CN102793677A - 一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂学领域，公开了一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法。本发明提供的制备方法采用一次预冻和分段干燥工艺进行冻干，各干燥阶段均选用合适的真空度与温度相配合，避免了高真空度盐酸吉西他滨脱盐酸、低真空度干燥效率低的问题，同时各干燥阶段分别采用不同的速率缓慢升温，避免升温速度过快造成盐酸吉西他滨脱酸问题。与现有技术相比，本发明所述制备方法操作简单、冻干时间短、干燥温度低，制得的盐酸吉西他滨冻干粉针产品外观结构质量好、复溶性好，复溶溶液澄清透明、未见乳光，有关物质含量低、质量安全可靠，适合盐酸吉西他滨冻干粉针的制备，可广泛应用于盐酸吉西他滨冻干粉针的规模化生产。

Description

一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法

技术领域

本发明涉及药物制剂学领域，具体的说是涉及一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法。

背景技术

盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，适用于局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。

盐酸吉西他滨稳定性较差，在水溶液中很不稳定，易分解。据研究报道盐酸吉西他滨在0.1N盐酸溶液中于40℃条件下放置四周，溶液中盐酸吉西他滨的含量仅为86％；在0.1N氢氧化钠的碱性条件下于40℃条件下放置四周，溶液中盐酸吉西他滨的含量仅为72％，因此目前上市的盐酸吉西他滨制剂均为冻干粉针，以防止盐酸吉西他滨分解。

然而，盐酸吉西他滨在常规的真空冷冻干燥过程中容易脱掉盐酸，盐酸丢失后，游离的吉西他滨在复溶过程中会析出，产生丁达尔现象，从而使得复溶后的溶液出现乳光，澄清度难以满足合格要求。因此目前盐酸吉西他滨的冻干多采用分段冻干工艺。

专利CN200910032906.0公开了的盐酸吉西他滨的冻干工艺，该工艺采用分段预冻工艺。但该冻干工艺并未严格控制升华干燥的条件，使盐酸吉西他滨容易在升华阶段发生脱盐酸问题。而且该工艺条件关键参数均设定为设备调节值，根据该工艺制备盐酸吉西他滨冻干粉针产品对设备依赖性过强，而且很难保证产品质量的稳定性。专利CN200910305291.4公开了一种盐酸吉西他滨的冻干方法，该方法采用分段升华，分为-20℃和0℃两个阶段升华。由于-20℃远低于共晶点温度，干燥效率较低，因此该方法同时控制升华阶段真空度为3～9pa，以提高干燥效率。然而该真空度很高，水分抽取强度很大，容易使盐酸吉西他滨丢失盐酸，导致制备盐酸吉西他滨冻干粉针产品澄清度不合格。因此制备符合用药标准的盐酸吉西他滨冻干粉针，冻干工艺是一大难关。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是针对现有技术中的冻干工艺制备的盐酸吉西他滨冻干粉针复溶后澄清度差的问题，提供一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法，以克服现有技术的缺陷，制备复溶性好、澄清度高、满足用药要求的盐酸吉西他滨冻干粉针产品。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法，其特征在于，包括：

步骤1、盐酸吉西他滨注射液在-45～-35℃下预冻2～6h；

步骤2、在10～30Pa的真空度下，以0.1～0.2℃/min的速率升温至-15～-10℃，干燥12～18h；

步骤3、以0.5～1.5℃/min的速率升温至18～25℃，在15～30Pa的真空度下干燥3～7h。

优选的，步骤1所述预冻为在-42～-38℃下预冻3～5h。

优选的，步骤1所述预冻为在-40℃下预冻4h。

优选的，步骤2在20～30Pa的真空度下升温。

优选的，步骤2所述升温为以0.15℃/min的速率升温至-13℃。

优选的，步骤2所述干燥为在15～30Pa的真空度下干燥15h。

优选的，步骤3所述升温为以1.0℃/min的速率升温至20℃。

优选的，步骤3所述干燥为在20～30Pa的真空度下干燥5h。

从上述的技术方案可以看出，本发明提供的一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法，采用一次预冻和分段干燥工艺进行冻干，各干燥阶段均选用合适的真空度与温度相配合，避免了高真空度盐酸吉西他滨脱盐酸、低真空度干燥效率低的问题，同时各干燥阶段分别采用不同的速率缓慢升温，避免升温速度过快造成盐酸吉西他滨脱酸问题。与现有技术相比，本发明所述制备方法操作简单、冻干时间短、干燥温度低，制得的盐酸吉西他滨冻干粉针产品外观结构质量好、复溶性好，复溶溶液澄清透明、未见乳光，有关物质含量低、质量安全可靠，适合盐酸吉西他滨冻干粉针的制备，可广泛应用于盐酸吉西他滨冻干粉针的规模化生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法，其特征在于，包括：

