养素稳定，尤其与盐组合，尤其在高温下，如在食物制备和烹饪期间，并且在如胃、小肠等的所需位置释放微量营养素。优选的pH敏感聚合物在如胃中所存在的低pH，如pH 1-3，优选1-2下释放。颗粒可以用于同时递送每日推荐剂量的微量营养素与盐或其它壳物质，排除对其它维生素补充的需要。这在罹患严重营养不良的人群中尤其重要。同一技术可以用于递送治疗剂、预防剂或诊断剂，例如抗寄生虫剂。这种调配物的优点包含热和水分稳定性，以及颜色均匀并且相对无味。
研发出由用于MN包封的基于透明质酸(HA)水凝胶颗粒(HGP)的核心以及用于保护的包围HGP的低pH可溶性和耐热性微球(MS)护套组成的递送平台。MS护套可以用氯化钠包覆，产生MN强化盐。MS护套还可以包覆在另一物质(如糖)中。或者，MS护套可以未涂布使用。系统经展示为有效包封MN，维持其在烹饪条件下的稳定性，并且在具有所需释放特征的模拟胃液(Simulated gastric fluid；SGF)中释放有效负载。
同一技术还有利于提供耐气候和耐热性维生素和矿物质调配物用于农业应用，如反刍动物(瘤胃pH 5.5-6.5)的牲畜补充。对提供基于pH的特定释放的聚合物的使用提供在特定胃肠道区域中靶向释放的方式，使吸收功效最大并且保留生物活性。
附图说明
图1A-1G是调配物的组分的示意图。在一种形式中，聚合物护套(图1A)，含有微量营养素颗粒的稳定基质的核心(图1B)，包封在聚合物外层中的含有微量营养素颗粒的核心(图1C)，以及聚合物外层包封的含有用盐涂布的颗粒的核心(图1D)。在另一形式中，包封在水凝胶基质中的微量营养素种子(颗粒)(图1E)，包封在聚合物中(图1F)并且用盐涂布(图1G)的水凝胶颗粒。
图2是展示在八小时时段内在37℃下10mg/mlE PO(“EPO”)的溶解度随pH而变的图式。
图3是展示在2.5小时内在37℃下E PO在模拟胃液(pH 1.2)中的溶解度的图式。
图4是展示E PO的涂层厚度(微米)随涂布溶液中E PO的浓度而变的图式。
图5A-D是展示1％E PO涂层(图5A)、5％E PO涂层(图5B)、10％E PO涂层(图5C)以及20％E PO涂层(图5D)的在水和模拟胃液中在25℃下的染料释放(释放％)的图式。
图6A和6B是展示5％E PO涂层的在25℃和37℃下蓝色染料释放到水(图6A)和模拟胃液(图6B)中的图式。
图7A和7B展示B9在水(图7A)和模拟耐受胃液(图7B)中的释放(释放％)随温度而变。
图8A和8B展示B12在水(图8A)和模拟耐受胃液(图8B)中的释放(释放％)随温度而变。
图9是HA水凝胶颗粒的水解稳定性的图式。随以小时计的时间推移，比较在水中在室温下或在模拟胃液中在37℃下随培育时间而变的凝胶质量。
图10A和10B是展示随以小时计的时间推移，代表性矿物质NaFeEDTA(图10A)和代表性维生素(维生素B12)(图10B)从水凝胶颗粒的累积活体外释放的图式。
图11A和11B是展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素NaFeEDTA(图11A)和维生素B12(图11B)从EPO-HA水凝胶微球的累积释放的图式。
图12A和12B是展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素KIO3从EPO微球的累积释放(％)的图式。EPO微球是使用100mg/ml EPO(图12A)或200mg/ml(图12B)形成。
图13是展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素维生素A从EPO微球的累积释放(％)的图式。
图14是展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素维生素D3从EPO微球的累积释放(％)的图式。
图15是展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素维生素C从EPO微球的累积释放(％)的图式。
图16是展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素维生素B9(叶酸)从EPO-明胶微球的累积释放(％)的图式。
具体实施方式
I.定义
如本文所用的“pH敏感”一般指溶解特性是pH依赖性的材料，如聚合物。
如本文所用的“水不溶性”如本文所用意味着材料(如聚合物)不溶解于高于pH 5的水溶液或缓冲液中。
如本文所用的“热稳定”一般意味着在食物制备和/或烹饪期间遇到的温度(例如，高达并且包含沸点)下化学和/或物理稳定(例如，不降解)持续至少约十分钟到二十分钟，例如长达约两小时到约四小时的材料。
如本文所用的“在存储温度下稳定”一般意味着材料在约-4℃(例如，冰箱温度)到约25-35℃下在40-60％湿度下是化学和/或物理稳定(例如，不降解)的。
如本文所用的“微量营养素”一般指活生物体(如人类)的适当生长和代谢所必需的微量(例如，小于100mg/天)的物质，如维生素或矿物质。“微量营养素”包含微量矿物质或微量元素以及微量维生素。
如本文所用的“无孔”一般意味着材料(如聚合物)在室温下和在烹饪条件下持续至少10分钟，优选长达至少几天(例如，一周、两周)不透水(例如，在浸没于水中时)。该材料在干燥存储时还持续至少10分钟到至少数周，例如一周、两周、三周、4周、5周或6周不透水分。
术语“直径”是本领域公认的并且在本文中用于指物理直径抑或流体动力学直径。乳液直径通常指流体动力学直径。球形或非球形胶囊的直径可以指水合状态下的物理直径。包封在胶囊内的颗粒、胶体以及单元的直径是指水合状态下的物理直径。如本文所用，非球形颗粒或非球形胶囊的直径可以指颗粒表面上的两个点之间的最大直线距离。当涉及多个颗粒或胶囊时，颗粒或胶囊的直径通常指颗粒或胶囊的平均直径。颗粒或胶体的直径可以使用多种技术测量，包含(但不限于)光学或电子显微镜，以及动态光散射。
如本文所用的术语“生物相容性”是指本身对宿主(例如，动物或人类)无毒也不在宿主中在产生有毒浓度的单体或低聚亚单元或其它副产物的速率下降解(如果材料降解)的一种或多种材料。
如本文所用的术语“生物可降解”意味着材料降解或分解成其组分亚单元，或例如通过生物化学过程使材料消化成较小(例如非聚合)亚单元。
术语“微球”或“微胶囊”是本领域公认的，并且包含基本上球形固体或半固体结构，例如由大小范围是约1微米或更大高达约1000微米的生物相容性聚合物(如本发明组合物)形成。术语“微粒”也是本领域公认的，并且包含微球和微胶囊，以及可能不容易放入上述两种类别中的任一者中的结构，都具有平均小于约1000微米的尺寸。微粒可以是球形或非球形的并且可以具有任何规则或不规则的形状。如果结构的直径小于约1微米，那么可以使用相应的本领域公认的术语“纳米球”、“纳米胶囊”以及“纳米颗粒”。在某些实施例中，纳米球、纳米胶囊以及纳米颗粒的平均直径是约500nm、200nm、100nm、50nm、10nm或1nm。
