CN101534821B - 室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物 - Google Patents

室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101534821B
CN101534821B CN2007800423856A CN200780042385A CN101534821B CN 101534821 B CN101534821 B CN 101534821B CN 2007800423856 A CN2007800423856 A CN 2007800423856A CN 200780042385 A CN200780042385 A CN 200780042385A CN 101534821 B CN101534821 B CN 101534821B
Authority
CN
China
Prior art keywords
saccharide
compositions
vinflunine
freeze
vinorelbine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800423856A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101534821A (zh
Inventor
E·勒韦尔
J·布加雷
M-D·伊巴拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38293420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101534821(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of CN101534821A publication Critical patent/CN101534821A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101534821B publication Critical patent/CN101534821B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及由在室温下稳定的半合成长春花生物碱衍生物组成的药物组合物，其中所述衍生物以在至少一种糖类存在下获得的冻干产物的形式存在。

Description

室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物
本发明涉及室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类的药物组合物。
一般而言，对长春花生物碱类清楚建立临床兴趣已有大约40年。从那时起，该类化合物就已广泛用作抗癌制剂。
长春碱和长春新碱首次自长春花(Catharanthus roseus G.Don或Vinca rosea L)的叶子中分离。这些生物碱类是由两个吲哚单位组成的二聚体：长春花碱和长春刀灵(vindoline)。长春碱和长春新碱分别于1963和1964年，以
Figure G2007800423856D00011
和的商标名在法国上市。对于长春碱的合成的研究导致长春地辛(vindesine)的制备，长春地辛是首个非天然衍生物且是药物制剂ELDISINE(1983)的来源。
我们将第二个具有双吲哚结构的非天然药物衍生物归功于Poitier等人。这是长春瑞滨，基于长春花碱和长春刀灵的用途通过半合成途径获得的分子，并且该分子具有额外的抗肿瘤特性。长春瑞滨用于治疗非小细胞性肺癌于1989年由皮埃尔法布雷医药公司在法国首次以
Figure G2007800423856D00013
的商标名注册，此后于1992年用于治疗乳腺转移癌。其口服剂型于2001年在法国注册。
可得到这些抗癌药物的或即用型溶液()剂型，或粉剂剂型(
Figure G2007800423856D00015
)。它们在转运和贮存过程中必须在2℃至8℃的温度下置于冰箱中。
几年前，在超强酸介质中以化学反应的方式创造出新的家族。当前正在临床开发一种半合成的二氟化衍生物，长春氟宁。
与长春瑞滨相同，长春氟宁获自无水长春碱，无水长春碱本身来自于长春花碱和长春刀灵之间的拟生态偶联反应。
由于与其在水中的溶解性有关的原因，长春氟宁以水溶性盐的形式成盐。例如，双酒石酸盐在将该盐的水溶液冻干后分离出来。
长春氟宁双酒石酸盐是白色或实质上是白色粉末，其必须在-15℃以下的负温度下，贮存于惰性气体如氮气或氩气的气氛中。对于长春瑞滨双酒石酸盐也是如此。
本申请人的法国专利申请2863891(“长春氟宁药物组合物的胃肠外使用、制备和使用步骤”)关注在水性介质中溶解长春氟宁的水溶性盐的稳定性效应。其权利要求之一涉及在5℃±3℃下稳定至少36个月的具有良好稳定性的组合物。
意料之外的是，该发明有可能使得粉状的长春氟宁和长春瑞滨的水溶性盐稳定。此后有可能将其在室温下贮存，而不必贮存于上述的-15℃以下。
本发明基于冻干的半合成的长春花生物碱类的衍生物在至少一种糖类存在下的稳定制剂，如还原单糖或非还原单糖，低聚糖或多糖(如氨茴酰牛扁碱)，更具体地基于半合成的长春花生物碱类的衍生物的水溶性盐的稳定制剂，并且更具体地是依旧基于在二糖存在下，更特别地在蔗糖、海藻糖或乳糖存在下，冻干的长春氟宁和长春瑞滨的水溶性盐的稳定制剂。
长春花生物碱类和糖类的半合成衍生物的相对比例为从1/1至1/20，更特别地是从1/1至1/10(重量/重量)。
有利地，在至少一种糖类，如还原单糖或非还原单糖，低聚糖或多糖(如氨茴酰牛扁碱)存在下冻干半合成的长春花生物碱类的衍生物的稳定制剂，能包含pH为3至4，更具体地为pH＝3.5的缓冲液系统以维持将冻干产品重新溶解于水中后获得的溶液的pH，以使可注射的制品处于增强活性成分的良好稳定性的值。