步骤1、盐酸吉西他滨注射液在-45～-35℃下预冻2～6h；

步骤2、在10～30Pa的真空度下，以0.1～0.2℃/min的速率升温至-15～-10℃，干燥12～18h；

步骤3、以0.5～1.5℃/min的速率升温至18～25℃，在15～30Pa的真空度下干燥3～7h。

盐酸吉西他滨稳定性较差，在水溶液中很不稳定，易分解，因此目前上市的盐酸吉西他滨制剂均为盐酸吉西他滨注射液经真空冷冻干燥制得的冻干粉针。其中，盐酸吉西他滨注射液是由盐酸吉西他滨原料加水溶解，然后与常用辅料如甘露醇和醋酸钠混合，经活性炭脱色后制得。

由于盐酸吉西他滨为吉西他滨与盐酸成盐得到的产物，在真空冷冻干燥过程中真空度过高，水分抽取强度太大，容易使盐酸吉西他滨丢失盐酸，导致制备盐酸吉西他滨冻干粉针产品澄清度不合格；真空度过低，水分挥发较慢，干燥效率低。因此要制备外观结构符合要求、质量高、复溶性好的盐酸吉西他滨冻干粉针产品，最为关键的是在温度和真空度的选择中找到一个平衡范围，既要符合冻干工艺的时效性和操作性要求，又要保证盐酸吉西他滨稳定性，避免盐酸吉西他滨脱酸造成产品澄清度差的问题。

本发明所述制备方法步骤1首先将盐酸吉西他滨注射液在-45～-35℃预冻2～6h，以使盐酸吉西他滨注射液冻结成固体，保证干燥过程中盐酸吉西他滨注射液中的水分以固态升华除去。优选的，在-42～-38℃下预冻3～5h，更优选为在-40℃下预冻4h。

预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法是将盐酸吉西他滨注射液直接放置于预冻温度下冷冻，预冻形成的冰晶细微，干燥后制得的产品结构疏松。慢冻法是将盐酸吉西他滨注射液逐步降温至预冻温度后冷冻，慢冻法预冻形成的结晶稍粗，但利于提高冻干效率。本发明所述预冻可以为速冻法预冻也可以为慢冻法预冻，本发明不作限定。

本发明所述制备方法在盐酸吉西他滨注射液预冻后采用分段干燥工艺进行干燥。步骤2在10～30Pa的真空度下，以0.1～0.2℃/min的速率升温至-15～-10℃，干燥12～18h以使盐酸吉西他滨注射液中的水分升华除去；步骤3将步骤2干燥得到的冻干制品以0.5～1.5℃/min的速率升温至18～25℃，在15～30Pa真空度下干燥3～7h，以除去冻干制品残余的水分。

本发明步骤2和步骤3各干燥阶段均选用合适的真空度与温度相配合，以避免高真空度盐酸吉西他滨脱盐酸、低真空度干燥效率低的问题。优选的，步骤2在20～30Pa的真空下升温。优选的，步骤2在15～30Pa的真空度下干燥15h，步骤3在20～30Pa的真空度下干燥5h。

本发明所述制备方法步骤2和步骤3各干燥阶段分别采用0.1～0.2℃/min的速率和0.5～1.5℃/min的速率升温，以避免升温速度过快造成盐酸吉西他滨脱酸。优选的，步骤2以0.15℃/min的速率升温至-13℃，步骤3以1.0℃/min的速率升温至20℃。

试验表明，采用本发明所述制备方法制得的盐酸吉西他滨冻干粉针外观结构质量好，复溶溶液澄清透明、未见乳光。此外，色谱检测显示本发明所述制备方法制得的盐酸吉西他滨冻干粉针的有关物质含量低，产品的质量和安全性高。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：

配液：称取盐酸吉西他滨228g，加注射用水4.5L，搅拌溶解，再加入甘露醇200g和醋酸钠12.5g，搅拌溶解完全，补加注射用水至5L。加入活性炭2.5g，搅拌后静置15min，过滤，按5mL/瓶进行灌装，半加塞，送入冷冻干燥箱。