如本文所用的“基质”一般指其中嵌入一种或多种其它材料的一种或多种固体或半固体材料。
如本文所用的“水凝胶”是亲水性聚合物链的网络，有时被发现是一种胶体凝胶，其中水是分散介质。水凝胶是高吸收性(其可以含有超过90％水)天然或合成的聚合物网络。水凝胶还由于其显著的含水量而具有非常类似于天然组织的柔性程度。
II.调配物
调配物用于同时递送盐、维生素以及微量矿物质以及任选地一种或多种治疗剂、预防剂和/或诊断剂，该调配物由分布在用一种或多种pH敏感的水不溶性热稳定材料涂布或包封的基质中的颗粒组成且包封在盐中。pH敏感的水不溶性热稳定材料有助于稳定维生素和微量矿物质，尤其在高温下，如在制备和烹饪期间，并且在摄入之后在所需位置(例如，胃、小肠等)实现维生素和微量营养素的释放。颗粒可以用于通过盐递送每日推荐剂量的微量营养素，排除对维生素丸或其它治疗剂和预防剂的需要。这在第三世界国家中罹患严重营养不良的人群中尤其重要。在一些实施例中，颗粒不是自乳化的。
如下文所描述，颗粒由维生素和微量营养素形成。随后使这些颗粒分散于例如由糖和/或油形成的稳定基质中。优选规则形状(如球形)的基质随后用pH敏感聚合物涂布或包封，优选地形成不透水性或具有降低的透水性，还可以起掩味颗粒的作用。随后用盐涂布具有颗粒的包封基质。
在一些实施例中，可以使用颗粒/被pH敏感聚合物涂布或包封的基质的调配物而不需要盐或其它材料的涂层。
图1中说明所公开的调配物的两种形式的实例。
A.颗粒
颗粒或种子由一种或多种微量营养素、治疗剂、预防剂和/或诊断剂形成。颗粒或种子的直径可以不同。然而，在一些实施例中，平均直径是约几纳米到约1000微米，优选地几纳米到约500微米。颗粒可以含有治疗剂、预防剂和/或诊断剂，但最优选地是微量矿物质以及维生素和/或其它微量营养素。
示例性微量营养素包含(但不限于)铁、钴、锌、锰、铜、碘、硒、钼、铬、维生素A、β胡罗卜素、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9(叶酸)、维生素B12、维生素C、维生素D3、维生素E、维生素K、泛酸、生物素以及其组合。大部分微量营养素的所需日剂量小于100mg/天。表1中展示所推荐的值，来自2013年美国农业部(US Department ofAgriculture)。
维生素A参与导致细胞分化、细胞成熟以及细胞特异性的生理过程。维生素A是处于生理应激状态，如由妊娠、哺乳或疾病病况引起的生理应激状态下的个体的营养补充的重要组分。维生素A可以乙酸盐形式包含在内。6-59个月大的儿童的100％RDA是0.9mg/天。成年女性的50％RDA是0.45mg/天。适用于所公开的调配物的维生素A的形式包含棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯以及β-胡罗卜素。
按需要使β-胡罗卜素在体内转化为维生素A。β-胡罗卜素也具有强大的抗氧化特性。抗氧化剂在出于多种原因的生理应激事件期间是重要的。举例来说，脂质过氧化与超过200种疾病过程相关。抗氧化剂在妊娠期间尤其重要，因为在早期妊娠中，血液流入绒毛间隙的建立与氧化应激的突发相关。不能建立针对这种突发的有效抗氧化防御导致早期妊娠丢失。此外，氧化应激已牵涉于妊娠毒血症先兆子痫的病理生理学中。最后，在妊娠期间的氧化应激在胎儿生长中起重要作用，并且健康抗氧化剂含量与出生体重和长度正相关。
含有水溶性营养素的B-复合物一般不存储于体内。其在对孕妇、哺乳期妇女以及胎儿的健康至关重要的各种生物过程(如高半胱氨酸代谢)中起作用。复合维生素B含有维生素Bl、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9以及维生素B12中的一个或多个。B族维生素通常彼此一致地起作用，并且假定多种B族维生素缺乏比单一B族维生素缺乏更常见。
维生素B1在碳水化合物代谢和神经功能中起作用。其是用于α-酮酸(例如，α-酮戊二酸和丙酮酸)的氧化脱羧以及转酮醇酶(其是戊糖磷酸途径的组分)的辅酶。维生素B1可以硝酸硫胺形式包含在内。
维生素B2是两种黄素辅酶：黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的组分。这些黄素酶参与多种氧化-还原反应，包含吡哆醇和烟酸的转化。黄素酶还在多种代谢途径，如氨基酸脱氨基、嘌呤降解以及脂肪酸氧化中起作用，并且因此有助于维持碳水化合物、氨基酸以及脂质代谢。维生素B2可以核黄素形式包含在内。
维生素B3或“烟酸”是如下两种化合物的通用名：尼克酸(也被称为烟酸)和烟酰胺(也被称为尼克酰胺)。维生素B3对于维持脂肪酸的健康含量和类型是重要的。还需要合成比哆醇、核黄素以及叶酸。维生素B3的投予还可能实现总胆固醇(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平降低，以及高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平增加。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD磷酸(NADP)是烟酸的活性辅酶。这些辅酶参与多种酶促反应，如糖酵解、脂肪酸代谢以及类固醇合成。维生素B3可以烟酰胺形式包含在内。在另一实施例中，调配物可以包含等效摩尔量的烟酸。
维生素B6可能减少高半胱氨酸含量。维生素B6的活性形式吡哆醛-5'-磷酸(PLP)和吡哆胺-5'-磷酸是多种酶的辅酶，并且因此对于葡萄糖异生、烟酸形成以及红细胞代谢是重要的。维生素B6是胱硫醚合成酶和胱硫醚酶(催化由甲硫氨酸形成半胱氨酸的酶)的辅酶。高半胱氨酸是此过程中的中间物，并且认识到血浆高半胱氨酸含量的升高是血管疾病和神经管缺陷的风险因素。维生素B6可以盐酸吡哆醇形式包含在内。
维生素B9可以预防由受干扰的高半胱氨酸代谢引起的神经管缺陷，如脊柱裂。维生素B9对于在骨髓内形成红细胞和白细胞也是重要的，并且在血红素形成中起作用。此外，叶酸缺乏抑制维生素Bl的活性。维生素B9可以叶酸形式包含在内。在另一实施例中，维生素B9可以如下形式包含在内：叶酸、叶酸类似物(folacin)、L-甲基叶酸盐(metafolin)、叶酸盐和/或一种或多种天然叶酸异构体，包含(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物、5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物、5,10-次甲基-(6R)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物以及5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰衍生物。6-59个月大的儿童的100％RDA是0.15mg/天。成年女性的50％RDA是0.2mg/天。适用于所公开的调配物的维生素B9的形式是叶酸。
