CN101301277A - 甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂，含有甘氨双唑葡甲胺、药用载体和pH值调节剂，根据甘氨双唑酸葡甲胺化合物的性质，采用冻干工艺将其制为冻干粉针剂，为临床提供一种稳定性可靠、安全有效、使用方便的甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂，并提供其制备方法。

Description

甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

甘氨双唑酸葡甲胺是甘氨双唑酸的葡甲胺盐化合物，是一种新型放化疗增敏剂，它能增强射线和放化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，对有氧的正常组织损伤较小，而乏氧细胞对射线和化疗药物的耐受性比肿瘤组织中的有氧细胞正常细胞强大三倍，对射线及放化疗药物有明显的抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，而成为肿瘤转移和存活的“庇护所”，这是肿瘤放化疗效果不理想的主要原因，也是导致或加速导致肿瘤转移和复发的根源，而甘氨双唑酸葡甲胺对乏氧细胞有确切的放射增敏效果，甘氨双唑酸的亲电子基团能捕获肿瘤细胞受损靶分子(核酸和蛋白质)上的电子，使其形成阳离子自由基，固定损伤，加速肿瘤细胞死亡，另外，还能抑制DNA修复酶，特别是聚合酶β，抑制肿瘤细胞潜在致死性损伤修复(PLDR)和压致死性损伤修复(PLDR)和亚致死损伤修复(SLDR)，彻底杀灭照射后的肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移。

甘氨双唑酸葡甲胺的分子结构式如下：

分子式为：C₁₈H₂₃N₇O₁₀.C₇H₁₇NO₅。

甘氨双唑酸葡甲胺作为放化疗增敏剂的药物活性成份，口服使用起效缓慢而不适宜与放化疗治疗同步应用，注射使用是其最佳的应用方式，然而甘氨双唑酸分子结构中含有不稳定的酯基，在水溶液中稳定性差，易于分解，水溶液注射剂存在储存时间短，包装、运输、贮存不便，故水溶液注射剂影响了药物的安全和有效使用，因此不宜于将甘氨双唑酸葡甲胺制成注射液，而粉针剂可以避免上述问题，但又由于甘氨双唑酸葡甲胺是复合盐的化合物形式，对热稳定性也较差，也不适宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉末。

本发明经过研究，发现采用冷冻干燥的方法将甘氨双唑酸葡甲胺制成注射用粉末制剂，不仅可以解决上述缺陷，而且用本发明方法制备的冻干粉针注射剂具有很好的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于根据甘氨双唑酸葡甲胺化合物的性质，采用冻干工艺将其制为冻干粉针剂，提供一种甘氨双唑葡甲胺的冻干粉针剂，克服了甘氨双唑葡甲胺注射液稳定性差、包装、运输、贮存不便的缺点，为临床提供一种稳定性可靠、安全有效、使用方便的甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂，并提供其制备方法。

本发明的甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂含有作为活性成份甘氨双唑葡甲胺、pH值调节剂和其它药用载体，其中可药用载体选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、环糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羟丙基纤维素钠、水解明胶中的一种或几种，但并不限于此。药用载体的含量为0.5～90％，优选药用载体的含量为1～80％，优选药用载体的含量为2～70％。为了使冷冻干燥时易于成形，配制含药用载体的纳洛酮溶液，分装于西林瓶中，冷冻干燥，观察冻干成形情况。

概念性的，本发明所述可药用载体是指是指在冻干粉针剂中，除主药成份之外的、可以用来进行赋形、支架、填充、抗氧化、调节pH等的药用辅料。

由于甘氨双唑葡甲胺是呈碱性的化合物，因此调节甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂的pH值范围是必需的，本发明pH值调节剂为水溶性调节剂，选自盐酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、门冬氨酸、谷氨酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾、酒石酸钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，但并不限于此。但pH调节剂的量不可过多加入，否则pH值过高，当用100ml 0.9％氯化钠(生理盐水)或5％葡萄糖注射剂稀释时，pH值不能降至正常机体可以承受的范围以内，因此将本品在冻干前的水溶液的pH定为6～12.5，最适宜pH值在6.5～11，最适宜pH值在7.7～11，这样就可以使甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂溶解后pH值在10以下，在机体可以承受的范围以内，且能保证溶解后6小时保持稳定，以保证临床静脉滴注使用。

为了保证药物制剂的稳定，本发明甘氨双唑葡甲胺还可以含有金属离子络合剂，优选依地酸二钠、依地酸钙钠；还可以含有抗氧剂，选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C；还可以含有氮气作为保护性气体。

特别的，由于甘氨双唑葡甲胺的热稳定性较差，因此，本发明提供一种甘氨双唑酸葡甲胺的粉针剂，其中甘氨双唑葡甲胺化合物的含量规格为100～1000mg，并且该粉针剂是通过冻干方法制备得到的，优选甘氨双唑葡甲胺化合物的含量规格为200～900mg，更优选甘氨双唑葡甲胺化合物的含量规格为310～800mg。这种剂量规格在用于成人的肿瘤放化疗增敏剂的治疗中，每次使用甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂只需1～4支，使用方便、经济和有效，易于临床使用，尤其更方便医务人员配制药液，减少医务人员配制药液的烦锁性。

本发明还提供了甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂的制备方法。

本发明所述的甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂的制备方法包括：称取处方量的甘氨双唑葡甲胺加注射用水溶解，制成甘氨双唑葡甲胺溶液，加入适量的药用载体，调节pH值6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～11，无菌灌装，进行冷冻干燥，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。

