CN102151249A - 一种长春氟宁的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长春氟宁可供注射的冻干药用组合物，具体涉及在长春氟宁溶液中加入有机酸，再通过冻干以获得冻干组合物，该组合物可以在阴凉处保存。本发明还涉及以该组合物制造非经肠胃给药的药物，所述药物优选为经由静脉灌注，且该药物优选用于治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春氟宁可供注射的冻干药用组合物。
背景技术
长春氟宁，又称20′，20′-二氟-3′，4′-二氢长春瑞滨(英文名称为20′，20′-difluoro-3′，4′-dihydrovinorelbine)，是法国皮埃尔法布雷医药公司开发的长春碱类药物，为周期特异性抗肿瘤药物，用于非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤等肿瘤的治疗。
皮埃尔法布雷医药公司的专利EP0710240公开了长春氟宁在抗肿瘤方面的研究，证实了其抗肿瘤的优异特性。
而长春氟宁在制备成水溶液时，通常会遇到溶液不稳定的问题，出现了针对改善其水溶液稳定性的一些专利：
法国专利2653998公开的长春氟宁水溶液，含有双吲哚型生物碱盐的锌络合物、葡萄糖酸二价金属盐和溶于醇的保存剂，该组合物中不含有缓冲系统，但其组成复杂，制备繁琐。
美国专利4619935、欧洲专利0298192等公开了不同组成的长春氟宁或其他长春碱类药物的注射剂组方，无一例外地采用醋酸缓冲系统以实现对注射剂的稳定作用。这些组方中，除了药物、缓冲系统，还含有其他成分，如糖、糖基多元醇、抗微生物保存剂或乙二胺四乙酸盐，以提高组合物的稳定性。加拿大专利2001643公开了长春新碱的可注射溶液，采用醋酸/醋酸盐缓冲系统，可选的含有选自糖或糖的醇衍生物作为附加剂。
上述专利的水溶液其成分都比较复杂。
皮埃尔法布雷医药公司2004年申请的专利CN200480038007，公开了pH3-4的长春氟宁灭菌水溶液及其制备方法，在前述专利的基础上简化了处方，仅仅保留缓冲系统而不需要添加其他稳定剂，获得了满足需要的灭菌水溶液，其公开的最佳药物浓度为25mg/ml(含长春氟宁)，但是长春氟宁的临床用量较大(320mg/m2)，这样，单剂量加大，势必会造成包装加大；并且需要在5℃±3℃(即冷藏条件下保存)，给产品的储存和运输带来不便。
2007年皮埃尔法布雷医药公司在水溶液专利的基础上，又申请了一件长春氟宁冻干制剂专利CN200780042385，公开了以糖类作为冻干赋形剂的冻干形式，并且认为糖类对于该组合物具有确定的稳定效果，糖类含量越高，则稳定效果越好。该组合物仍然需要至少一种缓冲液系统，其中真正用到的仍然是醋酸/醋酸钠缓冲液。
发明内容
本发明通过试验研究，意外的发现：在长春氟宁溶液中加入有机酸，再通过冻干所获得冻干组合物，比上述皮埃尔法布雷医药公司的专利CN200480038007和CN200780042385所公开的使用缓冲液系统的水溶液或冻干形式的组合物的稳定性更强。本发明组合物可以在阴凉处保存，这就不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存条件的限制。
药品的稳定性对药品研发具有重要的指导意义，稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，其目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。
杂质含量变化是反映稳定性的一个重要指标，杂质研究应贯穿于药品研发的整个过程。因为药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，所以进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
因此本发明选择以杂质含量变化来考察所得到的药用组合物的稳定性。
本领域技术人员熟知长春氟宁双酒石酸盐是对氧化敏感的分子，与惰性气体(如氮气或氩气)、亚硫酸盐(如亚硫酸钠或巯基衍生物)或亲水的抗氧化剂(如抗坏血酸及其衍生物)组合能增加其稳定性。但目前没有任何报道表明添加有机酸可以用来保护长春氟宁。
本发明提供一种长春氟宁的冻干稳定药用组合物，其中含有至少一种有机酸，该组合物在阴凉处保存期限在2年以上，不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存条件的限制。
组合物中的有机酸选自苹果酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸或其任意组合，优选苹果酸、酒石酸、柠檬酸或其任意组合。
长春氟宁双酒石酸盐和有机酸的重量比为1∶0.04-6，更优选地是1∶0.33-3。
组合物中的冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、聚维酮、麦芽糖、甘氨酸或其任意组合。
组合物在冻干之前，其溶液的pH为2-4，更优选的pH为2.5-3.0。
制备本发明组合物的方法，包括以下步骤：
(a)将长春氟宁或其药学上可接受的盐和冻干赋形剂溶于水中，至溶液澄清；
(b)加入有机酸；
(c)将上述澄清液除去热源并过滤除菌；
(d)冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物；
(e)在氮气保护下密封容器。
本发明也涉及利用本发明的组合物制造非经肠胃给药的药物，所述药物优选为经由静脉灌注，且该药物优选用于治疗肿瘤。
本发明的组合物通过在长春氟宁溶液中加入有机酸，再经过冻干，所得产品与现有技术相比杂质含量降低，稳定性增强，可以在阴凉处保存，不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存条件的限制。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，而不应构成对本发明的限制。