维生素B12可转化为活性辅酶甲基钴胺素和5'-脱氧腺苷钴胺素。这些辅酶对于叶酸代谢、辅酶A转化以及髓鞘合成是必需的。甲基钴胺素还催化参与DNA合成的叶酸辅因子的脱甲基。缺乏脱甲基可能导致叶酸缺乏。脱氧腺苷钴胺素是用于甲基丙二酰辅酶A(methylmalonyl-CoA)转化为琥珀酰辅酶A(succinyl-CoA)的辅酶，其在柠檬酸循环中起作用。钴胺素连同吡哆醇和叶酸一起还牵涉于氨基酸甲硫氨酸的分解产物高半胱氨酸的适当代谢中，由于其对内皮功能的负面影响而与增加的心脏病风险相关。维生素B12可以氰钴胺素形式包含在内。6-59个月大的儿童的100％RDA是0.0009mg/天。成年女性的50％RDA是0.0012mg/天。适用于所公开的调配物的维生素B12的形式包含氰钴胺素和甲基钴胺素。
维生素C是金属催化羟基化中的共基质。类似β-胡罗卜素，维生素C具有抗氧化特性。其与超氧羟基和单线态氧直接相互作用，并且还对叶酸和维生素E提供抗氧化保护，使维生素E保持在其最有效形式。维生素C可以通过参与自由基清除提供针对先兆子痫的保护效果。实际上，已在先兆子痫妇女中观察到比对照中显著更低的维生素C含量。
维生素C还增强铁的吸收。另外，需要维生素C用于胶原蛋白合成、肾上腺素合成以及胆汁酸形成。此外，维生素C已牵涉于动脉粥样硬化的抑制(通过存在于动脉壁的胞外液中)和一氧化氮活性的增强中，因此使血管功能正常化。维生素C可以抗坏血酸形式包含在内。6-59个月大的儿童的100％RDA是30mg/天。成年女性的50％RDA是37.5mg/天。适用于所公开的调配物的维生素C的形式包含抗坏血酸和抗坏血酸钠。
维生素D3是对于维持健康骨骼为重要的脂溶性“类激素”物质。这种维生素增加胃肠道的钙和磷吸收，并且改善骨组织中的矿物质吸收。维生素D可以利用皮肤暴露于日光而转化为其活性形式。维生素D3缺乏可以导致骨转换和流失增加，并且在严重时骨质软化或骨骼软化。已展示维生素D3的补充适度地减少骨质流失，增加血清25-羟基维生素D并且降低血清甲状旁腺激素水平。维生素D3还在钙和磷稳态的维持中起作用，但其在细胞分化和免疫功能中也具活性。维生素D3可以胆钙化醇形式包含在内。6-59个月大的儿童的100％RDA是0.005mg/天。成年女性的50％RDA是0.0075mg/天。适用于所公开的调配物的维生素D的形式包含胆钙化醇和麦角钙化醇。
维生素E是在生物膜中发现的脂溶性维生素抗氧化剂，其在生物膜中保护磷脂膜免受氧化应激。维生素E通过捕捉氢过氧自由基来抑制不饱和脂肪酸氧化。其还是抗动脉粥样硬化剂，并且研究已展现在增加维生素E的摄入的情况下冠心病风险降低。另外，维生素E、类似β-胡罗卜素以及维生素C可以通过参与自由基清除来提供针对先兆子痫的保护效果。如同维生素C，已在先兆子痫妇女中观察到比对照中显著更低的维生素E含量。维生素E可以d-α-生育酚乙酸酯或d-α生育酚琥珀酸酯的形式包含在内。
铁是通过红细胞的血红蛋白部分将氧携带到身体组织所必需的。铁的补充摄入对于预防贫血是至关重要的，贫血是与各种生理状态(包含例如妊娠或高寄生虫感染)相关的病症。调配物可以包含螯合或非螯合形式的铁。铁可以多糖铁复合物的形式包含在内。在另一特定实施例中，铁可以等效摩尔量的富马酸亚铁形式包含在内。6-59个月大的儿童的100％RDA是10mg/天。成年女性的50％RDA是9mg/天。适用于所公开的调配物的铁的形式包含NaFeEDTA、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁以及焦磷酸铁。
镁主要在骨骼和肌肉中发现，并且对于超过300种不同酶反应是重要的。镁的主要功能是结合于三磷酸腺苷(ATP)中的磷酸酯基，从而形成在ATP磷酸转移中辅助的复合物。镁还在细胞内充当膜稳定剂。镁在核酸合成、糖酵解、DNA和RNA的转录、氨基酸活化、膜转运、转酮醇酶反应以及蛋白质合成中起作用。其还参与cAMP的形成，cAMP是在细胞信号传导机制中起作用的胞质第二信使。镁还与钙一起在神经肌肉传递中协同和对立地起作用。具体地说，镁对于维持神经和肌肉膜的电化学电位以及神经肌肉接头传递为至关重要的，在心脏中尤其重要。并非出人意料地，镁缺乏与心血管疾病和高血压相关。实际上，口服镁疗法改善患有冠心病患者的内皮功能。
镁可用于各种盐中，并且可以螯合或非螯合形式包含于调配物中。在一个实施例中，镁以氧化镁形式包含在内。
锌在多种代谢活动，如核酸产生、蛋白质合成以及免疫系统发展中起作用。存在超过200种锌金属酶，包含醛缩酶、醇脱氢酶、RNA聚合酶以及蛋白激酶C。锌使RNA和DNA结构稳定，在核受体中形成锌指，并且是参与转录和复制的染色质蛋白的组分。已展示在妊娠期间锌缺乏造成严重胎儿畸形。锌可以多种形式使用，并且可以螯合或非螯合形式包含于调配物中。在一个实施例中，锌可以氧化锌形式包含在内。6-59个月大的儿童的100％RDA是4.1mg/天。成年女性的50％RDA是8mg/天。适用于所公开的调配物的锌的形式包含乙酸锌、葡萄糖酸锌、吡啶甲酸锌以及硫酸锌。
硒是动物所必需的微量营养素。硒是氨基酸硒代半胱氨酸和硒代甲硫氨酸的组分。硒充当用于减少抗氧化酶的辅因子，抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化酶和某些形式的硫氧还蛋白还原酶。酶的谷胱甘肽过氧化酶家族(GSH-Px)催化去除如过氧化氢和有机氢过氧化物的反应性氧物质的某些反应。
硒还通过作为辅因子参与四分之三已知类型的甲状腺激素脱碘酶，使各种甲状腺激素和其代谢物活化并且随后去活化而在甲状腺的运行和使用甲状腺激素的每个细胞中起作用，碘化甲腺氨酸脱碘酶是使用硒作为另外稀有氨基酸硒代半胱氨酸的脱碘酶的子族。硒可以抑制桥本氏病(Hashimoto's disease)，其中人体自身甲状腺细胞受到外来攻击。
锰是必需的微量营养素。具有锰辅因子的酶类是极广泛的，并且包含氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶、凝集素以及整合素。
铜是动物中必需的微量元素。因为其在促进铁吸收中的作用，铜缺乏可能产生类贫血症状、嗜中性白血球减少症、骨骼异常、色素减退、生长受损、感染发病率增加、骨质疏松症、甲状腺功能亢进症以及葡萄糖和胆固醇代谢异常。
钴是必需的微量元素。其是钴胺素的关键成分，钴胺素也被称作维生素B12，是作为“超痕量”元素的钴的主要生物储集池。基于钴胺素的蛋白质使用咕啉保持钴。辅酶B12提供反应性C-Co键，该键参与其反应。在人类中，B12在两种类型的烷基配位体：甲基和腺苷的情况下存在。MeB12促进甲基(-CH3)转移。B12的腺苷版本催化重排，其中在第二取代基X的伴随交换的情况下氢原子在两个相邻原子之间直接转移，X可以是具有取代基的碳原子、醇的氧原子或胺。甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)使MMl-CoA转化为Su-CoA，该转化是从蛋白质和脂肪提取能量的重要步骤。
