CN102144981A

CN102144981A - 一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102144981A
Application number: CN 201110086103
Authority: CN
Inventors: 马鹰军; 钟正明
Original assignee: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2011-04-07
Publication date: 2011-08-10
Anticipated expiration: 2031-04-07
Also published as: CN102144981B

Abstract

本发明涉及一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份。其冷冻干燥分预冻阶段、一次干燥阶段及二次干燥阶段3个阶段，整个冻干时间低于20h。本发明盐酸吉西他滨冻干粉针制剂辅料种类及用量少，工艺参数易于控制，工艺路线简单，冻干时间短，操作方便，重现性好，所得产品有关物质低，质量可控，冻干品复溶后澄明度好，成形性良好。质量稳定可控，易于实现产业化生产，并能产生可观的经济和社会效益。

Description

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地说本发明提供了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

盐酸吉西他滨，英文名称：Gemcitabine Hydrochloride，其化学名称为：(+)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞嘧啶盐酸盐，其结构式为：

分子式：C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl，分子量：299.66。

肺癌是目前全球中导致肿瘤患者死亡的最常见的恶性肿瘤，其死亡人数相当于乳腺癌、前列腺和结肠癌死亡人数的总和，其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者占了相当的比例。据美国1999年统计，美国NSCLC的新发病人数达180000之多。由于目前早期诊断技术的局限，约75％～80％的患者在就诊时已属晚期，有效的综合治疗尤其是提高全身化疗的疗效是十分必要的。吉西他滨(健择，gemcitabine，Gemzar)是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药物，并首次注明为一线治疗晚期NSCLC和胰腺癌的药物。吉西他滨的化学结构为盐酸双氟脱氧胞苷，类似于阿糖胞苷，为脱氧嘧啶的类似物。作为细胞周期特异性药物，吉西他滨主要作用于DNA合成期，即S期细胞，在一定的条件下，也可以阻止G₁期向S期的进展。吉西他滨被认为是细胞前体药物，被细胞摄人后，在细胞内产生活性代谢产物-吉西他滨二磷酸盐和三磷酸盐(dFdCDP和dFdCTP)，其通过竞争嵌入DNA双链，引起DNA双链错误识别(称为掩蔽链终止作用)，同时也通过“自我增强”作用，使吉西他滨三磷酸盐在细胞内代谢时间延长，从而发挥其独特的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞，引起细胞死亡。吉西他滨是近年来被临床证明治疗NSCLC的高效、低毒的化疗药物。

CN101564381A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂。该盐酸吉西他滨冻干粉针剂由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。其制备方法具体为：取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加盐酸吉西他滨，搅拌溶解调PH值2.7～3.3之间，定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。该申请中辅料的用量过大，因此主药含量低，拉低了制剂的疗效。

CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物及制备方法。其发明提供了一种盐酸吉西他滨组合物，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量。其发明还提供了一种盐酸吉西他滨组合物的制备，其采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h。上述处方简单，主药含量也较高，但冻干周期太长，普遍大于33h，导致制剂过程中生产成本大，不宜推广使用。

本发明提供了一种处方简单、操作方便、冻干工艺简单、质量可控、产品有关物质低及重现性好的盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂。本发明所提供的盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。

为实现第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，包括盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠，所述的冻干粉针剂中还包括乳糖；其中，盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5-9份。

所述的冻干粉针剂包括盐酸吉西他滨20-25份、甘露醇6-8份、醋酸钠5-8份、乳糖6-8份。

所述的乳糖与甘露醇的用量比为3∶4-4∶3，优选为1∶1。

所述的冻干粉针剂中盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为20∶9∶3∶9。

所述的冻干粉针剂中盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为20∶7∶5∶7。

本发明的另一目的在于提供上述盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明的制备方法采用如下技术方案：

(1)称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、甘露醇和乳糖；

(2)加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；

(3)调节PH，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；

(4)对中间体进行检测，合格后，药液经0.2μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经二次终端除菌滤过至药液桶内；

(5)灌装，半压塞，冷冻干燥。

其中，步骤2中保持配液罐中的溶液温度控制在30～45℃。

其中，步骤4中的二次终端除菌滤过采用0.45μm微孔滤膜过滤、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。

