CN102525958A - 奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于治疗肿瘤疾病的药物组合物领域，具体涉及包含奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法。本发明采用羟丙基-β-环糊精作为稳定剂明显提高了奥沙利铂在水溶液中的稳定性，同时羟丙基-β-环糊精作为骨架剂制得的冻干成品外观形状佳，复溶性良好，适合于工业化生产。

Description

奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于治疗肿瘤疾病的药物组合物领域，确切而言涉及包含奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法。 

背景技术

奥沙利铂(oxaliplatin，C₈H₁₄N₂O₄Pt)最早由日本Yoshinori Kidani合成，后在美国获得专利保护(US4169846)，随后瑞士Debiopharm公司获得了授权并研制开发成用于进展期结肠癌治疗的冻干粉针剂。奥沙利铂是第一个进入市场的环己二胺(DACH)类铂抗癌药物，由于其在配体中引入了DACH，与顺铂和卡铂相比，具有抗癌作用明确、毒性低、对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株有显著的抑制作用等特点，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸的联合应用已作为治疗结、直肠癌的一线药物，并在临床上广泛用于治疗胃癌、卵巢癌等。 

奥沙利铂的结构式如下： 

式1：奥沙利铂结构式 

奥沙利铂微溶于水，在水中的稳定性较差，可与水分子发生水合反应生成双水二氨环己烷铂。药液的pH值对主药降解起关键作用，随【H⁺】升高，水合反应的表观速率常数增大，奥沙利铂逐渐生成双水二氨环己烷铂及草酸，而随【OH^-】升高，奥沙利铂可逐渐降解为双水二氨环己烷铂。有资料显示，奥沙利铂在不同pH条件下的水解半衰期(25℃)分别为1.09天(pH＝9)、27.4天(pH＝7)、49.19天(pH＝5)。同时，奥沙利铂水溶液在氧气存在下会逐渐氧化生成二羟合奥沙利铂，而光是该氧化反应的催化因素。 

现有技术已提出了诸多方案以克服奥沙利铂本身理化性质的缺陷，其中一些是单独或加入pH调节剂制成奥沙利铂的浓缩无菌水溶液。 

CN1138541C公开了一种非肠道给药的奥沙利铂水溶液，其中奥沙利铂浓度在1～5mg/ml，pH值范围为4.5～6。该水溶液除主药外不含其他任何附加成分，置于密闭容器中，必要时充入惰性气体，该水溶液可在室温或冰箱条件下储存3～5年保持其药学上的稳定。 

CN1152718C公开了一种稳定的奥沙利铂溶液制剂，其中溶液中除含有主药外，还含有 效稳定量的缓冲剂和可药用载体，从而得到长期贮存(2年以上)的溶液制剂。其中缓冲剂选自草酸或其碱金属盐，优选草酸和草酸钠，药用载体优选水或水与一些适宜溶剂的混合物。该溶液制剂的pH值范围通常在2～6之间。 

CN1170533C公开了一种非肠道给药的奥沙利铂溶液制剂，其中奥沙利铂的浓度至少为7mg/ml，溶剂包含足量的至少一种羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。因该技术方案目的在于制备较高浓度(至少7mg/ml，优选10～15mg/ml)的奥沙利铂溶液制剂，环糊精被认为在提高奥沙利铂浓度方面的作用是非常微弱的。 

CN100540006C公开了一种稳定的奥沙利铂溶液制剂，该溶液除主药外，还含有一定量的乳酸或乳酸盐及药用载体。其中奥沙利铂的浓度在0.1mg/ml～10mg/ml，乳酸和/或乳酸盐浓度为5×10^-5M～1M，药用载体为水，溶液的pH范围为3～9。 

CN101022790A公开了一种含有酸的奥沙利铂制剂，该制剂包含奥沙利铂、水及含有至少4个碳原子的酸，优选酒石酸，所得溶液pH值在3～7范围内。 

CN101621992A公开了一种药物组合物，包含奥沙利铂、药学上可接受的水性溶剂和稳定有效量的稳定剂，其衍生自中性醇糖的酸、内酯和盐，该稳定剂在组合物中的量在0.0005mg/ml～0.5mg/ml，所得溶液pH值为3.5～6之间。 