碘在动物生物学中的主要作用是作为甲状腺激素甲状腺素(T4)和三碘化甲腺氨酸的成分。这些是由氨基酸酪氨酸的加成缩合产物制得，并且在被称作甲状腺球蛋白的含碘蛋白中释放之前存储。T4和T3分别含有每分子四个和三个碘原子。甲状腺积极地从血液吸收碘化物以使得并且释放这些激素到达血液中，这些行动是通过第二激素调节。甲状腺激素在生物学中起基本作用，作用于基因转录以调节基础代谢率。甲状腺激素的总缺乏可以使基础代谢率降低高达50％，而在过量产生甲状腺激素下基础代谢率可以增加了100％。
碘与硒具有营养关系。被称作脱碘酶的硒依赖性酶的家族通过从外酪氨酸环去除碘原子使T4转化为T3(活性激素)。这些酶还通过去除内环碘原子使T4转化为逆T3(rT3)，并且还通过去除内环原子使T3转化为3,3'-二碘化甲腺氨酸(T2)。其对于胎儿和新生儿发育也是重要的。6-59个月大的儿童的100％RDA是0.09mg/天。成年女性的50％RDA是0.075mg/天。适用于所公开的调配物的碘的形式包含碘化钾和碘酸钾。
还可以包含其它治疗剂、营养剂、预防剂或诊断剂。在一个实施例中，将抗寄生虫剂并入颗粒中。抗寄生虫剂，如抗原虫剂、驱虫剂以及其组合包含(但不限于)抗线虫剂、抗绦虫剂、抗吸虫剂、抗变形虫剂、抗原虫剂以及其组合。
合适的抗线虫药包含(但不限于)苯并咪唑(例如，甲苯达唑、噻苯达唑)、阿维菌素(avermectin)(例如，伊维菌素(ivermectin))、双羟萘酸噻嘧啶、乙胺嗪以及其组合。
合适的抗绦虫剂包含(但不限于)氯硝柳胺(niclosamine)、吡喹酮、阿苯达唑(albendazole)以及其组合。
合适的抗吸虫剂包含(但不限于)吡喹酮。
合适的抗变形虫剂包含(但不限于)利福平(rifampin)、两性霉素B以及其组合。
合适的抗原虫剂包含(但不限于)美拉胂醇(melarsoprol)、依氟鸟氨酸、甲硝唑、替硝唑、米替福新(miltefosine)以及其组合。
颗粒可以含有一种或多种抗病毒剂和/或抗菌剂。合适的试剂包含抗流感剂、抗脊髓灰质炎病毒剂、抗肝炎剂、抗节肢动物携带性病毒剂(节肢动物出生病毒，如登革热、黄热病以及疟疾)、抗轮状病毒剂、抗埃博拉病毒剂(anti-Ebola virus agent)、抗马尔堡病毒剂(anti-Marburg virus agent)、抗拉沙病毒剂(anti-Lassa virus agent)以及其组合。合适的抗菌剂包含(但不限于)抗霍乱剂、抗大肠杆菌剂、抗结核剂、抗麻风剂以及其组合。
不同试剂以及不同的试剂组合可以组合在同一颗粒、不同颗粒或其组合中。这可以出于方便原因进行，如为方便在不同调配物中组合或混合不同试剂起见不同试剂具有单独颗粒，或为增加或优化基于颗粒的组合物的试剂的稳定性或形式。
不同试剂以及不同的试剂组合可以分散于同一基质颗粒、不同基质颗粒或其组合中。这可以出于方便原因进行，如为方便在不同调配物中组合或混合不同试剂起见不同试剂具有单独颗粒，或为增加或优化基于颗粒的组合物的试剂的稳定性或形式。
这些试剂应该对在存储、食物制备和/或烹饪期间遇到的条件是稳定的。
B.基质材料
将颗粒分散于可以包含如糖和油、水凝胶或其组合的稳定材料的基质中。
稳定糖/油
颗粒可以分散到由一种或多种稳定材料(如糖和/或油)形成的基质中。在一个实施例中，基质由使形成颗粒的材料稳定的一种或多种糖形成。示例性糖包含(但不限于)蔗糖、海藻糖以及碳水化合物(如植物组分)。
水凝胶
微量营养素的基质可以由水凝胶形成，随后用盐包封用于调配和递送。存在多种生物相容性和GRAS(一般被食品和药物管理局(Food and Drug Administration)视为安全)。实例展现使用透明质酸的调配物。其它天然聚合物包含环糊精、胶原蛋白、海藻酸盐、明胶以及甲壳素。形成水凝胶的合成聚合物包含聚乙二醇和其共聚物、乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(环氧丁烷)、聚己内酯、聚(环氧乙烷)和其共聚物、聚(乙烯亚胺)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、富马酸丙二醇酯、聚(丁酸羟酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(环氧丙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)以及聚(乙烯胺)。任何材料可以用于形成基质，只要其可以用聚合物涂层或护套涂布。
针对与加工条件和稳定性要求的相容性来选择聚合物，并且可能需要一些化学修饰以增加在所用条件下的稳定性。这些材料可以其经修饰和未经修饰的纯(非凝胶)聚合物形式或以其凝胶形式使用。选择标准包含1)微量营养素对于环境(例如水分、存储、烹饪等)的稳定性提高；2)保护微量营养素免于其它化学反应性物质；以及3)在胃液/胃中快速(<1小时)释放。
在优选实施例中，基质由如下文所展示的透明质酸衍生物组成。
流程1HA衍生物的合成
C.pH敏感的热稳定聚合物
用一种或多种pH敏感的热稳定的生物相容性聚合物涂布或包封基质。聚合物的溶解度是pH依赖性的，以便可以通过选择适当聚合物来达成所需释放点。举例来说，如果在胃中需要释放，那么pH敏感聚合物理想地在小于3、优选地小于2(如1-2)的pH下溶解。在其它实施例中，可能需要在小肠中释放，其中聚合物在十二指肠(pH 6-6.5)或小肠(如6-8，更优选7-8)的较高pH下溶解。对于农业应用，如对如牛、绵羊以及山羊的反刍动物的矿物质补充，在5与6之间的pH释放合乎需要地达成瘤胃内释放。
聚合物也是热稳定的。如本文所用的“热稳定”意味着在给定温度下聚合物涂层不降解并且允许从核心泄漏材料。优选聚合物在烹饪期间是热稳定的，使得可以添加调配物到如常规盐的食物中。通常，食物是通过煮沸或慢煮10分钟到几小时，在火上锅或平底锅中烹饪或在烘箱中烘烤15分钟到一小时来制备。调配物通常将被设计为用于在要分配盐调配物的地理区中最常见的烹饪条件。
聚合物优选地是水不溶性的，使得聚合物涂层如在存储或烹饪期间在与水分或水或水溶液接触时不溶解。聚合物涂层应该保持足够完整例如长达或至少约一小时，以便所包封的试剂不被释放和/或变性。聚合物足够无孔，使得水或其它水性介质不能通过聚合物扩散和溶解核心中的材料。无孔性还可以用于通过防止空气敏感材料氧化使核心中的材料稳定。材料应该在存储条件下保持无孔持续几周到几个月的时段和至少约20分钟到约4小时，优选地至少约20分钟到约2小时，更加在食物制备和/或烹饪条件下至少约20分钟到约1小时。
示例性聚合物包含以商品名出售的聚甲基丙烯酸酯、天然存在的纤维素聚合物(例如，乙酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯)和其它多糖(例如，海藻酸钠、果胶、壳聚糖)或其半合成或合成衍生物、聚(2-乙烯基吡啶-共-苯乙烯)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、虫胶、脂肪酸(例如，硬脂酸)、蜡、塑料以及植物纤维。