冻干：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，保温4h。开启真空泵，干燥箱内真空度为20～30Pa后，开始升温干燥，以0.15℃/min的速率升温，使制品温度升至-13℃，控制真空度在15～30Pa，干燥15h。然后以1.0℃/min的速率升温，使制品温度升至20℃后，控制真空度在15～30Pa干燥5h。将冷冻干燥后的制品压塞，出箱，扎铝盖，检验合格后包装入库。

实施例2～8：

配液过程同实施例1，冻干工艺各参数见表1。

表1实施例2～8冻干工艺

实施例9

配液过程同实施例1。冻干工艺中预冻采用快冻法即将冻干箱温度降至-40℃后再放入样品，预冻4h，其余冻干工艺同实施例1。

实施例10

参照文献资料提供的制备方法制备盐酸吉西他滨冻干粉针。

配液：称取甘露醇200g和盐酸吉西他滨228g，加注射用水4.0L，用1mol/L的乙酸钠溶液调节pH至3.0，补加注射用水至5L。向上述溶液中加入2.5g活性炭，65℃下搅拌10min，过滤，灌装。

冻干：将冷冻干燥箱的温度降至-40℃，放入灌好的药品，保温3h。开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa后，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h。干燥箱温度以1℃/min的速度升温至10℃，保温4h，再以2℃.min速度升温至35℃，保温10h。将冷冻干燥后的制品压塞，出箱，扎铝盖，检验合格后包装入库。

实施例11：

对实施例1～10制备的盐酸吉西他滨冻干粉针进行检测，考察其外观、pH值、盐酸吉西他滨含量、有关物质含量、水分和复溶后溶液的澄清度与颜色，检测结果见表2。

表2实施例1～9制备的冻干粉针检测结果

由表2结果可见，采用现有技术制备的冻干粉针复溶后溶液有乳光、澄清度差、有关物质含量高，而采用本发明所述制备方法制得的盐酸吉西他滨冻干粉针外观结构质量好，复溶溶液澄清透明、未见乳光，表明本发明所述制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法适合于盐酸吉西他滨冻干粉针的制备，制备的盐酸吉西他滨冻干粉针复溶性好、澄清度高、满足用药要求。

实施例12：

配液：称取盐酸吉西他滨228g，加注射用水4.5L，搅拌溶解，再加入甘露醇160g和醋酸钠12.5g，搅拌溶解完全，补加注射用水至5L。加入活性炭2.5g，搅拌后静置15min，过滤，按5mL/瓶进行灌装，半加塞，送入冷冻干燥箱。

冻干过程同实施例1。

实施例13

配液：称取盐酸吉西他滨228g，加注射用水4.5L，搅拌溶解，再加入甘露醇240g和醋酸钠12.5g，搅拌溶解完全，补加注射用水至5L。加入活性炭2.5g，搅拌后静置15min，过滤，按5mL/瓶进行灌装，半加塞，送入冷冻干燥箱。

冻干过程同实施例1。

实施例14：

对实施例11～12制备的盐酸吉西他滨冻干粉针进行检测，考察其外观、pH值、盐酸吉西他滨含量、有关物质含量、水分和复溶后溶液的澄清度与颜色，结果见表3。

表3实施例11～13制备的冻干粉针的检测结果

由表3结果可见，采用本发明所述制备方法制备的不同处方的盐酸吉西他滨冻干粉针各项指标变化不大，表明本发明所述制备方法不受盐酸吉西他滨处方限制。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针的方法，其特征在于，包括：

步骤1、盐酸吉西他滨注射液在-45～-35℃下预冻2～6h；

步骤2、在10～30Pa的真空度下，以0.1～0.2℃/min的速率升温至-15～-10℃，干燥12～18h；

步骤3、以0.5～1.5℃/min的速率升温至18～25℃，在15～30Pa的真空度下干燥3～7h。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述预冻为在-42～-38℃下预冻3～5h。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1所述预冻为在-40℃下预冻4h。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2在20～30Pa的真空下升温。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述升温为以0.15℃/min的速率升温至-13℃。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述干燥为在15～30Pa的真空度下干燥15h。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述升温为以1.0℃/min的速率升温至20℃。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述干燥为在20～30Pa的真空度下干燥5h。