CN103804433A - 乳糖的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种乳糖的精制方法，该方法采用超滤与重结晶相结合除去乳糖中存在的残留蛋白和其它有色杂质，制得的乳糖符合注射用的要求，可用于注射剂产品。本发明提供的纯化工艺简单可行，收率较高，适合于工业大生产。

Description

乳糖的精制方法

技术领域

 本发明涉及药用辅料的精制方法，具体的涉及一种供注射用辅料乳糖的精制方法。

背景技术

注射剂在临床中的应用非常广泛，国内的注射剂产量也很大，但是高端注射剂产品却多为进口药品，究其原因，主要是国内外可注射用辅料的开发和产业化存在巨大差距。注射剂对于安全性的要求非常高，因此对可供注射用辅料的要求也非常高。且相对于口服固体制剂，注射剂中辅料使用量较少，因此长期以来，这类辅料未得到充足的开发，而辅料的开发直接影响到药物制剂产品的开发，因而使我国注射剂尤其是高端注射剂药品的开发受到了严重的制约。因此在国内新型注射剂发展的过程中，对于安全性高的注射用辅料的需求也相应增加。乳糖是一种常用的药用辅料，主要用于口服固体制剂产品中作为填充剂或吸入剂中作为稀释剂，在注射剂中使用较少，但在一些冻干制剂里也有使用。

乳糖是一种双糖，它较其他常用冻干支架剂（例如：葡萄糖、甘露醇等）最大的区别在于，后者为单糖，分子质量相对较低，冻干时的玻璃化转变温度也较低，且在冻干过程也是一个结晶过程，对于某些比较“脆弱”的冻干制剂，这一结晶过程具有极强的破坏作用；另外玻璃化转变温度较高的乳糖在冻干过程中并无结晶产生，而是以无定型存在，对主成分或某些特殊制剂（例如：乳剂、脂质体等）不具破坏作用，因此在这类制剂中，乳糖通常都扮演了“冻干保护剂”的角色。

由于乳糖众多的优良特性，使得它在冻干制剂领域，尤其在新型给药系统（纳米乳剂、脂质体等）的应用中具有不可替代的作用。但由于其来源比较特殊，主要来源于动物，是牛奶的附属产物，经过传统的纯化工艺（主要是活性炭吸附和全水结晶的纯化工艺）生产的乳糖，由于存在的残留蛋白，在注射给药时极易引起诸如荨麻疹、咳嗽、发热、休克等一系列不良反应，这使原本性能优良的乳糖在注射剂产品中的应用受到了大大的制约。目前市场上没有符合注射用要求的乳糖供应，极大地限制了这类制剂的开发和使用。

因此迫切需要采用新的纯化乳糖的工艺，以制备一种安全性好可用于注射剂的乳糖。

发明内容

为了解决现有药用乳糖纯度不高，存在残留蛋白而不能直接用于注射剂这一问题，本发明提供了一种精制乳糖的方法，精制所得的乳糖可用于注射剂产品。

本发明人经研究发现，采用超滤与重结晶相结合纯化乳糖，可除去乳糖中存在的残留蛋白和其它有色杂质，纯化所得的乳糖可用于注射剂产品，纯化收率高。

本发明的具体技术方案如下：

本发明选择超滤截留的方式先去除大分子的残留蛋白及一些有色杂质，再利用醇水结晶的方式对乳糖进行重结晶，达到进一步纯化的目的。

具体步骤如下：

1.取乳糖粗品适量，加入1.6~3倍重量的纯化水，搅拌加热至50-70℃，制成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液经过超滤装置进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液，加入适量乙醇及晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液离心，收集晶体，干燥，即得。

进一步地，步骤1所述乳糖粗品是市售的药用乳糖或采用传统工艺提取的乳糖。

进一步地，所述超滤装置的截留分子量不超过5000MW，优选不超过3000MW。

进一步地，加入乙醇的量与水体积比为1:2~2:1，更优选2:3~1:1。

进一步地，制得的产品采用常规的干燥方法干燥，如采用静态干燥（如：减压干燥，常压干燥），也可采用动态干燥（如：流化床干燥）。

本发明通过采用超滤和醇水结晶的方法可大大降低乳糖残留蛋白含量（低于20ppm），相对于用水结晶而言，通过醇水结晶，去除残留蛋白的效果更为显著，通过调节醇水比例可以使得收率显著提高，得到的乳糖结晶更加疏松，也更方便后续的离心及干燥处理。本发明制得的乳糖残留蛋白含量显著减少，可减少临床使用中因异源蛋白导致的不良反应，解决了普通口服级别乳糖用于注射剂时存在的一系列不良反应的问题，可用于注射剂中，为制药行业新给药注射剂型的开发提供了一种优良辅料。本发明提供的纯化工艺简单可行，收率高，成本较低，环境友好，适合于工业大生产。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