在一些实施例中，一种或多种聚合物是在一些实施例中，在小于6，优选地小于5、4或3，如1-3或1-2的pH下溶解。这类聚合物通常具有在低pH下质子化的官能团，如胺，由于带电基团的形成而增加在水性介质中的溶解度。这类聚合物的实例包含(但不限于)E PO(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯(2:1:1比率)；“EPO”)、壳聚糖、是阳离子或在某些条件(例如，活体内)下变为阳离子的聚合物。E PO的结构如下所展示：
在其它实施例中，聚合物是肠溶性聚合物，其在大于胃pH，如大于pH 5-6的pH下溶解。这类聚合物通常具有在较高pH下形成盐(例如，羧酸)以便增加溶解度的官能团。在一些实施例中，聚合物在如下pH下溶解：大于约5.5，如L 30D-55和L100-55；大于约6.0，如L 100和L 12,5；以及大于约7.0，如S 100、S 12,5以及FS30D。
聚合物涂层或包封的厚度可以改变以便达成所需释放速率。在一些实施例中，涂层的厚度是约1埃到几百微米。在一些实施例中，涂层的厚度是约5微米到约200微米，优选地约10微米到约100微米，更优选地约10微米到约75微米，最优选地约20微米到约50微米。
在一些实施例中，微量营养素颗粒可以分散于pH敏感聚合物涂层以及基质中。
D.盐涂层和其它涂层
经聚合物涂布的含有颗粒的基质可以用盐、糖或其它涂层材料(优选地盐)涂布。在优选实施例中，盐是适于动物(如人类)食用的一种或多种盐。示例性盐包含(但不限于)氯化钠和/或氯化钾、氯化镁、碘化钾、磷酸盐以及其组合。在一些实施例中，涂层的厚度是约1埃到几百微米。在一些实施例中，涂层的厚度是约5微米到约200微米，优选地约10微米到约100微米，更优选地约10微米到约75微米，最优选地约20微米到约50微米。盐可以是纯化的或不纯的，如通过盐或半咸水的蒸发所获得的盐。盐的浓度按颗粒的重量计可以是约10％到约80％，优选地约10％到约70％，更优选地约20％到约60％，最优选地约40％到约60％。
其它涂层材料包含糖和其它适用作涂层的食物组分。优选的涂层材料可以与食物和产品以及要包含于食物中的组分(如在食物制备或烹饪期间)相容，和/或可以帮助使调配物与食物和产品以及要包含于食物中的组分(如在食物制备或烹饪期间)相容。
为用盐、糖或其它涂层材料涂布聚合物基质，可以使用充当粘合剂的组合物促进涂布。粘合剂用于使盐晶体彼此结合并且结合到聚合物基质的表面。用作粘合剂的示例性组合物包含(但不限于)小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素以及甲基纤维素。
III.制造方法
A.颗粒制备
可以使用本领域中已知的技术制备颗粒。使用合适技术，如结晶、基于乳液的技术、喷雾干燥以及闪蒸干燥，用一种或多种稳定材料处理维生素与矿物质的混合物以及任何其它试剂以形成颗粒。颗粒的活性和稳定性可以使用本领域中已知的技术评估，如ELISA、比色分析、元素分析、质谱法和/或HPLC。可以进行组合营养素包封研究以判定颗粒中的任何试剂是否彼此不利地反应。如果观察到这类不利反应，那么颗粒中的一种或多种试剂可以被涂布或以其它方式处理以减少或防止不利反应。颗粒的平均直径可以是约几微米到约200微米。
B.颗粒的聚合物包封
使用本领域中已知的技术将颗粒基质包封在pH响应性聚合物中。合适技术包含(但不限于)浸渍、涂布、基于乳液的包封技术、喷雾干燥以及流化床。试剂在颗粒中的释放动力学视多种因素而定，如使聚合物溶解的pH以及涂层厚度。在一些实施例中，涂层的厚度是约1埃到几百微米。在一些实施例中，涂层的厚度是约5微米到约200微米，优选地约10微米到约100微米，更优选地约10微米到约75微米，最优选地约20微米到约50微米。
C.盐涂层
聚合物包封的颗粒可以使用本领域中已知的技术用一种或多种盐(或其它涂层材料)涂布。优选方法使用流化床。其它合适的技术包含在聚合物护套上的盐结晶以及湿盐和干盐制造技术。最终经盐涂布的颗粒的直径可以不同，但其通常是约500微米到约1000微米(1mm)。
IV.使用方法
调配物，如强化盐调配物可以被封装和分配以在食物制备和烹饪期间使用。这些调配物可以在无盐涂层(或其它涂层)的情况下用于强化面粉和其它食物。可以基于其中使用调配物的食物来选择所用的涂层材料。此外，这些调配物可以耐受液体和固体灭菌，该灭菌适用于饮料、液体食物或固体食物制备。
本文所描述的调配物可以用于治疗或预防营养不良和/或微量营养素缺乏，尤其在易患这类疾病的人群中，如在发展中国家和遭受严重干旱的国家中的儿童和成人。本文所描述的调配物可以并入食物媒剂中以供有需要人群使用。因为有需要人群通常食用的食物媒剂的高变化性，所公开的调配物可以与多种食物媒剂一起使用以及并入多种食物媒剂中，这些媒剂包含小麦粉、食用油、糖以及盐。
在一些实施例中，颗粒含有必需的微量营养素维生素A、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D以及E；钼、铬、硒、碘、铜、锰、锌以及铁。并入颗粒中的微量营养素的量可以基于特定微量营养素的RDA。举例来说，微量营养素的量可以基于50％、60％、70％、80％、90％或100％RDA。
在一些实施例中，调配物用于通用强化，其中目标人群是包含健康个体的一般人群。调配物含有100％RDA的碘以及小于或等于50％RDA的所有其它微量营养素。在其它实施例中，调配物用于靶向强化，其中目标人群是微量营养素缺乏家庭。对于例如6-59个月大的儿童，调配物可以含有例如100％RDA。
在特定实施例中，2g/天调配物可以为100％RDA儿童提供微量营养素碘(0.09mg/天)、锌(4.1mg/天)、叶酸(0.15mg/天)、维生素B12(0.0009mg/天)、维生素A(0.4mg/天)、维生素C(30mg/天)、维生素D(0.005mg/天)以及铁(10mg/天)。
在其它实施例中，5g/天调配物可以为50％RDA成年女性提供微量营养素碘(0.075mg/天)、锌(8mg/天)、叶酸(0.2mg/天)、维生素B12(0.0012mg/天)、维生素A(0.45mg/天)、维生素C(37.5mg/天)、维生素D(0.0075mg/天)以及铁(9mg/天)。
实例中的数据展示含有B9和B12的调配物展现在水中在室温或100℃下无释放。然而，在模拟胃液(SGF)中，调配物在约一小时内释放所有B9和B12。ELISA展示B9和B12在本文所描述的调配物中是稳定的，并且未降解或变性。