其中，步骤5中的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50±2℃，制品温度达-30±2℃后，继续保温3～5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度为8-12pa；

一次干燥阶段：用不少于2.5个小时将搁板温度缓慢升至-3±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃±2℃左右，待制品温度达37±2℃后，继续保温3～5小时。

优选所述的冷冻干燥为：

预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50℃左右，制品温度达-30℃后，继续保温4小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度为10pa；

一次干燥阶段：2.5个小时内将搁板温度缓慢升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；

二次干燥阶段：2个小时内将搁板温度升至40℃左右，待制品温度达37℃后，继续保温4小时。

下面对本发明作进一步的详细介绍：

本领域技术人员知道，在质量稳定可控、满足临床需求的基础上，制剂的处方设计应该遵循辅料种类及用量越少越好的原则，辅料少，就意味着生产操作时，可以减少配料步骤，便于操作，同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有关物质增加的可能。从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。因此，在大量实验研究的基础上。本领域技术人员确定了一种最简单的盐酸吉西他滨冻干粉针剂处方，并广为应用，该盐酸吉西他滨冻干粉针制剂由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成。由于辅料的种类少，一定程度上能降低副作用发生的可能性。

如背景技术中提到的两个专利申请文件中，分别公开了由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠制备而成的盐酸吉西他滨冻干粉针，其中CN101564381A公开的盐酸吉西他滨冻干粉针剂中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。处方中辅料的用量非常大，根据申请文件的记载，所制备的盐酸吉西他滨冻干粉针中盐酸吉西他滨的含量最低可至16.5％，此外，申请文件中并未公开详细的制备方法(如冻干时间等)，本领域技术人员知道，即使处方相同，不同的制备方法，冻干曲线不同，对产品也能产生重大影响，因此，本领域技术人员不能预见，采用任意的冻干过程都能得到性能一致的产品，发明人尝试以几种常规的冻干曲线再现该发明，结果发现制备的冻干粉针普遍上虽形态较好，但稳定性低，同时由于主药含量低，也拉低了制剂的疗效。CN101606947A公开的盐酸吉西他滨冻干粉针中，较CN101564381A显著降低了甘露醇的用量，但其采用的冻干方法及其复杂，可控度低，冻干周期太长，普遍大于33h，导致制剂过程中生产成本大，并且难以控制制剂质量，限制了该冻干粉针制剂的推广。

发明人长期致力于盐酸吉西他滨冻干制剂的研究，在大量的实验研究中意外地发现，在现有的处方中加入适量乳糖，虽一定程度上有悖常规的制剂处方设计原则，但出乎意料的是不但不会对制剂的稳定性和疗效产生不良影响，还能显著简化冻干工艺，克服了现有技术存在的技术障碍。

现有技术从未报道乳糖在吉西他滨冻干粉针上的应用，并且，本领域技术人员通常认为，虽然现有技术公开了乳糖作为冻干制剂的赋形剂的应用，但在冻干粉针内加入乳糖很容易引起某些安全隐患，因此，未能被广泛应用。而发明人在本发明的处方中加入适量乳糖，意外的提高了冻干制剂整体的稳定性，大大缩短了冻干周期，并简化了冻干步骤，使盐酸吉西他滨的制备工艺变得简易，降低了生产成本，减少了控制难度，所得制剂稳定性较现有技术有显著改善。究其原因，一方面可能是乳糖与甘露醇及盐酸吉西他滨之间具有某种特殊的协同作用，有益于提高制剂的稳定性，另一方面，可能是乳糖的特殊结构，有益于主药的均匀分布，加快了冻干速度，使得冻干成型好，周期短。具体的确切原因，还有待后续深入研究。此外，发明人也发现，乳糖的用量与冻干效果也有很大关系，通常乳糖与甘露醇的用量比在3∶4-4∶3的范围内都能实现本发明。特别的，当乳糖与甘露醇的用量为1∶1时，效果最佳，所制备的冻干粉针制剂外观饱满，质量均一，稳定性高，复溶性好。

此外，为了筛选出最佳的处方和工艺，发明人对制备方法的工艺参数上也相适应的做了大量研究，具体如下：

①瓶子清洗、灭菌

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶拆除外包装，将注射剂瓶放入洗瓶输送盘内，开启电源，使注射剂瓶传至洗瓶机内，以纯化水、注射用水清洗洁净后置250℃百级净化热风循环灭菌烘箱中60分钟，冷却，进入灌装室备用。

