CN103705383B - 一种奥沙利铂冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥沙利铂冻干粉针剂，该粉针剂使用特定的冻干工艺制得：灌装结束后，将产品放入冻干机；板层从室温以1.5℃/min的速率降温到-40℃，保温2h；以0.5℃/min的速率将板层升温到-5℃，保持1h；以1.5℃/min的速率将板层降温到-45℃，保持2h；在预冻阶段结束后，板层在8～12h内逐渐升温到30℃，使升华线在该阶段消失；板层升温到45℃，保温6h,使水分充分挥发，即得成品。本发明涉及的奥沙利铂冻干粉针剂，其制备工艺简单可行，利于操作，外观饱满，质量稳定，适合工业化大生产的需要。

Description

一种奥沙利铂冻干粉针剂

技术领域

本发明涉及一种奥沙利铂冻干粉针剂，属于药物制剂技术领域。

背景技术

奥沙利铂(Oxaliplatin)，又名草酸铂，由瑞士Debiopharm公司研制。作为继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞株，尤其是对耐顺铂、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药。

奥沙利铂主要通过非胃肠道给药，然而奥沙利铂在水中的溶解度和稳定性较差，其水溶液随时间的推移会降解产生不同量的双水二氨环己烷铂、双水二氨环己烷铂二聚物、二羟合奥沙利铂（IV）等杂质，这些杂质显然会带来较大毒副作用。因此，通过筛选合适的赋形剂及用量，从而制备出稳定性较高的奥沙利铂制剂成为人们研究的方向。

中国专利CN101199506B公开了一种奥沙利铂注射剂，其由奥沙利铂、甘露醇和枸橼酸的水溶液冻干制得。由于奥沙利铂的低溶解性，导致本品的冻干体积较大，虽然进行了方法优化，但仍难以避免甘露醇作为支撑剂冻干时容易出现的掉底、裂瓶等现象，且发明中加入枸橼酸，与原研产品的氢氧化钠和盐酸比较，并不具有任何优势。

中国专利CN101461801B公开了一种注射用奥沙利铂组合物及其冻干方法，其配制过程中使用了0.05%活性炭，试验发现，活性炭对奥沙利铂的吸附作用达10%以上，造成了药物的大量损失，且活性炭中的金属离子等杂质也成为药物不稳定的因素之一；其公开的冻干工艺为常规工艺，难以规避乳糖共晶点低，冻干周期长且冻干产品外形萎缩的难题。

中国专利CN103230371A公开了一种含有注射用奥沙利铂的冻干方法，在预冻过程中使用梯度降温的方法，但该方法依然难以解决乳糖共晶点低，冻干时间长，冻干后产品萎缩等系列难题。

综上所述，在控制注射用奥沙利铂配制稳定性、冻干工艺优化方面，现有技术均存在一定局限性，中国专利CN101199506B试图以甘露醇取代原研的乳糖，却带来了裂瓶等难题，且枸橼酸的加入为产品带来了未知的风险；中国专利CN101461801B活性炭的加入和常规的冻干技术，均难以获得最佳的注射用奥沙利铂。CN103230371A虽然对冻干工艺进行了优化，使用了预冻梯度降温，却依然难以解决产品共晶点低、冻干困难的难题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对现有技术报道的注射用奥沙利铂存在的缺点进行研究，另辟蹊径，提供了一种奥沙利铂冻干粉针剂，尤其提供了一种奥沙利铂的配制和冻干工艺。本发明的冻干粉针剂经长期存放和加速试验表明，产品质量稳定。

本发明通过如下技术方案实现：

一种奥沙利铂冻干粉针剂，由以下冻干方法制备而得：

1）预冻阶段：灌装结束后，将产品放入冻干机；

ⅰ）板层从室温以1.5℃/min的速率降温到-40℃，保温2h；

ⅱ）以0.5℃/min的速率将板层升温到-5℃，保持1h；

ⅲ）以1.5℃/min的速率将板层降温到-45℃，保持2h；

2）升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8～12h内逐渐升温到30℃，使升华线在该阶段消失；

3）解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到45℃，保温6h,使水分充分挥发。

冻干结束后，冲入惰性气体（如氮气）压塞，轧盖，包装既得成品。

优选地，所述冻干粉针剂在冻干之前还有预处理步骤：将奥沙利铂和乳糖加入40℃～50℃的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节pH至4.0～5.0。