在其它实施例中，调配物可以用于多种食物和主食中。举例来说，调配物可以构成如下食物成分或包含于如下食物成分中：盐、糖、油、面粉、小苏打、发酵粉、玉米淀粉、黄油、起酥油、膳食(如玉米或其它谷物粉)、咖啡、茶、香料、调味剂、提取物等。可并入调配物的食物的实例包含饮料，如牛奶、水、汽水以及其它碳酸饮料、运动饮料、果汁；烘烤食品，如面包、蛋糕、曲奇饼以及馅饼；加工食品，如酸奶、奶酪以及营养或能量棒。
在其它实施例中，调配物用于农业目的。矿物质和盐是动物健康所必需的，并且这些调配物难以在不利气候条件和存储下维持完整性。这些调配物在高温和高湿度下存储下是耐候性并且稳定的。pH依赖性释放的优点是调配物可以被设计成在吸收最有效的胃肠道区域(如瘤胃)中提供最大释放。通过并入维生素和如驱虫剂的药物来获得额外益处，另外维生素和药物将必须分别投予。
将通过参考以下非限制性实例进一步理解本发明。
实例
实例1.聚合物溶解度研究
方法和材料
评估市售的聚合物甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯(2:1:1比率)(E PO(“EPO”))在1-12pH下的溶解度。添加10mg/ml聚合物到pH是1、2、4、7.4、10以及12的溶液中并且在8小时内观察。
使E PO在37℃下在各种浓度下溶解于模拟胃液(SGF)中历经2.5小时以确定在模拟胃液中的溶解度极限。
结果
图2中展示pH依赖性溶解度。在两小时时段内，聚合物在pH 2和低于pH 2下溶解。聚合物在pH 4、7.4、10以及12下是不溶的。
图3中展示在模拟胃液(“SGF”)中的溶解。EPO具有50mg/mL最大溶解度。给定胃的体积是20-100mL，1-5g EPO可以递送到胃中并且仍保持充分溶解。
实例2.对用E PO涂布的结晶染料/糖混合物的染料释放研究
材料和方法
使0.6mL糖/染料溶液(0.5M海藻糖+蔗糖)在烧杯中结晶。用1mLE PO(“EPO”)/丙酮(1％、5％、10％以及20％)溶液涂布结晶混合物。使EPO膜厚度成像并且测量。
在水和SGF中历经两小时时段研究释放动力学(释放量是4mL)。时间点取在10分钟、1小时以及2小时，并且通过在628nm下的吸收测量来定量染料释放。
使用5％EPO涂层，在不同温度下测试释放。
结果
图4中展示膜厚度结果。在1％EPO下，涂层厚度是约5微米，而在20％EPO下，涂层厚度是约200微米。聚合物浓度的改变使涂层厚度变化。任何挥发性有机溶剂可以用于溶解聚合物。代表性聚合物溶剂包含有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、四氟乙烯以及乙酸酰基酯。
图5中展示释放动力学结果。在水中有可忽略的染料释放，以及在SGF中染料释放速度与厚度相关。
图6A和6B中展示温度释放结果。可忽略的染料在100℃下释放到水中(图6A)。染料在生理相关条件37℃下在SGF中较快释放(图6B)。
实例3.对经E PO涂布的微量营养素的释放研究
材料和方法
使0.6mL营养素/糖溶液(1:1比率)结晶并且用E PO(“EPO”)在丙酮中的5％(按重量计)溶液涂布。
为模仿食物制备随后摄入，使样品浸没在4mL水中(在25℃或100℃下)持续一小时并且在37℃下转移到4mL模拟胃液持续两小时。在1小时、2小时以及3小时取用等分试样，并且使用ELISA定量释放。
结果
结果展示于图7A和8A(在室温随后体温下一小时)以及7B和8B(在沸水温度随后体温下一小时)中。对于维生素B9(图7A和7B)和B12(图8A和8B)，在水中在25℃和100℃下有可忽略的释放并且在一小时之后在SGF中几乎完全释放。
实例4.微量营养素包封在水凝胶中
材料和方法
制备HA HGP：根据杰哈(Jha)等人,生物材料(Biomaterials),30:6964(2009)通过反相乳液交联法调配HGP。系统地调节HGP的交联密度和大小。通过扫描电子显微镜(SEM)、库尔特计数器(Coulter Counter)Multisizer 3以及溶胀比分析来表征所调配的HGP。根据许(Xu)等人,生物材料(Biomaterials),33:9049(2012)通过咔唑分析定量HA HGP响应于pH变化的降解特征。为调配MN负载的HGP，添加有效负载到HA水溶液中，随后进行反相乳液交联法。
调配含有HA HGP的MS：使用聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)(“EPO”)作为聚合物来调配MS。通过溶剂蒸发技术进行调配。产生的EPO-MS-HGP是通过SEM以及共聚焦显微镜通过HGP的荧光标记来表征。
对MN从EPO-MS-HGP的释放研究：在三种不同条件下进行释放研究：(1)在水中在室温下；(2)在SGF中在37℃下；以及(3)在水中在100℃下。使用紫外可见光谱仪或ELISA定量MN的释放。
结果和论述
研发出由用于MN包封的基于透明质酸(HA)水凝胶颗粒(HGP)的核心以及用于保护目的的包围HGP的低pH可溶性和耐热性微球(MS)护套组成的递送平台。MS护套用氯化钠包覆，产生MN强化盐。展示所研发的系统有效包封MN，维持其在烹饪条件下的稳定性，并且在具有所需释放特征的模拟胃液(SGF)中释放有效负载。这种聚合物颗粒平台具有用于MN盐强化的极大潜力。
制备HA HGP：通过反相乳液法调配大小是4±2μm和19±7μm的HGP。通过SEM和库尔特计数器获得的颗粒大小是彼此充分一致的。HGP的溶胀比分别测量为23±3μm和20±4μm。HGP在水中是稳定的，然而，通过使HGP浸入SGF中持续2小时获得58±4％重量损失。
调配含有HA HGP的MS：通过溶剂蒸发调配平均大小是200μm的EPO-MS-HGP。使HAHGP在基于EPO的微球内均匀分布。还通过SEM和共聚焦显微镜揭示HGP在MS内的分布。
对MN从EPO-MS-HGP的释放研究：在室温和100℃下使EPO-MS-HGP浸入水中时发现有限的MN释放。相比之下，在EPO溶解以及HGP水解降解之后在SGF中在37℃下获得MN的完全释放。
结论
研发并且表征pH响应性聚合物递送系统。该平台可以包封各种类型的用于盐强化的MN。
实例5.水凝胶颗粒特征和释放特性
材料和方法
使用上述方案1中所描述的透明质酸衍生物HA-CHO和HA-HYZ将代表性矿物质NaFeEDTA和代表性维生素(维生素B12)包封在如实例4中所描述形成的颗粒内。
对水凝胶颗粒在水和模拟胃液中在室温和37℃下随时间推移的释放进行表征。
随后将颗粒包封在如下所展示的EPO中：
EPO是指由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯以及甲基丙烯酸甲酯形成的市售阳离子共聚物。适当IUPAC名称是聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)。方案2中的化学结构展示构成EPO的上述重复单元。
结果
表2：HA衍生物和所得颗粒的特性。
图9中展示HA水凝胶颗粒的水解稳定性。随以小时计的时间推移，比较在水中在室温下或在模拟胃液中在37℃下随培育时间而变的凝胶质量。
