CN104434818A - 一种注射用盐酸柔红霉素 - Google Patents

Abstract

本发明属于西药制剂技术领域，具体提供了一种注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针由盐酸柔红霉素、甘露醇和注射用水制备而成，所得到的冻干制品的外观良好，质量稳定，复溶性好，可见异物以及有关物质均合格，适合临床使用。

Description

一种注射用盐酸柔红霉素

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂。

背景技术

柔红霉素(Daunorubicin)，别名红保霉素、红比霉素、红卫霉素、柔毛霉素、正定霉素，其分子式为C₂₇H₂₉NO₁₀，分子量为527.52，常用为其盐酸盐。

柔红霉素为第一代蒽环类抗肿瘤抗生素，其作用机制在于细胞的核酸合成过程，能直接与DNA结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应，对RNA的影响尤为明显，并可选择性作用于嘌呤核苷，其与周期性非特异性化疗药阿霉素相似，但抗瘤谱远少于阿霉素，同时对实体瘤疗效也远不如阿霉素和表阿霉素。柔红霉素是一种临床一线抗癌药物，主要用于治疗急性白血病(包括慢性转为急性的骨髓性白血病)、对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病，对小儿急性淋巴细胞白血病缓解率达60％，但缓解期短，故需与其他药物合并应用。本品对淋巴肉瘤、神经母细胞瘤、骨骼肌瘤、绒癌亦有一定疗效。

柔红霉素溶液状态下不稳定，采用冻干的方法制备注射用盐酸柔红霉素冻干粉针制剂，可以有效的提高盐酸柔红霉素制剂的稳定性。但是，按照常规方法制备注射用盐酸柔红霉素冻干粉针，生产工艺包括预冻、升华和解析干燥，其具体过程为(1)先将配制好的盐酸柔红霉素水溶液降温至-45℃，持续预冻6小时；(2)将制剂温度由-45℃升至-25℃，并维持40小时；(3)将制剂温度慢慢升至35℃，并维持6小时，轧盖，出箱。按照此种方法制备的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针制剂下层结构疏松，容易塌陷，外观萎缩，复溶慢，溶液澄清度差，而且冻干时间大大延长了。

专利CN103536545 A(公开日2014年1月29日)公开了注射用柔红霉素组合物冻干粉针，其主要由柔红霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水组成，壳聚糖纳米粒可以作为柔红霉素的载体、增效剂，虽然在一定程度上提高了柔红霉素的抗肿瘤作用，降低了其剂量及毒性，但其冻干工艺为：灌装后制品降温至-40℃，保温2小时后，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。这样制备的注射用柔红霉素组合物冻干粉针外观微塌陷，复溶时间长，制品的合格率低，又因其壳聚糖纳米粒的水分低于2％，且中国药典规定的注射用盐酸柔红霉素的水分小于3％，这样极易导致冻干粉针的水分超标。

专利CN101743020A(公开日2010年6月16日)公开了一种低粘度蒽环制剂，其冻干工艺为：先将温度降至-20℃，维持1小时，再将温度降至-45℃，维持7小时，然后再降至-50℃，维持30分钟；抽真空维持在1mbar，将温度升至-25℃，维持52小时，最后将温度升至20℃，维持32小时，此冻干工艺周期长，浪费时间、人力、物力，生产成本大大增加。

因此，提供一种冻干工艺周期短、外观良好、质量稳定、复溶效果好的注射用盐酸柔红霉素冻干制剂势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种外观良好、质量稳定的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针制剂，另一目的在于提供了一种注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法。

本发明的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂，它由药物盐酸柔红霉素、冻干赋形剂甘露醇和注射用水制备而成。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂，以重量比计，盐酸柔红霉素：甘露醇＝1.069：3-10。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂，以重量比计，盐酸柔红霉素：甘露醇＝1.069：5。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法为：

(一)注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：

准确称取处方量80％的注射用水(冷却至30℃)，通入氮气置换水中的溶解氧，氧含量介于0～0.5ppm，加入处方量的甘露醇和盐酸柔红霉素，搅拌溶解至澄清，再加入0.15％(w/v)针用活性炭，搅拌吸附30分钟；循环脱碳过滤，补加氮气置换后的注射用水至处方量，取样测定中间产品，然后经0.22μm的滤芯过滤，灌装过程采用氮气保护，半压塞，灌装出来的样品，放入冻干机内进行冻干。