乳糖粗品为市售的药用乳糖。

实施例1：

1.称取乳糖粗品200g，加入600ml纯化水，搅拌加热至50℃，使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖粗品溶液用截留分子量为3000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入1200ml乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5.50℃干燥10小时，得到产品145.8g，收率72.9%。

实施例2：

1.称取乳糖粗品10kg，加入20L纯化水，搅拌加热至60℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液用截留分子量为5000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入17L乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4. 将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5. 50℃干燥10小时，得到产品6.78kg，收率67.8%。

实施例3：

1.称取乳糖粗品10kg，加入20L纯化水，搅拌加热至60℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液用截留分子量为3000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入17L乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5. 50℃干燥12小时，得到产品6.42kg，收率64.2%。

实施例4：

1.称取乳糖粗品10kg，加入20L纯化水，搅拌加热至55℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液经过超滤装置（超滤柱的截留分子量为5000MW）进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入10L乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5. 50℃干燥10小时，得到产品5.83kg，收率58.3%。

实施例5：

1.称取乳糖粗品10kg，加入20L纯化水，搅拌加热至55℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液用截留分子量为3000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入20L乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5. 60℃干燥10小时，得到产品6.80kg，收率68.0%。

实施例6：

1.称取乳糖粗品10kg，加入18L纯化水，搅拌加热至70℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液用截留分子量为3000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入25L乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液离心，收集晶体；

5. 60℃干燥8小时，得到产品7.05kg，收率70.5%。

实施例7：

1.称取乳糖粗品12kg，加入20L纯化水，搅拌加热至65℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液用截留分子量为3000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液中加入18L乙醇及少量晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4.将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5. 50℃干燥10小时，得到产品7.82kg，收率65.2%。

实施例8：

1.称取乳糖粗品12kg，加入20L纯化水，搅拌加热至65℃使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.将乳糖溶液用截留分子量为3000MW的超滤柱进行超滤；

3.将经过超滤后的乳糖溶液自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

4. 将有晶体析出的溶液经过滤袋式离心机进行离心，收集晶体；

5. 50℃干燥10小时，得到产品6.22kg，收率51.8%。

实施例9：

将实施例1-8纯化后所得到的乳糖和纯化前的乳糖，用微量凯式定氮法和紫外-可见分光光度法测定乳糖中的残留蛋白和吸光度，结果如下：

纯化前后乳糖质量对比

结果显示：采用超滤和醇水结晶纯化所得到的乳糖，残留蛋白量极小，小于20ppm，可用于注射剂中。截留分子量为3000MW（实施例1、3、5、6、7）的超滤装置较截留分子量为5000MW（实施例2、4）的截留效果更好，纯化得到的乳糖产品中的残留蛋白更低。而相同操作条件下的醇水结晶（实施例7）比用水结晶纯化（实施例8）得到的乳糖产品残留蛋白更低，表明醇水结晶的纯化效果更好；采用超滤与醇水结晶相结合的工艺制成乳糖可达到注射用辅料的要求。经检测，产品中的乙醇残留量符合中国药典的要求。

Claims (4)

1.一种乳糖的精制方法，包括以下步骤： 

（1）取乳糖粗品，加入1.6~3倍重量的纯化水，搅拌加热至50-70℃，制成乳糖溶液；

（2）将乳糖溶液经过截留分子量不超过5000MW的超滤装置进行超滤；

（3）将经过超滤后的乳糖溶液，加入乙醇及晶种，自然冷却，降温过程中保持搅拌，析出晶体；

（4）将有晶体析出的溶液离心，收集晶体，干燥，即得。

2.如权利要求1所述的精制方法，乙醇与水的体积比为1:2~2:1。

3.如权利要求1-2任一项所述的精制方法，所述超滤装置的截留分子量不超过3000MW，乙醇与水的体积比为2:3~1:1。

4.一种由权利要求1-3任一项所述的精制方法精制得到的注射用乳糖。