实施例1：加入酒石酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和甘露醇25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入酒石酸22.5g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为3.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
对比例1：长春氟宁水溶液制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g，按照CN200480038007的方法制备的长春氟宁双酒石酸盐水溶液。
对比例2：长春氟宁冻干粉针制备(以蔗糖为冻干赋形剂)
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和蔗糖25g，按照专利CN200780042385中实施例1的方法制备冻干粉针。
对比例3：长春氟宁冻干粉针制备(以海藻糖为冻干赋形剂)
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和海藻糖40g，按照专利CN200780042385中实施例2的方法制备冻干粉针。
实施例2：加入柠檬酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和甘露醇25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入柠檬酸12g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为2.8，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例3：加入醋酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和甘露醇25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入醋酸11g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为2.5，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例4：加入乳酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和乳糖25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入乳酸17g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为3.2，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例5：加入苹果酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和乳糖25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入苹果酸12g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为2.8，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例6：加入柠檬酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和葡萄糖25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入柠檬酸5g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为3.4，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例7：加入苹果酸和酒石酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和葡萄糖25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入苹果酸7.5g和酒石酸13g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为3.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例8：加入酒石酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和山梨醇25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入酒石酸1g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为3.7，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例9：加入柠檬酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和蔗糖25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入柠檬酸132g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为2.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例10：加入酒石酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和海藻糖25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入酒石酸150g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为2.1，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例11：加入醋酸的长春氟宁冻干组合物制备