(二)冷冻干燥：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-45℃～-55℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃～-10℃，维持30分钟，再全速降温至-45℃～-55℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃～-10℃，维持30分钟，再全速降温至-45℃～-55℃并维持120分钟；

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持2～4小时；

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至35～40℃，持续干燥4～6小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min。最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法，其中所用的注射用水为经氮气置换了水中溶解氧后的注射用水，氧含量介于0～0.5ppm。

预冻是将溶液中的自由水固化且恒压降温的过程。预冻过程可使干燥后的产品与干燥前有相同的形态，以防止真空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化产生，减少因温度下降引起的物质溶解性降低或生物活性的变化。若预冻过程中制剂没有被冻实，则在升华时一抽真空容易使西林瓶内的药品喷射出来，且制剂冻干后的形状不好，易塌陷或有许多泡状物；而且，冻干产品中晶核的生长在预冻期，其结晶形态直接影响干燥效率、产品的复溶及澄清度。

本发明采用反复预冻的方式，改变了制剂内部热量的传导方式，形成较小的温度差，有利于制品中晶核的生长，形成的晶型细小，在升华干燥以及解析干燥阶段，经本发明预冻的样品可以在较高真空的情况下，将样品中的水分迅速升华而不影响产品的外观及复溶，明显缩短了冻干周期。

本发明预冻的最终温度控制在-45℃～-55℃,以加大制品与冻干机中隔板的温差，以利于冰晶升华，由此也进一步提高了制品的复溶速度。

在解析干燥过程中，若在冻干机内存有压力的情况下进行压塞，容易使胶塞中的水分进入到粉针内部，导致最后的制品的水分增加，因此要尽量达到极限真空，最后用氮气恢复常压，再进行压塞，以此保证制品内部水分合格，同时制品内部充满氮气，防止制品遇氧变质，制品的可见异物及有关物质的合格率大大提高了。

另外，在配制注射用盐酸柔红霉素溶液的过程中，用氮气置换注射用水中的氧，并且整个灌装过程采用氮气保护，也是为了防止药品遇氧变质。

采用本发明制备的注射用盐酸柔红霉素冻干制剂，不仅缩短了冻干周期，节约了经济成本，而且其外观良好，质量稳定，复溶迅速，溶液澄清度好，且水分、可见异物及有关物质均优于药典标准。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但其本非是对本发明的限制。

实施例1

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  3g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：

准确称取处方量的80％的注射用水(冷却至30℃)，通入氮气置换水中的溶解氧，氧含量介于0～0.5ppm，加入处方量的甘露醇，搅拌溶解至澄清，再加入处方量的盐酸柔红霉素，搅拌溶解至澄清；加入0.15％(w/v)针用活性炭，搅拌吸附30分钟；补加氮气置换后的注射用水至处方量，取样测定中间产品，然后经0.22μm的滤芯过滤，灌装过程采用氮气保护，半压塞，灌装出来的样品，放入冻干机内进行冻干。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-50℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-6℃，维持30分钟，再全速降温至-50℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-6℃，维持30分钟，再全速降温至-50℃并维持120分钟。

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持2小时。

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至40℃，持续干燥4小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min。最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

实施例2

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：同实施例1。

实施例3

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.176g

冻干赋形剂甘露醇  6g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：同实施例1。

实施例4

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  10g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：同实施例1。

实施例5

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：同实施例1。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-46℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃，维持30分钟，再全速降温至-46℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃，维持30分钟，再全速降温至-46℃并维持120分钟。

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持3小时。

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至37℃，持续干燥5小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min。最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

实施例6

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：同实施例1。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-55℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-10℃，维持30分钟，再全速降温至-55℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-10℃，维持30分钟，再全速降温至-55℃并维持120分钟。

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持4小时。

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至35℃，持续干燥6小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min。最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

对比实例1

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：同实施例1。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-55℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-10℃，维持30分钟，再全速降温至-55℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-10℃，维持30分钟，再全速降温至-55℃并维持120分钟。

