CN101564381A - 盐酸吉西他滨冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法制备的盐酸吉西他滨冻干粉针剂可以作为中、晚期非小细胞肺癌和胰腺癌等的治疗药物。一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。其制备方法为：取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加入盐酸吉西他滨，搅拌溶解调pH至2.7～3.3之间，定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

Description

盐酸吉西他滨冻干粉针剂

技术领域

本发明涉及的是一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法制备的盐酸吉西他滨冻干粉针剂可以作为中、晚期非小细胞肺癌和胰腺癌等的治疗药物。

背景技术

原发性支气管肺癌为目前全球最常见的恶性肿瘤之一，在发达国家和发展中国家的发达地区肺癌已居恶性肿瘤之首；从近年来资料看，肺癌是欧美等工业发达国家死亡率最高的恶性肿瘤，其中几乎80％以上的肺癌是非小细胞肺癌。已经有资料表明，我国的上海、北京等大中城市的肺癌发病率已居各种恶性肿瘤之首。

肿瘤国际协作研究会已经把患者行为状态、病期和体重作为明确的预后因素。特定的预后因素可以预测非小细胞肺癌患者的生存率，有利的预后因素包括诊断时为早期，行为状态良好，无显著体重下降，以及女性。年龄和组织学亚型对预后的影响很小。

盐酸吉西他滨是细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞。其在细胞内经过核苷激酶转化成具有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFd P)。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA的合成和修复所必需的脱氧核苷酸的量，尤其是dCTP。dFdCTP能与dCTP竞争结合进入DNA，引起掩蔽链终止，DNA断裂，细胞凋亡。盐酸吉西他滨单药治疗非小细胞肺癌有效率为12％～45％，和顺铂联合应用有效率为39.8％～71.5t％。

由于盐酸吉西他滨稳定性较差，易降解，产生可能引发毒副作用的杂质。现有公知技术也没有改善以上缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高盐酸吉西他滨冻干粉针剂的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患。

盐酸吉西他滨的化学名称为：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(β-异构体)盐酸盐，结构式为：

分子式为：C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl

分子量为：299.66。

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶1～2。

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，所述的盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.05。

一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其制备过程为：

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7～3.3之间，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2～4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。

本发明一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高盐酸吉西他滨冻干粉针剂的稳定性，制备的盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质含量更低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

处方

盐酸吉西他滨      228g

甘露醇            228g

醋酸钠            22.8g

注射用水  加至    6000ml

                                

共制成            1000瓶

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例2：

处方

盐酸吉西他滨      228g

甘露醇            114g

醋酸钠            11.4g

注射用水  加至    6000ml

                         

共制成            1000瓶

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至3.3，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例3：

处方

盐酸吉西他滨    228g

甘露醇          1140g

醋酸钠            11.4g

注射用水  加至    6000ml

                              

共制成            1000瓶

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至3.0，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例4：

处方

盐酸吉西他滨      228g

甘露醇            456g

醋酸钠            2.28g

注射用水  加至    6000ml

                              

共制成            1000瓶

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至3.3，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例5：

处方

盐酸吉西他滨      228g

甘露醇            684g

醋酸钠            11.4g

注射用水  加至    6000ml

                               

共制成            1000瓶

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例6：

处方

盐酸吉西他滨      228g

甘露醇            342g

醋酸钠            22.8g

注射用水  加至    6000ml

                                

共制成            1000瓶

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至3.0，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例7：

盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵缓冲液(取醋酸铵3.85g，加水800ml使溶解，加冰醋酸调pH值至5.7，加水至1000ml)-甲醇(90∶10)为流动相，检测波长为268nm。取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶各适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml含吉西他滨0.1mg、胞嘧啶0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按盐酸吉西他滨峰计应不低于2000，盐酸吉西他滨峰与胞嘧啶峰的分离度应大于2.0。

取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含吉西他滨1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～30％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品的色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，量取除辅料峰外各杂质峰面积之和，计算即得盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质百分含量。

实施例8：

盐酸吉西他滨冻干粉针剂含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵缓冲液(取醋酸铵3.85g，加水800ml使溶解，加冰醋酸调pH值至5.7，加水至1000ml)-甲醇(90∶10)为流动相，检测波长为268nm。取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶各适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml含吉西他滨0.1mg、胞嘧啶0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按盐酸吉西他滨峰计应不低于2000，盐酸吉西他滨峰与胞嘧啶峰的分离度应大于2.0。

取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物，混匀，精密称取适量，加水溶解并稀释成每1ml中约含吉西他滨0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经105℃干燥至恒重的盐酸吉西他滨对照品适量，加水溶解并稀释成每1ml中约含吉西他滨0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

实施例9：

盐酸吉西他滨冻干粉针剂水分测定

取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物，照水分测定法(中国药典2005年版二部)测定。

实施例10：

按实施例1～5各分别制备盐酸吉西他滨冻干粉针剂，再分别检查其外观、可见异物、酸度、含量、有关物质和水分，其结果见表1。

表1盐酸吉西他滨冻干粉针剂检查结果

Claims (4)

1、一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。

2、根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶1～2。

3、根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.05。

4、权利要求1所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备方法为：

称取甘露醇与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7～3.3之间，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量；溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2～4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得；

所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。