业已证实，奥沙利铂在水溶液状态随时间推移会逐渐降解为草酸、双水二氨环己烷铂、双羟合奥沙利铂及其它杂质。虽然向水溶液中加入稳定剂后调整溶液pH值至偏酸(＜4)，但在酸性条件下，奥沙利铂也会逐渐降解为双水二氨环己烷铂，且伴随一定量的草酸生成。草酸作为欧洲药典奥沙利铂原料药标准中明确控制的杂质之一，本身具有毒性，采用草酸或其碱金属盐增加水溶液的稳定性是不合理的。同理，采用酸类稳定剂或缓冲液增加水溶液稳定性的实际效果也值得商榷，经研究发现，现有技术中采用的加入pH调节剂以实现提高奥沙利铂水溶液的稳定性的方案是不可行的，对比试验显示，采用上述技术方案制备的奥沙利铂水溶液在配制完不到24小时内的有关物质总量已超0.6％，有些甚至超过1％，明显大于美国药典(USP34版)注射用奥沙利铂质量标准中要求的杂质总量的限度(USP34中该品种杂质总量的限度为0.6％)。虽然理论上推导奥沙利铂水溶液在中性环境下稳定性会提高，但只要奥沙利铂处于溶液状态，其降解反应(主要是水解和氧化反应)就会一直发生，无法忽略。 

从此种意义上分析，冻干制剂相比浓缩水溶液在提高主药稳定性上有着无可比拟的优势：①物料在低温低压下进行干燥，由于低温，可避免热敏成分分解变质，同时由于低压缺氧，又可使物料中的易氧化成分不致氧化变质，尤其适于热敏性高、极易氧化的物料干燥；②冻干制品含水量低，一般在1％～3％左右，尤其适于易水解的药物，有利于产品的长期贮存；③冻干制品质地疏松，呈海绵状，这种多孔结构使其具有很理想的速溶性和快速复水性，加 水后迅速溶解以恢复药物的原有特性。而上述优势会随着药品运输环境、储存时间的延长而愈加明显。 

在现有的冻干制剂中，赛诺菲·安万特公司生产的注射用奥沙利铂(商品名为乐沙定)的处方组成是奥沙利铂、乳糖、注射用水及氮气，乳糖作为骨架剂，氮气作为抗氧剂。 

CN101204376A公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，该制剂包含活性成分奥沙利铂及骨架剂葡萄糖，二者重量比在1∶1～1∶5之间，目的在于提供一种对光、热、氧、水等因素稳定的冻干粉针剂。 

CN101199506B公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，该制剂中由含有奥沙利铂、甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。另外，溶液中可以加入枸橼酸钠调节水溶液的酸碱度。该技术方案着重在于解决甘露醇作为骨架剂但炸瓶率过高的问题，未关注奥沙利铂水溶液的稳定性及成品的有关物质量。 

CN101612146A公开了一种奥沙利铂药物组合物的制备方法，该方法采用乳糖作为骨架剂，所得制剂成型性好，外形饱满，该技术方案旨在打破现有技术中认为乳糖作为冻干载体成型性不好的技术偏见，也未关注在配制过程中奥沙利铂水溶液的稳定性和成品的有关物质量。 

奥沙利铂冻干制剂的现有技术中多采用如乳糖、甘露醇、葡萄糖等常用冻干骨架剂，但并未对溶液配制过程中奥沙利铂与骨架剂的配伍稳定性及产品的最终质量尤其是有关物质量做具体披露。本发明人通过研究得知，现有冻干产品注射用奥沙利铂的质量均劣于原研进口产品乐沙定，而奥沙利铂在水溶液状态与现有产品中的骨架剂接触后均有不同程度的杂质增加，因此，选择合适的骨架剂以提高奥沙利铂水溶液状态的稳定性，从而提高冻干产品的最终质量是当前迫切需要解决的关键问题。本发明人研究时意外发现，当选用羟丙基-β-环糊精作为奥沙利铂水溶液的稳定剂时，可以保证在药液配制完24小时内，依据美国药典(USP34版)中注射用奥沙利铂有关物质的检测方法测得的有关物质总量增长不超过0.25％，相较于目前依据现有技术制备的奥沙利铂水溶液在提高其稳定性方面具有明显优势，而羟丙基-β-环糊精同时作为骨架剂用于制备奥沙利铂的冻干制剂所得成品的成形和复溶性均较佳，成品质量尤其是有关物质量明显优于目前上市产品。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种提高奥沙利铂水溶液的稳定性，提高冻干成品质量，尤其是降低冻干成品的有关物质量，以羟丙基-β-环糊精为稳定剂和骨架剂的奥沙利铂冻干制剂组合物。 