作为非限制性的实施例，这些缓冲液系统由乙酸和乙酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠、酒石酸和碳酸钠组成。它们的摩尔浓度是0.005M至0.5M，更特别地是0.05M至0.2M。
这些起始材料经胃肠外途径的非毒性使其可能使用这些冻干产物作为癌症治疗中的可注射药物。
以非限制性实施例的方式给出以下配方，并将配方的稳定性结果与起始材料的稳定性相比以解释说明本发明。
制备溶液(下表1中列出其单位组成)，然后将其冻干。
实施例1
表1冻干的长春氟宁制剂
Figure G2007800423856D00031
应用下列制备程序：
1)依次将蔗糖和长春氟宁双酒石酸盐在制备所需的乙酸/乙酸钠的0.1M缓冲溶液(pH＝3.5)的主要部分中搅拌溶解，
2)用乙酸/乙酸钠的0.1M缓冲溶液(pH＝3.5)调整最终体积，并使获得的溶液均匀，
3)用亲水的0.22μm氟化聚偏乙烯膜将溶液过滤消毒，并分装至I型玻璃瓶中，
4)在下列条件下进行冻干操作：
将产物于-48℃冻结，
在0.100毫巴下以0.03℃/分钟的速率初次干燥37小时，
在0.010毫巴下于20℃二次干燥16小时。
5)塞住瓶子，拧紧盖子。
将获得的冻干产物与一批起始材料长春氟宁双酒石酸盐(503批)一起于25℃和60％相对湿度下贮存6个月。
对应于产物降解的杂质的出现通过记录下列变化而监测：
■在25℃和60％相对湿度下贮存6个月后重构的溶液在420纳米的吸光度，如图1所示。
■在25℃和60％相对湿度下贮存6个月后的总的杂质，以百分数表示，如图2所示。
蔗糖具有无可争议的稳定效果。蔗糖含量越高，效果总是越好，正如在420纳米的吸光度结果所示。
应注意到能进一步改进这些总的意料之外的极好结果。长春氟宁双酒石酸盐是对氧化敏感的的分子。本领域技术人员熟知，与惰性气体(如氮气或氩气)或亲水的抗氧化剂(如抗坏血酸及其衍生物)、亚硫酸盐(如亚硫酸钠和巯基衍生物)组合能增加其稳定性。
未发现冻干长春氟宁由糖类带来的保护，如由还原单糖或非还原单糖、低聚糖或多糖(如氨茴酰牛扁碱)带来的保护，并且更特别地由二糖带来的保护，所述保护可由常规用作可注射冻干产物的构建剂(structuring agent)的其他赋形剂带来。
下列组合物是冻干组合物。
实施例2
表2冻干长春氟宁制剂
Figure G2007800423856D00041
将冻干产物于5℃，25℃和60％相对湿度以及在40℃和75％相对湿度下贮存1个月。最后的条件是高度苛刻的条件以使发现的区别放大。
采用HPLC测定杂质的总含量，并以相对于长春氟宁的百分数表示。下表中显示的结果是计算出的在25℃和60％相对湿度、40℃和75％相对湿度下贮存与在5℃下测量的区别。
表3 1个月后相对于长春氟宁的杂质的总含量结果
Figure G2007800423856D00042
配方MP1762(海藻糖)在25℃和60％相对湿度下以及在5℃下获得的结果良好且一致。
配方MP1766(聚维酮)获得的结果明显无益。
所有这些结果，尤其是那些在25℃和60％相对湿度下贮存6个月后获得的结果，组合在一起有可能使制剂释放在室温下保存期限在18个月以上的抗癌组合物，这就不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存制剂的限制。
有利地，本发明的组合物包含50毫克以上单位量的长春氟宁。
在一个有利的具体实施方案中，本发明的组合物能包含50毫克以上单位量的长春氟宁，例如100毫克或250毫克。从这个角度看来，冻干前溶液的制剂保持相同，只有分装溶液的体积发生变化：对于上述100毫克和250毫克剂量的长春氟宁分别是4毫升和10毫升。
制备溶液(下表中列出其单位组成)，然后将其冻干。
实施例3
表4冻干长春瑞滨制剂
Figure G2007800423856D00051
将获得的冻干产物在25℃和60％相对湿度下以及在30℃和65％相对湿度下贮存1个月，并且在5℃和25℃及60％相对湿度下贮存2个月。
采用HPLC测定杂质的总含量，并相对于初值列出。
表5 1个月后相对于初值的杂质的总含量结果
  在T0与25℃结果间的区别   在T0与30℃结果间的区别
  AD341AD344   +0.13％+0.05％   +0.12％+0.04％
表6 2个月后相对于初值的杂质的总含量结果
  在T0与25℃结果间的区别   在T0与5℃结果间的区别
  AD341AD344   +0.10％+0.04％   +0.06％+0.04％
在相同贮存条件下，起始材料长春瑞滨双酒石酸盐显示出降解杂质的水平的变化，这意味着产物需贮存在T＜-15℃(在5℃贮存3个月后平均变化等于+0.3％)。
对于以双酒石酸盐形式存在的长春瑞滨和在糖类存在下冻干的长春瑞滨的室温贮存而言，获得的结果是很有益处的。
根据本发明的组合物还能包含20毫克以下或等于20毫克单位量的长春瑞滨，例如10毫克和50毫克。冻干前溶液的制剂保持确切相同，且仅是分装体积发生变化：对于上述市售10毫克和50毫克的剂量分别是1毫升和5毫升。
在本发明的一个特定具体实施方案中，在将根据本发明的药物组合物在水中重构为可注射制剂，并在例如0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液的输注溶液中稀释之后，将其通过静脉途径输注给药。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物在药物上的用途，特别是在癌症治疗中，有利地通过胃肠道外给药，以通过静脉途径输注的有利方式，并且甚至更有利地在化学治疗过程中作为抗肿瘤和抗癌制剂。
本发明还涉及根据本发明的的组合物用于制备旨在胃肠道外给药的，有利地通过静脉途径输注，有利地用于癌症治疗的药物的用途。
根据本发明的长春氟宁或长春瑞滨的药物组合物的胃肠道外给药，即静脉途径给药有可能治疗对长春氟宁或长春瑞滨的效果敏感的癌症。