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持4小时。

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至35℃，持续干燥6小时，压塞，出箱。

对比实例2

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：

准确称取处方量的注射用水(冷却至30℃左右)，加入处方量的甘露醇，搅拌溶解至澄清，再加入处方量的盐酸柔红霉素，搅拌溶解至澄清；再加入0.15％(w/v)针用活性炭，搅拌吸附30分钟；循环脱碳过滤，取样测定中间产品，然后经0.22μm的滤芯过滤，灌装，半压塞，灌装出来的样品，放入冻干机内进行冻干。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-46℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃，维持30分钟，再全速降温至-46℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃，维持30分钟，再全速降温至-46℃并维持120分钟。

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持3小时。

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至37℃，持续干燥5小时，压塞，出箱。

对比实例3

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：同实施例1。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-50℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-6℃，维持30分钟，再全速降温至-50℃并维持120分钟。

(2)升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持2小时。

(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至40℃，持续干燥4小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min。最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

对比实例4

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：同实施例1。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

根据检测要求灌装，半压塞后送人冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

对比实例5

(一)处方

盐酸柔红霉素      1.069g

冻干赋形剂甘露醇  5g

注射用水          至100ml

(二)注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备：

a.注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：同实施例1。

b.注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的冻干程序为：

(1)预冻：先将配制好的盐酸柔红霉素水溶液降温至-45℃，持续预冻5小时；

(2)升华干燥：开启真空泵，抽真空，将制剂温度由-45℃升至-25℃，并维持40小时；

(3)解析干燥：抽真空，将制剂温度慢慢升至45℃，并维持6小时，轧盖，出箱。

验证实施例

将上述实施例和对比例放置于25℃±2℃，RH 60％±10％条件下和40℃±2℃，RH 75％±5％条件下进行加速试验，分别于0、1、3、6个月后取样，依据2010版《中国药典》附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行检测，结果如下：

表1 25℃±2℃，RH 60％±10％条件下的加速结果

表2 40℃±2℃，RH 75％±5％条件下的加速结果

[注]：①澄清度>2号为不合格；

②单杂>2.0％，总杂>3.0％为不合格。

加速试验结果表明：采用本发明制备的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的外观良好，水分含量低，澄清度符合要求，而且复溶快，有关物质与可见异物均合格，25℃±2℃，RH 60％±10％条件下放置6个月，各项指标保持稳定，40℃±2℃，RH 75％±5％条件下放置6个月，各项指标仍合格，且优于药典标准，表明该制备方法合理。

对比实例1、对比实例2是分别对冻干过程中未置换氧气及整个制备过程中未置换氧气的对比例，其水分含量明显高于实施例1-6，且可见异物及有关物质均不合格，但由于采用了本发明的反复预冻工艺，所得制剂外观疏松饱满、复溶速度较快、溶液澄清度好。

对比实例3为采用不同预冻程序得到的盐酸柔红霉素冻干粉针，外观塌陷，含水量明显高于实施例1-6，虽然复溶速度快，但是复溶后有关物质和可见异物均不合格。

对比实例4、对比实例5为采用本发明的权利要求书中所述的最优处方和现有技术所述的冻干工艺制备得到的盐酸柔红霉素冻干粉针，外观塌陷，复溶速度慢，复溶后溶液澄清度差，含水量也明显高于实施例1-6，其可见异物及有关物质也均不合格。

Claims (5)

1.一种注射用盐酸柔红霉素冻干粉针，其特征在于，它由盐酸柔红霉素、冻干赋形剂甘露醇和注射用水制备而成。

2.根据权利要求1所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，盐酸柔红霉素：甘露醇＝1.069：3-10。

3.根据权利要求1所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，盐酸柔红霉素：甘露醇＝1.069：5。

4.根据权利要求1所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，它的冻干方法为：

a.反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-45℃～-55℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃～-10℃，维持30分钟，再全速降温至-45℃～-55℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃～-10℃，维持30分钟，再全速降温至-45℃～-55℃并维持120分钟；

b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，将样品的温度升至-10℃，待样品水线到底，维持2～4小时；

c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，将样品的温度升至35～40℃，持续干燥4～6小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

5.根据权利要求4所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，所用的注射用水为经氮气置换了水中溶解氧后的注射用水，氧含量介于0～0.5ppm。