本发明提供一种奥沙利铂的注射用组合物，其特征是该组合物含有奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、水，并经冷冻干燥制成注射用无菌粉末或块状物。 

羟丙基-β-环糊精是一类β-环糊精羟烷基化衍生物。β-环糊精的每个葡萄糖残基中C-2位、C-3位、C-6位3个羟基的氢原子可以被羟丙基(-CH₂CHOHCH₃)取代。一般情况下取代反应为混合物，若控制条件也可生成2-羟丙基-β-环糊精或3-羟丙基-β-环糊精为主的产物。羟丙基-β-环糊精的分子量为1380～1480道尔顿不等，20℃下在水中的溶解度约为1∶1.54，50℃下在水中的溶解度约为1∶1.18；因其表面活性低，基本上没有溶血性和刺激性，肾毒性低，可应用于非肠道给药途径。羟丙基-β-环糊精一直被美国药典委员会允许其在静脉给药途径的制剂中作为辅料使用，国内也已有西安德立生物化工有限公司和石家庄石药集团两家企业生产注射级别的羟丙基-β-环糊精，其中前者已获得注射级辅料的批准文号，为其在注射剂中的应用奠定了基础。 

本发明人经研究意外发现，奥沙利铂与一定比例的羟丙基-β-环糊精可形成稳定的水溶液，并能确保在水溶液配制完24小时内非特定条件保护下(例如，充氮、避光等措施)有关物质总量增长不超过0.25％，这样极大延长了生产上可调控的时间，提高了工业生产的可行性。 

本发明最终制剂形式为冻干无菌粉末或块状物，根据前述奥沙利铂理化性质特点，冻干制剂可以更好地提高药品的稳定性。因此，羟丙基-β-环糊精在药物组合物中除起到稳定剂的作用，亦作为骨架剂帮助主药更好地成形和复溶。该冻干制剂中可进一步包含适量的惰性气体，如氮气，冻干终产品中含有微量水分。微量水分是指单支产品中，水分不超过3.0％。 

所述注射用药物组合物中奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精的摩尔比至少为1∶1，优选为1∶1～1∶5，更优选1∶2～1∶3。 

本发明人经研究发现，奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精形成稳定水溶液的摩尔比至少为1∶1，在摩尔比为1∶2～1∶3时，水溶液在配制完24小时内的稳定性最佳，杂质总量变化不超过0.2％，当摩尔比超过1∶5时，羟丙基-β-环糊精的量对奥沙利铂水溶液状态稳定性的影响趋于平衡，但能较明显提高奥沙利铂的溶解度。 

所述注射用药物组合物中奥沙利铂的浓度为1～10mg/ml，羟丙基-β-环糊精的浓度为3～200mg/ml，进一步地，奥沙利铂的浓度为5mg/ml，羟丙基-β-环糊精的浓度为15～100mg/ml。 

目前国内外上市的奥沙利铂制剂无论是无菌水溶液还是注射用无菌粉末，其浓度均在5mg/ml左右。在临床上应用时需先将奥沙利铂经5％的葡萄糖注射液稀释后，以静脉滴注的方式给药。一般给药浓度至少在0.2mg/ml以上，输注2～6小时，而更高浓度的奥沙利铂制剂的提供无疑可以缩短给药时间，提高患者的适应性；而在提高药液浓度的同时又不会明显 增加药液体积，对生产来说意义重大，此举可避免因溶剂体积增大造成的冻干周期延长，从而进一步节约生产成本。 

本发明药物组合物可将奥沙利铂溶解度在较低的配制温度下提高至10mg/ml，从而在确保药物稳定的前提下提高药物的浓度。FDA建议以该辅料静脉滴注形式给药的最大用量不超过0.4％，通常奥沙利铂制剂是以单剂量产品(含50mg奥沙利铂)稀释至250ml的5％葡萄糖输液中使用的，因此，50mg规格的单剂量产品中羟丙基-β-环糊精的用量最多不超过1g。 