Claims (11)

1.由室温稳定的长春氟宁或长春瑞滨的水溶性盐组成的药物组合物，其中所述水溶性盐为在至少一种糖类存在下获得的冻干形式。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性盐为长春氟宁双酒石酸盐或长春瑞滨双酒石酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物中除包含糖类作为冻干赋形剂之外，还包含至少一种缓冲液系统。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中糖类选自还原单糖或非还原单糖、低聚糖或多糖。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中糖类选自氨茴酰牛扁碱。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中糖类选自二糖。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中糖类选自蔗糖、海藻糖或乳糖。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的组合物，其中选择控制pH的缓冲液系统的值是3至4，并且摩尔浓度是0.005M至0.5M。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中选择控制pH的缓冲液系统具有约3.5的pH值，并且摩尔浓度为0.05M至0.2M。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中这些组合物在惰性气体气压下生产和包装和/或在配方中掺入亲水的抗氧化剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中这些组合物是适合通过静脉途径输注给药的形式。
CN2007800423856A 2006-12-29 2007-12-28 室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物 Expired - Fee Related CN101534821B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0656044 2006-12-29
FR0656044A FR2910812B1 (fr) 2006-12-29 2006-12-29 Compositions pharmaceutiques injectables lyophilisees de derives hemi-synthetiques d'alcaloide de vinca stables a temperature ambiante
US89705907P 2007-01-24 2007-01-24
US60/897,059 2007-01-24
PCT/EP2007/064612 WO2008080968A1 (en) 2006-12-29 2007-12-28 Freeze-dried injectable pharmaceutical combination of semisynthetic vinca alkaloids and carbohydrate stable at room temperature

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101534821A CN101534821A (zh) 2009-09-16
CN101534821B true CN101534821B (zh) 2012-01-25

Family

ID=38293420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800423856A Expired - Fee Related CN101534821B (zh) 2006-12-29 2007-12-28 室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8304424B2 (zh)
EP (1) EP2120934B1 (zh)
JP (1) JP2010514737A (zh)
KR (1) KR20090097883A (zh)
CN (1) CN101534821B (zh)
AR (1) AR064715A1 (zh)
AU (1) AU2007341231B2 (zh)
BR (1) BRPI0722076A2 (zh)
CA (1) CA2673232A1 (zh)
CL (1) CL2007003838A1 (zh)
FR (1) FR2910812B1 (zh)
HK (1) HK1130439A1 (zh)
IL (1) IL199556A (zh)
MA (1) MA30892B1 (zh)
MX (1) MX2009006949A (zh)
NO (1) NO20092726L (zh)
NZ (1) NZ576583A (zh)
RU (1) RU2449791C2 (zh)
SA (1) SA07280720B1 (zh)
TN (1) TN2009000258A1 (zh)
TW (1) TWI415631B (zh)
UA (1) UA96977C2 (zh)
WO (1) WO2008080968A1 (zh)
ZA (1) ZA200903115B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102151249A (zh) * 2010-02-11 2011-08-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种长春氟宁的药用组合物
JO3112B1 (ar) * 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
CN102772373B (zh) * 2011-05-11 2015-09-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法
US11806642B2 (en) * 2018-08-31 2023-11-07 FUJIFILM Irvine Scientific, Inc. Venting system for a mixing apparatus