优选地，所述冻干粉针由奥沙利铂和乳糖以1:9的比例组成。

与现有技术相比，本发明涉及的奥沙利铂粉针剂的稳定性与现有技术相比更加稳定，外形饱满，制备工艺简单可行，利于操作，适合工业化大生产的需要。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。

实施例1

奥沙利铂  5g

乳糖      45g

注射用水  1000ml

称取奥沙利铂5g，加入40℃～50℃的注射用水1000ml，使用盐酸调节pH至4.5，搅拌使其完全溶解，每支10ml灌装于30ml西林瓶中。灌装结束后将西林瓶放入冻干机，板层从室温以1.5℃/min的速率降温到-40℃，保温2h；以0.5℃/min的速率将板层升温到-5℃，保持1h；以1.5℃/min的速率将板层降温到-45℃，保持2h。将板层在8～12h内升温到30℃；在45℃保温6h后，冲入氮气压塞，取出轧盖包装既得。

对比实施例1

准确称取22.5g乳糖一水合物，加注射用水50ml，在60～80℃下搅拌使溶解。向上述溶液中加入0.1％(w/w)药用炭，60～80℃下保温搅拌30分钟后过滤脱炭，冷却至室温，备用。称取适量注射用水，向其中通入氮气以排除水中的氧气。准确称取2.5g奥沙利铂，加注射用水425ml，在20～30℃条件下搅拌使溶解，主药溶解过程中保持通氮及避光。所得奥沙利铂溶液在通氮、避光条件下放置时间不超过6小时，将上述乳糖液加至奥沙利铂溶液中，补足注射用水至全量，在避光、充氮条件下混合均匀，在确认膜包清洗达标后，将上述药液在避光、充氮条件下进行超滤，将超滤后的药液在避光、充氮条件下进行除菌过滤测定pH值、含量合格后分装，然后按以下程序低温冷冻干燥：

A、预冻：先将制品降温至-45℃，保温2小时。

B、升华干燥：将制品温度升至-20℃保温30～35小时，再将制品温度升至0℃，保温8小时。

C、解析干燥：以每1℃/10min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2℃，保温8h。

D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。

验证实施例

【含量测定】  照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.001mol/L磷酸（用20%氢氧化钠溶液或磷酸调pH至3.0）-乙腈（99:1）为流动相；检测波长为210nm；流速为1ml/min；柱温为40℃。分别称取二氯二氨环己烷铂和奥沙利铂对照品各适量，置同一量瓶中，加水超声溶解并稀释制成每1ml中各约含0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，调整乙腈的比例，使二氯二氨环己烷铂峰与奥沙利铂峰的分离度应大于2.0，理论板数按奥沙利铂峰计算不低于2000，拖尾因子应小于2.0。

测定法  取本品5瓶，加水溶解并全量转移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含奥沙利铂0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取奥沙利铂对照品适量，用水溶解并稀释制成每1ml中约含奥沙利铂0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C8H14N2O4Pt的含量。

杂质A（草酸）  取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含奥沙利铂2mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取草酸二水物对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含草酸2μg的溶液（草酸与其二水物的折算系数为0.714），作为对照品溶液①；精密量取对照品溶液①适量，加水稀释制成每1ml中约含草酸1μg的溶液，作为对照品溶液②。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH6.0磷酸盐缓冲液（取1.36g磷酸二氢钾，加10%的四丁基氢氧化铵溶液10ml，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH至6.0）-乙腈（80:20）为流动相；检测波长为205nm；流速为2ml/min；柱温为40℃。取0.01%的硝酸钠溶液1ml与对照品溶液①100ml混匀，作为分离度溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，调整乙腈的比例，使硝酸钠峰与草酸峰之间的分离度应大于9.0，理论板数按草酸峰计算不低于1000，拖尾因子应小于2.0；取对照品溶液②20μl进样，其色谱图中草酸峰与基线噪音比应大于10。精密量取对照品溶液①和供试品溶液（均应在制备后20min内使用）各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中草酸的含量，不得过奥沙利铂标示量的0.2%。