图10A和10B是展示随以小时计的时间推移，代表性矿物质NaFeEDTA和代表性维生素(维生素B12)从水凝胶颗粒的累积活体外释放的图式。
影响颗粒大小的因素包含搅拌速度、表面活性剂的量、聚合物浓度、有机溶剂(聚乙烯醇，PVA)与非溶剂(水)之间的比率以及温度。10mg/ml PVA产生200微米颗粒并且50mg/ml PVA产生25微米颗粒。
SEM展示颗粒在100℃下持续两小时稳定。SEM、光学显微镜以及共聚焦显微镜展示水凝胶颗粒与EPO微球均匀分布。
图11A和11B中展示随以小时计的时间推移，在水中在室温下、在模拟胃液中在37℃下以及在水中在100℃下微量营养素、NaFeEDTA以及维生素B12从EPO-HA水凝胶微球的释放。
实例6.微量营养素包封和释放研究
材料和方法
将表3中呈现的八种必需的微量营养素包封并且在活体外研究其释放。
微量营养素铁以两种形式使用：铁-EDTA(NaFeEDTA)和硫酸铁(FeSO4)。铁-EDTA是一种稳定形式的铁，但高剂量的调配物可能对小孩递送太多EDTA。将硫酸铁并入调配物中对于儿童是较安全的。
表3.一些群体的微量营养素每日推荐值(来源：医学研究所(Institute ofMedicine))
开展内部分析以用于微量营养素检测以及包封效率和释放动力学的确定。下表4中呈现微量营养素检测方法的概述。
表4.微量营养素检测分析和检测范围的概述。
微量营养素 方法 检测范围
碘酸盐(KIO3) 紫外可见分光光度法 0-12.5μg/ml
铁(NaFeEDTA) 紫外可见分光光度法 0-50μg/ml
铁(FeSO4) 量热法 0-100μmol
锌(ZnSO4) 量热法 0-4nmol
维生素A 紫外可见分光光度法 0-300μg/ml
维生素B9，叶酸 紫外可见分光光度法 0-400ng/ml
维生素B12 紫外可见分光光度法 0-40ng/ml
维生素C 量热法 0-10nmol
维生素D3 紫外可见分光光度法 0-300μg/ml
碘以75.2±8.9％效率包封，每毫克EPO的碘负载是21.2±2.5μg。通过固体/油/水过程将以碘化钾(KIO3)形式递送的碘直接包封到EPO-MS中。EPO100：100mg/ml EPO用于乳液(图12A)；EPO200：200mg/ml EPO用于乳液(图12B)。
维生素A以31.3±5.0％效率包封，每毫克EPO的维生素A负载是7.4±1.2μg。维生素A与EPO直接混合在二氯甲烷(DCM)中并且包封在EPO微球中。
维生素D3以79.9±7.4％效率包封，每毫克EPO的维生素D3负载是19.8±1.8μg。维生素D3与EPO直接混合在DCM中并且包封在EPO微球中。
维生素C以11.95±0.65％效率包封，每毫克EPO的维生素C负载是13.75±0.75μg。维生素C与EPO直接混合并且包封在EPO微球中。
维生素B9(叶酸)以51.4±3.3％效率包封到EPO-明胶微球中，每毫克EPO的维生素B9负载是1.66±0.11μg。
结果
KIO3在模拟胃液(SGF)环境中在37℃下稳定释放，并且EPO浓度增加使KIO3泄漏减少。此外，含有KIO3的EPO-MS在两小时培育时间期间在水中在100℃下是稳定的(图12A和12B)，KIO3的累积释放是约20％。较高EPO浓度使KIO3泄漏减少。
维生素A包封的EPO-MS展示维生素在水中在室温和100℃下的有限释放。在SGF中在37℃下获得维生素A的完全释放(图13)。
观察到维生素D3在SGF中在37℃下的快速和完全释放，以及在水中在室温和100℃下的缓慢和有限释放(图14)。
在两小时之后在室温和100℃沸水中都发现维生素C的有限释放。在0.5小时之后在SGF中在37℃下观察到维生素C的完全释放(图15)。
在两小时之后在室温下发现维生素B9的有限释放。在两小时之后在100℃沸水下发现轻微泄漏。在0.5小时之后在SGF中在37℃下观察到维生素B9的完全释放(图16)。
在沸腾期间添加1％油在两小时之后并不增加维生素B12的释放。
实例7.用盐涂布聚合物基质
材料和方法
测试各种组合物使盐晶体彼此结合以及结合到珠粒表面的能力。使用小麦淀粉(0.5干重％)、玉米淀粉(0.5干重％)、马铃薯淀粉(0.1干重％)、聚乙烯醇(PVA)(1干重％)、羧甲基纤维素(1干重％)或甲基纤维素(1干重％)作为粘合剂来制备粘合剂组合物和NaCl(200mg/ml)在水中的均匀溶液。在表玻璃上在100℃下干燥溶液，并且比较所得膜的形态和柔性。
使用聚苯乙烯珠粒作为模型颗粒来展现盐涂层。疏水性染料标记的聚苯乙烯(PS)珠粒是经盐涂布的，通过使PS珠粒悬浮在NaCl/粘合剂溶液中并且使其在烘箱中在100℃下干燥过夜，抑或通过使用流化床涂布。流化床是使用羧甲基纤维素(4mg/ml)和NaCl(200mg/ml)在受控制的条件下并且以大规模(体积是1L)进行。流化床入口温度是200℉，涂布率是97.6重量％。涂层厚度可以通过调节涂层材料的浓度来调整。
结果
基于所得粘合剂/盐膜的形态和柔性，选择羧甲基纤维素和玉米淀粉作为用于盐涂层的优选粘合剂。
PS珠粒的涂布实验展现流化床是可行的盐涂层方法。流化床方法使用羧甲基纤维素作为粘合剂允许PS珠粒的均匀涂层的厚度与盐一样(图18A)。盐涂层的厚度是135μm。涂层厚度可以通过调节涂层材料的浓度来调整。
概述
通过乳液法调配HA(经修饰和未经修饰)、明胶以及EPO微球(MS)。颗粒大小可以容易地通过改变表面活性剂的浓度、搅拌速度等来调节。通过光学显微镜、SEM以及共聚焦显微镜分析展现HA和明胶颗粒向EPO-MS中的成功并入。所调配的EPO-HA-MS和EPO-明胶-MS在沸水中持续至少2小时稳定。微量营养素(8种关键的微量营养素)是容易包封的。通过使颗粒在室温和沸水下浸入水中2小时发现有限(<20％)的MN泄漏。相比之下，在颗粒浸入SGF(pH 1.2)中时在2小时之后发现MN的完全释放。成功地将均匀盐(NaCl)层涂布到PS珠粒表面上(用作模型)。医药粘合剂用于辅助涂层。
展现所研发的EPO调配物保护在烹饪条件下的MN并且在胃中释放MN。展现流化床为用于盐涂层的技术。
实例8.稳定性研究
测试调配物的增加特定营养素的稳定性和泄漏特征的因素。
维生素C
通过增加聚合物涂层的浓度，在烹饪期间在100℃下抗坏血酸的释放显著减少并且抗坏血酸的回收率显著增加。抗坏血酸可以变得氧化和水解，导致生物活性降低。具体被识别为稳定抗坏血酸、反式阿魏酸(trans-Ferulic Acid，FA)、咖啡酸(CA)以及对香豆酸(p-CA)的化合物可以用于颗粒和基质中以使维生素C稳定。在反式阿魏酸(FA)和对香豆酸(p-CA)下的测试展现当抗坏血酸包含于调配物中时，在100℃下两小时之后抗坏血酸的回收率显著增加。增加抗坏血酸浓度(1mg/ml与78μg/ml)也大大增加其在烹饪之后的稳定性和回收率。