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072082A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1170152B (it) * 1982-07-19 1987-06-03 Lilly Co Eli Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi
US4619935A (en) * 1983-03-17 1986-10-28 Eli Lilly And Company Stable oncolytic formulations
US4923876A (en) * 1988-04-18 1990-05-08 Cetus Corporation Vinca alkaloid pharmaceutical compositions
EP0392717A1 (en) * 1989-04-04 1990-10-17 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations containing immunoglobulin conjugates
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
FR2761990B1 (fr) * 1997-04-10 1999-06-25 Pf Medicament Derives halogenes antimitotiques d'alcaloides de vinca
FR2863891B1 (fr) * 2003-12-23 2006-03-24 Pf Medicament Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation
KR101462825B1 (ko) * 2004-05-03 2014-11-21 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
PE20061107A1 (es) * 2005-03-14 2006-12-08 Wyeth Corp Composiciones de tigeciclina y metodos para su preparacion

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072082A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
TW200833369A (en) 2008-08-16
NZ576583A (en) 2012-01-12
TN2009000258A1 (en) 2010-10-18
EP2120934A1 (en) 2009-11-25
RU2449791C2 (ru) 2012-05-10
AU2007341231A1 (en) 2008-07-10
CA2673232A1 (en) 2008-07-10
IL199556A (en) 2014-09-30
WO2008080968A1 (en) 2008-07-10
FR2910812A1 (fr) 2008-07-04
CN101534821A (zh) 2009-09-16
BRPI0722076A2 (pt) 2014-04-08
JP2010514737A (ja) 2010-05-06
MX2009006949A (es) 2009-07-14
ZA200903115B (en) 2010-04-28
SA07280720B1 (ar) 2012-02-07
RU2009128327A (ru) 2011-02-10
EP2120934B1 (en) 2014-05-07
TWI415631B (zh) 2013-11-21
UA96977C2 (ru) 2011-12-26
US8304424B2 (en) 2012-11-06
KR20090097883A (ko) 2009-09-16
FR2910812B1 (fr) 2009-03-20
US20100087473A1 (en) 2010-04-08
NO20092726L (no) 2009-07-20
AU2007341231B2 (en) 2013-03-21
MA30892B1 (fr) 2009-11-02
HK1130439A1 (en) 2009-12-31
CL2007003838A1 (es) 2008-07-04
AR064715A1 (es) 2009-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101502533B1 (ko) 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
CN101484137B (zh) 包含多西他赛的稳定的药物组合物及其生产方法
EP2720723B1 (en) Stabilized voriconazole composition
CN101534821B (zh) 室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物
TW200306314A (en) Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
EP2954894B1 (en) Stable and lyophilized pharmaceutical agent containing nocathiacin
CN101695474A (zh) 用于非经肠胃给药的长春氟宁医药组合物及其制备方法和用途
WO2014102731A1 (en) Novel pharmaceutical compositions of romidepsin
CN102670579B (zh) 一种紫杉醇药物组合物及其制备方法
KR102161866B1 (ko) 카바지탁셀 및 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린 조성물
EP3054924B1 (en) Stable pharmaceutical formulations of caspofungin
US11957758B2 (en) Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method
CN102488888B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物及其制备方法和用途
CN106853252B (zh) 曲贝替定药物组合物及其制备方法
CN102614493B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物
US6878688B2 (en) Method of treatment of malignant neoplasms and complex preparation having antineoplastic activity for use in such treatment
CN102525958A (zh) 奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法
CN103330682B (zh) 穿琥宁注射液和制法
CN102512659B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物及其制备方法和用途
KR100913063B1 (ko) 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
CN100588405C (zh) 去氧氟尿苷粉针剂及其制备方法
CN102188394B (zh) 一种长春氟宁的冻干药用组合物
CN102151249A (zh) 一种长春氟宁的药用组合物
WO2016079749A2 (en) Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin
CN102228445A (zh) 一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1130439

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1130439

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120125

Termination date: 20151228

EXPY Termination of patent right or utility model