所述注射用药物组合物中奥沙利铂的浓度为1～3mg/ml，羟丙基-β-环糊精的浓度为3～10mg/ml，更进一步地，该组合物中奥沙利铂的浓度为2mg/ml，羟丙基-β-环糊精的浓度为6～9mg/ml。 

研究发现，不含任何骨架剂的单独奥沙利铂的水溶液经冷冻干燥已显示出可以接受的成形性，因此，本发明所用较低浓度范围的羟丙基-β-环糊精在保障药液稳定的基础上，亦可保证冻干药品优良的外观形状和复溶性。 

所述注射用药物组合物中奥沙利铂水溶液的pH值为4～6。 

本发明人经研究发现，随羟丙基-β-环糊精浓度的提高，溶液的pH值逐渐下降，而较低的pH值并不利于药物的稳定，因此，溶液的pH值也是限定本药物组合物中羟丙基-β-环糊精用量的一个方面。 

进一步地，所述注射用奥沙利铂单剂量处方组成如下： 

奥沙利铂            10～100mg； 

羟丙基-β-环糊精    30～2000mg； 

注射用水            适量。 

更进一步地，所述注射用奥沙利铂单剂量处方组成如下： 

奥沙利铂           20～50mg； 

羟丙基-β-环糊精   70～1000mg； 

注射用水加至       适量。 

本发明的目的在于提供的一种包含该注射用药物组合物的冻干制剂的制备方法： 

药液配制：按处方量称取羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，后称取处方量奥沙利铂溶于上述溶液，搅拌溶解后，补足注射用水至全量。 

除菌过滤：将药液进行除菌过滤，后取样进行中间体检测。 

灌装：根据中间体检测结果调整灌装量，使每支含药量在标示量的95.0％～105.0％，将药液灌装于西林瓶中，半加塞，送入冻干箱进行冻干。 

预冻：将搁板温度最高设定为-35℃，制品达到预设温度后至少保温2小时。 

干燥：设定搁板温度为-10℃，制品逐步升温，当制品温度达到5℃以上时，将搁板温度调整至30℃。当制品温度达到30℃时，至少保温0.5小时。 

后处理：真空状态下充无菌空气或惰性气体，压塞，出箱。 

制备过程中可采取必要的保护措施如避光、充氮，以进一步提高药液的稳定性。 

本发明的突出优势在于提供了一种终产品的有关物质量明显优于原研药品的奥沙利铂的冻干制剂，采用羟丙基-β-环糊精作为稳定剂明显提高了奥沙利铂在水溶液中的稳定性，给实际生产在时间上留有较大余地，同时羟丙基-β-环糊精作为骨架剂制得的冻干成品外观形状佳，复溶性良好，适合于工业化生产。 

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不限制发明内容。 

实施例1不同摩尔比的奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的水溶液特性 

注：本发明所用羟丙基-β-环糊精分子量为1399。 

实施例25mg/ml奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精(摩尔比1∶1)水溶液的制备 

处方： 

组成	用量	10支量	用量	10支量
					奥沙利铂	20mg	0.2g	50mg	0.5g
羟丙基-β-环糊精	70mg	0.7g	176mg	1.76g
					注射用水加至	10ml	100ml	10ml	100ml

室温条件下，按处方量称取羟丙基-β-环糊精溶解于约80ml的注射用水中，后称取处方量奥沙利铂溶于上述溶液，搅拌溶解后，补足注射用水至全量。 

不同摩尔比的奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精水溶液与上述制备方法一致。 

实施例3奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精水溶液与现有技术制得的奥沙利铂水溶液稳定性 对比 

依据实施例1、2制备所得的奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精的水溶液与根据现有技术制备得到的奥沙利铂与不同稳定剂组成的水溶液依据USP34中注射用奥沙利铂质量标准进行药液配制完后24小时内的有关物质稳定性的对比试验。 

3.1与仅含奥沙利铂的水溶液的24h有关物质稳定性对比 

自制样品1：奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精的水溶液(摩尔比1∶1，主药浓度5mg/ml) 

参比制剂1：奥沙利铂水溶液(CN1138541C实施例一，主药浓度5mg/ml) 