称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和聚维酮25g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入醋酸123g搅拌溶解，测定溶液的pH的值为2.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃10小时升华干燥，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。
实施例12稳定性试验
采用高效液相测定样品，以杂质的总含量为评价指标，杂质总含量小于2％为合格。
高效液相测定条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH为4.2)-0.2％庚烷磺酸钠甲醇溶液＝(40∶60)为流动相；检测波长为270nm。
试验一
本发明的组合物(实施例1)与长春氟宁双酒石酸盐水溶液(对比例1)的稳定性比较，将两者一起分别于25℃、60％相对湿度以及40℃、75％相对湿度下贮存6个月。采用HPLC测定杂质的总含量(相对于100％活性成分的％不纯度)，结果见下表：
表1本发明组合物/水溶液的杂质总含量测定结果
25℃、60％RH的加速条件6个月相当于冷藏条件下保存2年，由上表可知本发明组合物和水溶液在冷藏条件下2年内的稳定性相当。
40℃、75％RH的加速条件6个月相当于阴凉处保存2年，由上表可知本发明组合物在阴凉处保存2年内的稳定性远远高于水溶液。
由上述加速稳定性试验比较中可知，本发明组合物可能使制剂在阴凉处保存期限在2年以上，这就不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存制剂的限制。
试验二
本发明的组合物(实施例1、2)与长春氟宁双酒石酸盐水溶液(对比例1)和冻干粉针(对比例2、3)的稳定性比较，将获得的产品分别于冷藏条件，25℃和60％相对湿度以及在40℃和75％相对湿度下贮存1个月。采用HPLC测定杂质的总含量(相对于100％活性成分的％不纯度)，结果见下表：
表2本发明组合物/冻干粉针/水溶液的杂质总含量测定结果
| 条件 | 本发明组合物(实施例1) | 本发明组合物(实施例2) | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 冷藏 | 0.46 | 0.50 | 0.50 | 0.54 | 0.51 |
| 25℃，60％RH | 0.52 | 0.56 | 0.55 | 0.84 | 0.97 |
| 40℃，75％RH | 0.50 | 0.65 | 1.56 | 2.03 | 2.41 |
由上表可知在25℃、60％RH下以及冷藏条件下各实施例的稳定性良好且相当。但在40℃、75％RH下本发明组合物明显优于水溶液和冻干粉针，使组合物的制剂在阴凉处保存成为可能，这就不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存制剂的限制。
试验三
采用不同有机酸的本发明组合物稳定性试验，将获得的产品于40℃、75％相对湿度下以及冷藏条件下贮存1个月。采用HPLC测定杂质的总含量(相对于100％活性成分的％不纯度)，结果见下表：
表3含有不同有机酸的本发明组合物的杂质总含量测定结果
| 6 | 0.52 | 0.78 |
| 7 | 0.51 | 0.56 |
| 8 | 0.45 | 1.13 |
| 9 | 0.47 | 1.01 |
| 10 | 0.54 | 1.18 |
| 11 | 0.51 | 1.25 |
由上表可知，冷藏条件下杂质含量几乎无变化，表明本发明物比较稳定；40℃、75％相对湿度下杂质含量有不同程度的升高，但都小于2％，在安全性范围之内。
有利地，本发明的组合物包含50毫克以上单位的长春氟宁，例如100毫克或250毫克。因为冻干前溶液的制剂保持相同，只有分装溶液的体积发生变化：对于上述100毫克和250毫克剂量的长春氟宁分别是4毫升和10毫升。
本发明的药物组合物在水中重构为可注射制剂，并在例如0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液的输注溶液中稀释之后，将其通过静脉途径输注给药。
本发明还涉及根据本发明的药用组合物在药物上的用途，特别是在癌症治疗中，有利地通过胃肠道外给药，以通过静脉途径输注的有利方式，并且甚至更有利地在化学治疗过程中作为抗肿瘤和抗癌制剂。
Claims (9)
1.一种长春氟宁可供注射的冻干药用组合物，其特征在于含有长春氟宁或其药学上可接受的盐和有机酸。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述长春氟宁的药学上可接受的盐为长春氟宁双酒石酸盐。
3.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于有机酸选自苹果酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于长春氟宁或其药学上可接受的盐与有机酸的重量比为1∶0.04-6。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于长春氟宁或其药学上可接受的盐与有机酸的重量比为1∶0.33-3。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于进一步含有冻干赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、聚维酮、麦芽糖、甘氨酸或其任意组合。
8.一种制备权利要求1-7中任一项所述的冻干药用组合物的方法，包括以下步骤：
(a)将长春氟宁或其药学上可接受的盐和冻干赋形剂溶于水中，至溶液澄清；
(b)加入有机酸；
(c)将上述澄清液除去热原并过滤除菌；
(d)冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物；
(e)在氮气保护下密封容器。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的药用组合物在制备通过胃肠道外给药的用于肿瘤治疗的医药产品中的用途。
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Application publication date: 20110817 |