杂质B（双水二氨环己烷铂）及其二聚物  取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含奥沙利铂2mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双水二氨环己烷铂二硝酸盐对照品约10mg，置100ml量瓶中，加甲醇50ml，超声使溶解，放冷至室温，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含双水二氨环己烷铂8μg的溶液（双水二氨环己烷铂与其二硝酸盐的折算系数为0.797），作为对照品溶液①；精密量取对照品溶液①适量，用水稀释制成每1ml约含双水二氨环己烷铂0.64μg的溶液，作为对照品溶液②。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH3.0磷酸盐缓冲液（取1.36g磷酸二氢钾和1g庚烷磺酸钠，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH至3.0）-乙腈（80:20）为流动相；检测波长为215nm；流速为2ml/min；柱温为40℃。取奥沙利铂对照品约20mg，置10ml容量瓶中，加约8ml的0.005mol/L氢氧化钠溶液，超声使溶解，冷却后用同溶剂稀释至刻度，室温静置至少5天后，取该溶液1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为分离度溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，调整乙腈的比例，使双水二氨环己烷铂峰与其二聚物峰（相对保留时间约为双水二氨环己烷铂峰的1.5倍）的分离度应大于7.0，理论板数按双水二氨环己烷铂峰计算不低于1000，拖尾因子应小于2.0；取对照品溶液②进样，其色谱图中双水二氨环己烷铂峰与基线噪音比应大于10。精密量取对照品溶液①和供试品溶液（均应在制备后20min内使用）各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中双水二氨环己烷铂及其二聚物的含量（双水二氨环己烷铂二聚物的校正因子为2），分别不得过奥沙利铂标示量的0.2%和0.2%。

杂质C[二羟合奥沙利铂（Ⅳ）]及其他杂质  取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含奥沙利铂2mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取奥沙利铂及二羟合奥沙利铂（Ⅳ）对照品各适量，加水溶解并稀释制成每1ml各约含0.1mg的溶液，作为对照品储备液。精密量取对照品储备液1ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称取一水乳糖适量，加水溶解并制成每1ml中约含18mg的溶液作为空白溶液。精密称取二氯二氨环己烷铂5mg，加甲醇溶解并稀释至50ml，再精密量取该溶液及对照品储备液各1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为分离度溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取分离度溶液10μl注入液相色谱仪，调整乙腈的比例，使二氯二氨环己烷铂峰与奥沙利铂峰的分离度应大于2.0，理论板数按奥沙利铂峰计算不低于2000，拖尾因子应小于2.0，二羟合奥沙利铂（Ⅳ）峰信噪比不低于50，奥沙利铂峰信噪比不低于10。精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取对照品溶液、供试品溶液和空白溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至奥沙利铂峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中，二羟合奥沙利铂（Ⅳ）的含量按外标法以对照品溶液中二羟合奥沙利铂（Ⅳ）的峰面积计算，不得过奥沙利铂标示量的0.1%；扣除空白溶液中的色谱峰不计，其他单个杂质峰按外标法以对照品溶液中奥沙利铂的峰面积计算，均不得过奥沙利铂标示量的0.2%；其他杂质的和不得过奥沙利铂标示量的0.2%。

杂质总量  草酸、双水二氨环己烷铂及其二聚物、二羟合奥沙利铂（Ⅳ）及其他杂质的总量不得过奥沙利铂标示量的1.0%。

水分  取本品，照水分测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A）测定，含水分不得过3.0%。

将实施例1和对比实施例1所得样品置于40℃，RH75%的环境下进行加速试验，分别于第0、1、2、3、6个月取样进行考察，考察指标包括有关物质、含量、外观、可见异物等指标，具体结果见下表1。

表1注射用奥沙利铂冻干粉稳定性考察结果

通过上表1可以看出，通过本发明制备的样品有关物质、复溶时间、水分等指标和现有技术相比，部分指标优于现有项目，外观饱满，且本技术优化了配制工艺，使用独特的冻干技术解决了产品共晶点低、冻干后产品萎缩的难题。

Claims (2)

1. 一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于，在冻干之前有预处理步骤：将奥沙利铂和乳糖加入40℃~50℃的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节pH至4.0~5.0；由以下冻干方法制备而得：

 1）预冻阶段：灌装结束后，将产品放入冻干机；

ⅰ）板层从室温以1.5℃/min的速率降温到-40℃，保温2h；

ⅱ）以0.5℃/min的速率将板层升温到-5℃，保持1h；

ⅲ）以1.5℃/min的速率将板层降温到-45℃，保持2h；

2）升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8~12h内逐渐升温到30℃，使升华线在该阶段消失；

3）解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到45℃，保温6h,使水分充分挥发。

2.根据权利要求1所述奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于：奥沙利铂和乳糖以质量比1:9的比例组成。