②丁基橡胶塞的清洗、灭菌

将胶塞放入全自动胶塞清洗机内，用注射用水清洗至洁净；进行121℃，30分钟的灭菌、冷却、干燥，进入灌装室备用。

③铝塑组合盖的灭菌

铝塑盖拆除外包装，置于110℃烘箱中灭菌90分钟，冷却，备用。

④药液的配制(包括4个步骤)

(1)称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、甘露醇和乳糖；

(2)加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；优选先加入配液总量85％的注射用水于配液灌中，再加入醋酸钠搅拌使完全溶解；依次加入称量好的盐酸吉西他滨原料药、甘露醇和乳糖，搅拌使完全溶解成澄明溶液；

该步骤中控制配液罐中的溶液温度控制在30～45℃，能够有助于保证冻干制剂的稳定性，并进一步提供试验例如下：

试验方法：精密称取表1中各处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠和甘露醇。分别加入各配液总量85％的注射用水于烧杯中，再加入醋酸钠，搅拌使其完全溶解，按下表处方控制好温度，再加入上述已称量好的盐酸吉西他滨，搅拌至盐酸吉西他滨完全溶解，观察其溶解情况，最后加入各处方量的甘露醇，继续搅拌至溶液呈澄明溶液，然后将各处方项下的溶液平分成两份，一份置于冰箱冷藏室(10℃)过夜；另一份置于室温下过夜，分别于24小时后观察各药液有无晶体析出，结果见表1。

表1盐酸吉西他滨溶解情况

由试验结果可知，盐酸吉西他滨在30～45℃的温度下均能立即完全溶解，在30℃温度下溶解的溶液，在室温及冷藏条件下放置24小时后，均出现析晶的现象；在35～45℃温度下溶解的溶液，在室温及冷藏条件下放置24小时后，各溶液均澄清，均未有析晶现象；各温度条件下溶解的溶液与室温下溶解的溶液，有关物质没有明显的变化，说明盐酸吉西他滨在30～45℃温度下溶解是稳定的。

发明人对活性炭的吸附方式也做了相关研究，并意外的发现，在脱碳的过程中，采用边脱碳边循环10分钟的方式，能够使药液溶解均匀的同时加强活性炭的吸附能力。获得更好的吸附效果。

(4)对中间体进行检测，合格后，药液经0.2μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经二次终端除菌滤过至药液桶内；供灌装用。

其中二次终端除菌滤过采用0.45μm微孔滤膜过滤、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。

⑤灌装按检测中间体含量调整中心装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，将灌装好的样品移入冻干机箱内的搁板上。

⑥冷冻干燥将灌装合格品放入物料盘中，及时放入冻干箱内的隔板上，照下列冻干工艺进行操作。冻干工艺如下：

上述冻干过程中，三个阶段的降温及升温速度可采用恒速，本领域技术人员也可根据实际情况控制升降温速度。

⑦轧盖、检验。

预冻速率直接影响干燥速率和产品的质量，为了保持盐酸吉西他滨的主要性能，获得良好的冻结结构，发明人对预冻阶段的各项参数进行了大量的研究实验，实验发现，在隔板温度为-50℃±2℃放入制品，制品温度达-30±2℃后，保温3～5小时，同时保持箱内真空度8-12pa左右能够将药液彻底冷冻，并能获得良好的结构。而先将隔板降温至预设温度再放入药品，则可以使得药液快速降温冷冻，保证了药液析出晶体更加细小，同时又不至于因为太过致密导致升华困难，延长冻干时间。冷冻充分的药液为后续缩短整个冻干过程的操作时间提供了良好的基础。

更优选的，采用如下冻干步骤：

预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50℃，制品温度达-30℃后，继续保温4小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度为10pa；

一次干燥阶段：用2.5个小时将搁板温度缓慢升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃左右，待制品温度达37℃后，继续保温4小时。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)辅料用量很少。避免了因辅料多而带来的潜在的危险。提高了盐酸吉西他滨冻干粉针剂在制备过程中的稳定性。