注：室温放置(25±5℃)。 

3.2与分别含乳糖、甘露醇的奥沙利铂水溶液的24h有关物质稳定性对比 

自制样品2：奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精水溶液(摩尔比1∶2，主药浓度5mg/ml) 

参比制剂2.1：奥沙利铂与乳糖水溶液(与原研药品乐沙定处方组成相同，主药浓度5mg/ml) 

参比制剂2.2：奥沙利铂与甘露醇水溶液(奥沙利铂50mg、甘露醇450mg，主药浓度5mg/ml) 

注：室温放置(25±5℃)。 

3.3与含葡糖酸内酯的奥沙利铂水溶液的24h有关物质稳定性对比 

自制样品3：奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精水溶液(摩尔比1∶5，主药浓度5mg/ml) 

参比制剂3：奥沙利铂与葡糖酸内酯水溶液(CN101621992A实施例A3，奥沙利铂50mg、葡糖酸内酯1g，主药浓度5mg/ml) 

3.4与含乳酸的奥沙利铂水溶液的24h有关物质稳定性对比 

自制样品4：奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精水溶液(摩尔比1∶3，主药浓度2mg/ml) 

参比制剂4：奥沙利铂与乳酸水溶液(CN100540006A实施例1制剂3，主药浓度2mg/ml) 

3.5与含麦芽糖醇的奥沙利铂水溶液的24h有关物质稳定性对比 

自制样品5：奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精水溶液(摩尔比1∶5，浓度10mg/ml) 

参比制剂5：奥沙利铂与麦芽糖醇水溶液(CN1170533C实施例二，奥沙利铂100mg、麦芽糖醇2g，浓度10mg/ml) 

结果显示，依据本发明制备的含有羟丙基-β-环糊精的奥沙利铂水溶液在药液配制完后24小时内的稳定性明显优于现有技术方案，但基于主药本身水溶液状态下的不稳定性，应在可控时间内将溶液制备为冻干制剂以提高产品的稳定性，最终达到降低终产品有关物质量的目的。 