为增加抗坏血酸在调配物中的负载，需要在初始调配过程中添加大量抗坏血酸。然而，在调配期间使用大量抗坏血酸可以降低水的pH，并且这种低pH条件还可以溶解我们用于制造微粒的聚合物。为避免这种低pH问题，可以使用抗坏血酸钠，其具有与抗坏血酸等效的生物活性。超过60重量％抗坏血酸钠(NaAA)可以在100℃下加热2小时之后回收。维生素C的负载含量增加可以显著改善其在烹饪条件下的稳定性(表5)。
表5.增加维生素C(抗坏血酸钠)浓度/负载含量
维生素D3
维生素D3在高温下不稳定。改变涉及允许产生焦异构体和异焦异构体的环闭合。我们的研究展示维生素D3在水中在室温下以及在酸性条件SGF(pH＝1.2)中在37℃下是稳定的。然而，其在2小时之后在水中在100℃下降解。维生素D3在水中在100℃下的回收是浓度依赖性的。当维生素D3的起始量增加时，在2小时烹饪之后的回收率也上升，从2％(15μg)到12％(60μg)、40％(240μg)以及60％(1mg)。维生素D3包封在EPO基质中帮助使维生素D3稳定。维生素D3的特征吸收峰在100℃水中2小时之后保存在D3-EPO中。相比之下，维生素D3本身在同一条件下完全降解(根据紫外光谱结果)。使用HPLC，D3在D3-EPO中的回收率经定量是大约47％。作为结论，维生素D3包封在EPO基质中大大增加维生素D3在烹饪条件(100℃，2小时)下的稳定性。
维生素B12
将维生素B12包封在EPO-HA微球中并且进行高压灭菌。高压灭菌条件是16psig和250℉持续30分钟。未发现维生素B12的严重泄漏。因此，调配物可以在高压灭菌条件下存活并且防止MN泄漏。

Claims (19)

1.一种盐调配物，其包括：
颗粒，该颗粒包括一种或多种治疗剂、预防剂、营养剂、诊断剂或其组合，
由惰性赋形剂形成的基质，其中分散有所述颗粒，
在所述基质的外表面上或周围的pH敏感聚合物涂层，其中所述聚合物涂层阻挡水渗透到所述基质中并且在暴露于所定义的pH之后提供所述颗粒的释放，以及
在所述pH敏感聚合物涂层上的一种或多种盐涂层，
其中所述调配物在100℃下稳定长达一小时。
2.根据权利要求1所述的调配物，其中所述颗粒包括维生素、微量矿物质、微量营养素或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的调配物，其中所述基质部分或完全由选自由以下组成的群组的材料形成：盐、糖、碳水化合物、油、脂肪、蜡、蛋白质以及其组合。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的调配物，其中所述基质部分或完全由水凝胶形成。
5.根据权利要求4所述的调配物，其中所述水凝胶由选自由以下组成的群组的一种或多种聚合物形成：透明质酸、环糊精、胶原蛋白、海藻酸盐、甲壳素、聚乙二醇和其共聚物、乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(环氧丁烷)、聚己内酯、聚(环氧乙烷)和其共聚物、聚(乙烯亚胺)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、富马酸丙二醇酯、聚(丁酸羟酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(环氧丙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)以及聚(乙烯胺)。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的调配物，其中所述聚合物涂层包括在约1-5、优选地约1-3、更优选地约1-2的pH下溶解的一种或多种pH敏感聚合物。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的调配物，其中所述聚合物涂层包括在约5-8、优选地约5-7、更优选地约5-6的pH下溶解的一种或多种pH敏感聚合物。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的调配物，其中所述pH敏感聚合物选自由以下组成的群组：聚(甲基丙烯酸丁酯)-共-(二甲氨基乙基)-共-(甲基丙烯酸甲酯)、阳离子聚合物(在生理条件下变为阳离子的聚合物)以及其组合。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的调配物，其中所述pH敏感聚合物选自由以下组成的群组：含有在大于5.0的pH下形成盐的官能团的聚甲基丙烯酸酯、天然存在的纤维素聚合物、多糖、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、虫胶、脂肪酸、蜡、塑料、植物纤维以及其组合。
10.根据权利要求2到9中任一权利要求所述的调配物，其中所述维生素、微量矿物质以及微量营养素选自由以下组成的群组：铁、锌、锰、铜、碘、硒、钼、铬、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9(叶酸)、维生素B12、维生素C、维生素D3、维生素E、维生素K、泛酸、生物素以及其组合。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的调配物，其进一步包括抗寄生虫剂。
12.如权利要求11所述的调配物，其中所述抗寄生虫剂选自由以下组成的群组：抗线虫剂、抗绦虫剂、抗吸虫剂、抗变形虫剂、抗原虫剂以及其组合。
13.根据权利要求12所述的调配物，其中所述抗线虫剂选自由以下组成的群组：甲苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯达唑、乙胺嗪、伊维菌素(ivermectin)以及其组合。
14.根据权利要求12所述的调配物，其中所述抗绦虫剂选自由以下组成的群组：氯硝柳胺(niclosamine)、吡喹酮、阿苯达唑(albendazole)以及其组合。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的调配物，其中所述盐涂层的所述盐选自由以下组成的群组：氯化钠或氯化钾、氯化镁、碘化钾、磷酸盐以及其组合。
16.一种提供盐、微量矿物质、维生素、微量营养素或其组合的方法，所述方法包括向需要其的个体提供有效量的根据权利要求1到15中任一权利要求所述的调配物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中提供所述调配物用于烹饪。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述调配物以大量形式提供给农业动物。
19.一种治疗寄生虫感染的方法，所述方法包括投予有效量的根据权利要求11到14中任一权利要求所述的调配物。
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