(2)本品有关物质低，质量均一稳定，为用药安全性提供了保障。

(3)本发明中，对处方和冻干工艺参数进行了严格的控制，所制备的盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质低、澄明度良好，成型性良好，溶解性良好，质量稳定可控，易于实现产业化生产，并能产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1

(1)处方：

(2)制备工艺：

称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、乳糖和甘露醇。先加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；控制配液罐中的溶液温度控制在38℃，调节PH2.7～3.3，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭，中间体检测合格后，药液经0.22μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。

预冻阶段：3个小时内将搁板温度恒速降至-50℃，制品温度达-30℃后，继续保温5小时。冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度达10pa。

一次干燥阶段：用2.5个小时将搁板温度恒速缓慢升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温5小时。

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度恒速升至40℃，待制品温度达37℃后，继续保温5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例2

(1)处方：

(2)制备工艺：

称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、乳糖和甘露醇。先加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；控制配液罐中的溶液温度控制在45℃，调节PH2.7～3.3，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭，中间体检测合格后，药液经0.22μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。

预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-48℃，制品温度达-32℃后，继续保温4小时。冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度达120pa。

一次干燥阶段：用3个小时将搁板温度缓慢升至-2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时。

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃，待制品温度达36℃后，继续保温4小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例3

(1)处方：

(2)制备工艺：

称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、乳糖和甘露醇。先加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；控制配液罐中的溶液温度控制在30℃，调节PH2.7～3.3，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭，中间体检测合格后，药液经0.22μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。

预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50℃，制品温度达-32℃后，继续保温3小时。冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度达8pa。

一次干燥阶段：用2.5个小时将搁板温度缓慢升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3小时。

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃，待制品温度达38℃后，继续保温3小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例4

(1)处方：

(2)制备工艺：

称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、乳糖和甘露醇。先加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；控制配液罐中的溶液温度控制在42℃，调节PH2.7～3.3，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭，中间体检测合格后，药液经0.22μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。

预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50℃，制品温度达-30℃后，继续保温4小时。冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度达10pa左右。

一次干燥阶段：用3.5个小时将搁板温度缓慢升至-1℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3小时。

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃，待制品温度达39℃后，继续保温5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例5

(1)处方：

(2)制备工艺：

称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、乳糖和甘露醇。先加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；控制配液罐中的溶液温度控制在40℃，调节PH2.7～3.3，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭，中间体检测合格后，药液经0.22μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。

预冻阶段：3个小时内将搁板温度恒速降至-48℃，制品温度达-31℃后，继续保温5小时。冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度达10pa左右。

一次干燥阶段：用175分钟将搁板温度恒速缓慢升至-2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温5小时。

二次干燥阶段：2个小时内搁板温度恒速升至40℃，待制品温度达38℃后，继续保温4小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例6

与实施例1相比，区别点仅在于：本实施例中，盐酸吉西他滨冻干粉针剂的处方为：

实施例7

实施例8

实施例9

与实施例1相比，区别点仅在于：本实施例中，甘露醇的用量为90g，乳糖的用量为120g。

实施例10

与实施例1相比，区别点仅在于：本实施例中，甘露醇的用量为100g，乳糖的用量为75g。

此外，本发明同时还提供了如下试验例，以进一步验证本发明技术方案的效果。

试验例1样品检测

对实施例1-5的样品进行检测，检测方法采用现有技术常用的技术方案，各种检测方法的选用为本领域技术人员所掌握。检验结果见表2.

表2实施例样品检验

结论：依据上述数据结果可知，本发明生产的盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质低，药品的安全性能有效地得到保障。工艺稳定，重现性好。本发明处方简单，辅料种类及用量少，工艺简单可行，很容易实现工业化大生产，可产生可观的经济和社会效益，具有很强的实用性。此外，对其他实施例做同样试验，结论一致。

试验例2

本试验例考察了本发明所述的处方及制备工艺对于制剂产品的稳定性影响。试验结果见表3、4。

其中：

实验组1为本发明的实施例1；

实验组2为本发明的实施例3；

对照组3为CN101564381A公开的实施例4(其中冷冻时间为5h，干燥时间为21h)；

对照组4为采用CN101564381A中实施例4的处方，依照本发明实施例1所述的制备方法制的的产品；

对照组5为CN101606947公开的实施例1；

对照组6为采用CN101606947中实施例1的处方，依照本发明实施例1所述制备方法制备的产品。

表3、对于产品稳定性影响(加速试验)