实施例4奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精冻干制剂的制备 

样品一：20mg注射用奥沙利铂 

处方： 

组成	用量	1000支量
			奥沙利铂	20mg	20g
羟丙基-β-环糊精	70mg	70g
			注射用水加至	10ml	10L

工艺： 

药液配制：称取70g羟丙基-β-环糊精溶解于8L注射用水中，后称取20g奥沙利铂溶于上述溶液，搅拌溶解后，补足注射用水至全量。 

除菌过滤：将药液进行除菌过滤，后取样进行中间体检测。 

灌装：根据除菌过滤后中间体检测结果调整灌装量，使每支含药量在标示量的95.0％～105.0％，将药液灌装于西林瓶中，半加塞，送入冻干箱进行冻干。 

预冻：将搁板温度设定为-35℃，制品达到预设温度后保温3小时。 

干燥：设定搁板温度为-10℃，制品逐步升温，当制品温度达到5℃以上时，将搁板温度调整至30℃。当制品温度达到30℃时，保温0.5小时。 

后处理：真空状态下充氮气或无菌空气，压塞，出箱。 

样品二：50mg注射用奥沙利铂 

处方： 

组成	用量	1000支量
			奥沙利铂	50mg	50g
羟丙基-β-环糊精	350mg	350g
			注射用水加至	10ml	10L

工艺： 

药液配制：称取350g羟丙基-β-环糊精溶解于8L注射用水中，后称取50g奥沙利铂溶于上述溶液，搅拌溶解后，补足注射用水至全量。 

除菌过滤：将药液进行除菌过滤，后取样进行中间体检测。 

灌装：根据除菌过滤后中间体检测结果调整灌装量，使每支含药量在标示量的95.0％～105.0％，将药液灌装于西林瓶中，半加塞，送入冻干箱进行冻干。 

预冻：将搁板温度设定为-40℃，制品达到预设温度后保温3小时。 

干燥：设定搁板温度为-10℃，制品逐步升温，当制品温度达到5℃以上时，将搁板温度调整至30℃。当制品温度达到30℃时，保温1小时。 

后处理：真空状态下充氮气或无菌空气，压塞，出箱。 

样品三：100mg注射用奥沙利铂 

处方： 

组成	用量	1000支量
			奥沙利铂	100mg	100g
羟丙基-β-环糊精	1760mg	1760g
			注射用水加至	10ml	10L

工艺： 

药液配制：称取1760g羟丙基-β-环糊精溶解于8L注射用水中，后称取100g奥沙利铂溶 于上述溶液，搅拌溶解后，补足注射用水至全量。 

除菌过滤：将药液进行除菌过滤，后取样进行中间体检测。 

灌装：根据除菌过滤后中间体检测结果调整灌装量，使每支含药量在标示量的95.0％～105.0％，将药液灌装于西林瓶中，半加塞，送入冻干箱进行冻干。 

预冻：将搁板温度设定为-45℃，制品达到预设温度后保温3小时。 

干燥：设定搁板温度为-10℃，制品逐步升温，当制品温度达到5℃以上时，将搁板温度调整至30℃。当制品温度达到30℃时，保温1小时。 

实施例5注射用奥沙利铂冻干制剂影响因素试验 

对按实施例4制备的样品三进行了高温、高湿及光照的影响因素试验，依据USP34中注射用奥沙利铂质量标准进行重点项目检测，结果见下表，内包装采用西林瓶。 

注：样品呈类白色冻干块状物，复溶后溶液澄清无色。 

影响因素结果显示，依据本发明制备的冻干样品二在高温、高湿、光照条件下，10天后各重点检测项的变化不明显，样品稳定性较佳。 

实施例6注射用奥沙利铂冻干制剂加速稳定性研究 

按实施例4制备的样品一、二放入恒温恒湿箱(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)内6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，依据USP注射用奥沙利铂质量标准测定重点项指标，并与原研进口药品乐沙定进行质量对比，结果如下： 

样品一测定结果： 

注：样品呈类白色冻干块状物，复溶后溶液澄清无色。乐沙定检测时间为生产日期后约6个月。 

样品二测定结果： 

注：样品呈类白色冻干块状物，复溶后溶液澄清无色。乐沙定检测时间为生产日期后约25个月。 

加速稳定性试验结果显示，依据本发明制备的冻干样品一、二在温度40℃±2℃，湿度75％±5％下放置6个月，除其它杂质略有增加外，其它各项指标均无明显变化，均远低于USP标准限度，明显优于原研药品乐沙定。 

Claims (10)

1.一种奥沙利铂的注射用组合物，其特征在于该组合物含有奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、水，并经冷冻干燥制成注射用无菌粉末或块状物。

2.根据权利要求1所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于包含适量的惰性气体，并含有微量水分。

3.根据权利要求2所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于惰性气体为氮气，单剂量产品中所含水分不超过3.0％。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精的摩尔比至少为1∶1。

5.根据权利要求4所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1～1∶5。

6.根据权利要求5所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于奥沙利铂与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶2～1∶3。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于该组合物中奥沙利铂的浓度为1～10mg/ml，羟丙基-β-环糊精的浓度为3～200mg/ml。

8.根据权利要求7所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于该组合物中奥沙利铂的浓度为5mg/ml，羟丙基-β-环糊精的浓度为15～100mg/ml。

9.根据权利要求1所述的奥沙利铂的注射用组合物，其特征在于单剂量处方组成如下：

奥沙利铂              10～100mg；

羟丙基-β-环糊精      30～2000mg；

注射用水              适量。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的奥沙利铂注射用组合物，其特征在于该冻干制剂的制备过程为：

药液配制：按处方量称取羟丙基-β-环糊精溶解于适量水中，后称取处方量奥沙利铂溶于上述溶液，搅拌溶解后，补足注射用水至全量；

除菌过滤：将药液进行除菌过滤，后取样进行中间体检测；

灌装：根据中间体检测结果调整灌装量，使每支含药量在标示量的95.0％～105.0％，将药液灌装于西林瓶中，半加塞，送入冻干箱进行冻干；

预冻：将搁板温度最高设定为-35℃，制品达到预设温度后至少保温2小时；

干燥：设定搁板温度为-10℃，制品逐步升温，当制品温度达到5℃以上时，将搁板温度调整至30℃。当制品温度达到30℃时，至少保温0.5小时；

后处理：真空状态下充无菌空气或惰性气体，压塞，出箱。