	1个月	2个月	3个月	6个月
					实验组1	99.93％	99.91％	99.89％	99.85％
实验组2	99.90％	99.87％	99.85％	99.81％

对照组3	99.86％	99.80％	99.66％	99.52％
					对照组4	99.87％	99.80％	99.74％	99.63％
对照组5	99.92％	99.92％	99.90％	99.75％
					对照组6	99.80％	99.72％	99.63％	99.51％

表4、对于产品稳定性影响(稳定性试验)

0个月

3个月

6个月

9个月

12个月

18个月

实验组1

99.96％

99.94％

99.91％

99.89％

99.85％

99.83％

实验组2

99.95％

99.92％

99.89％

99.87％

99.85％

99.81％

对照组3

99.86％

99.83％

99.79％

99.73％

99.70％

99.68％

对照组4

99.84％

99.80％

99.72％

99.69％

99.66％

99.56％

对照组5

99.93％

99.92％

99.91％

99.85％

99.78％

对照组6

99.87％

99.83％

99.78％

99.75％

99.68％

99.65％

上表结果表明，本发明的实施例1、3的稳定性非常好，明显优于对照组3，与对照组5相比，无显著性差别，此外，虽然对照组4及对照组6分别采用对照组3和对照组5的处方，却是依照试验组1相同的制备方法制的的产品，其稳定性也达不到本发明盐酸吉西他滨冻干粉针制剂的水平，并且稳定性比对照组3、5还差。可见，在处方中加入适量乳糖后，本发明能够大大缩短冻干周期，并且可以得到更高质量的冻干粉针制剂，其制备的盐酸吉西他滨冻干粉针稳定性更好。

本试验仅仅列举了具有代表性的几个数据，其它实施例产品也均按照同样方法进行了试验，结果具有与上表相类似的趋势。

试验例3

本试验例考察了本发明本发明所述的处方及制备工艺对产品复溶性的影响。结果见表5、6。

其中：

实验组1为本发明的实施例1；

实验组2为本发明的实施例3；

对照组5为CN101606947公开的实施例1；

表5、产品复溶性能-溶解性能

	实验组1	实验组2	对照组3	对照组4	对照组5	对照组6
							0个月(s)	3	3	7	9	6	10
6个月(s)	4	6	9	16	8	19
							12个月(s)	6	7	12	19	12	21
24个月(s)	11	14	17	32	19	34

表6、产品复溶性能-固体析出

实验组1

实验组2

对照组3

对照组4

对照组5

对照组6

1天

无析出

3天

无析出

10天

无析出

析出微量

无析出

析出微量

30天

无析出

析出少量

无析出

析出少量

从上表可以看出，本发明所提供的冻干粉针其复溶速度可大幅度提高，尤其在产品放置一段时间后，复溶性能显著优于现有技术产品。此外采用本发明的制备方法制备的产品溶解后更加稳定，不易析出固体物质，大大提高了患者的用药安全。

上述实验例仅仅列举了具有代表性的几个数据，其它实施例产品也均按照同样方法进行了试验，结果具有与上述结果相类似的趋势。

Claims

1.一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，包括盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠，其特征在于：所述的冻干粉针剂中还包括乳糖；其中，盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5-9份。

2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂包括盐酸吉西他滨20-25份、甘露醇6-8份、醋酸钠5-8份、乳糖6-8份。

3.根据权利要求2所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的乳糖与甘露醇的用量比为3∶4-4∶3，优选为1∶1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为20∶9∶3∶9。

5.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为20∶7∶5∶7。

6.一种如权利要求1所述盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(1)称取处方量的盐酸吉西他滨、醋酸钠、甘露醇和乳糖；

(5)灌装，半压塞，冷冻干燥。

7.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤2中保持配液罐中的溶液温度控制在30～45℃。

8.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤4中的二次终端除菌滤过采用0.45μm微孔滤膜过滤、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。

9.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述步骤5中的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；

10.根据权利要求9所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥为：