具体地，本发明所述的甘氨双唑葡甲胺冻干粉针剂的冷冻干燥的工艺包括：药液置于冻干箱，预冻1～6小时，使温度下降至-30～-55℃；第一次升华8～12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6～8小时，温度上升至25～30℃，真空压盖或充氮气压盖后取出，贴签即得成品。

本发明还提供另一种制备方法，它包括：称取处方量的甘氨双唑葡甲胺加注射用水溶解，制成甘氨双唑葡甲胺溶液，加入适量的药用载体，调节pH值为6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～11，加入0.1～0.5％(w/v)针用活性炭，20～60℃下搅拌20～80分钟，用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭，调节滤液pH值为6.5～12.5，以0.22μm滤膜过滤除菌，灌装于玻璃管制瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖或充氮气加盖后取出，贴标签即得，其中冻干曲线如下：

	工序	升温速率	时间(h)	温度(℃)
					1	预冻		1～5	由室温冷冻至-30℃～-55℃

2	保温		0.5～3	-30℃～-55℃
					3	抽真空		0.5～2	-30℃～-55℃
4	升温	5～10℃/小时	2～9	升温至-5℃
					5	升温		1～6	-5℃升温至0℃
6	升温		1～6	0℃升温至10℃
					7	升温		1～5	10℃升温至25℃
8	保温		1～5	20～40℃

本发明的优点在于：

1.本剂型的药品含水量极低，可控制在3％以内，同时干燥在低温和真空中进行，能保持药品组份的稳定，防止药物分解度质，保证药品质量的稳定和提高，进而使药品有限期延长。

2.药品所加的辅料不影响药物疗效，经辅料干扰试验，辅料不干扰主药甘氨双唑酸葡甲胺的检出。

3.本品质地疏松，加水后能迅速恢复药物原有注射液的特性。

4.加活性炭可除去热原，避免输液中可能发生的不良反应，使药品品质更可靠，并可同时脱色。

5.冻干粉针包装(如西林瓶包装)简易，运输方便，节约包装及运输成本，能避免像注射液易于泄露、玻碎等现象发生。

6.储存时间长，便于药品的管理。

通过下面的试验来进一步说明本发明甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂及其制备、应用方面的特性和优点。

一.酸碱度(pH值)对甘氨双唑葡甲胺水溶液稳态的影响

分别配制浓度为5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％的甘氨双唑葡甲胺水溶液，测得水溶液的pH值均呈中到强碱性，用0.5M盐酸调节溶液的pH值，发现：

(1).当溶液的pH值被逐渐调至小于5.3时，浓度为35％和40％的水溶液发生沉淀析出现象，经分析是难溶性的甘氨双唑酸沉淀析出；

(2).当溶液的pH值逐渐调至小于4.8时，上述各浓度的溶液均会发生沉淀析出或出现变混现象，经分析是难溶性的甘氨双唑酸沉淀析出；

(3).当溶液的pH值大于6时，上述各浓度的溶液均呈澄明溶液。

由以上可以看出，pH值对甘氨双唑葡甲胺水溶液的稳态有较大的影响，因此，应当控制它在冻干前的水溶液的pH大于6。

二.赋形剂对本发明冻干粉针剂外观品质的影响

配制不同浓度药用载体的甘氨双唑葡甲胺水溶液，分装于西林瓶中，使每瓶含有甘氨双唑葡甲胺为100mg，每瓶含药液1ml，冷冻干燥，观察冻干成形情况，结果如下表1：

表1

序号	赋形剂(mg/ml)	冻干品外观	水溶解特性(加水量1.5ml)
				1	0	萎缩，易碎，硬块状	加水振摇片刻，才全部溶解
2	0.5	良好，振摇易碎，疏松状	加水略加摇晃，8秒内即全部溶解
				3	1	良好，不易碎，疏松状	加水后4秒内即自动全部溶解
4	2	良好，不易碎，疏松状	加水后3秒内即自动全部溶解
				5	5	良好，不易碎，疏松状	加水后迅速全部溶解
6	10	良好，不易碎，疏松状	加水后迅速全部溶解
				7	50	良好，不易碎，疏松状	加水后迅速全部溶解
8	100	良好，不易碎，疏松状	加水后迅速全部溶解
				9	200	良好，不易碎，疏松状	加水后迅速全部溶解
10	350	良好，不易碎，疏松状	加水略加摇晃，5秒内即全部溶解

上述结果显示，加入药用载体的产品冻干品成型良好，呈多孔疏松状，且水溶解特性优良，易于临床使用，尤其更方便医务人员配制药液，而不含药用载体的产品冻干品成型差，萎缩、易碎且水溶解特性较差，因此，为保证良好的冻干效果，须加入适量药用载体。经分析可见，药用载体的含量大约为1～80％范围时，冻干粉针剂的外观和水溶解特性优良，当药用载体的含量大约为2～70％范围时，冻干粉针剂的外观和水溶解特性最佳。

三.相关质量及稳定性考察

含量测定方法：用专属性强的高效液相色谱法(HPLC)测定。系统适用性条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙睛-0.05mol/L醋酸铵(15∶85)为流动相，检测波长316nm，理论塔板数按甘氨双唑酸峰计应不小于1200，记录色谱图，按外标法以甘氨双唑酸峰面积计算，即得含量，换算即得。

根据《中华人民共和国药典》2005年版的有关格式和要求，对本发明甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂的性状、鉴别、检查和含量测定等进行了研究，均符合要求。

根据《中华人民共和国药典》2005年版的有要求，对本发明甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂的稳定性进行了研究，考察了60℃、强光(4500Lx)照射、高湿RH75％、加速试验(模拟上市包装在40℃条件下放置)、室温留样考察等项目，测定了降解产物、含量等，本发明甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂在加速试验和室温留样试验中是稳定的，性状无变化，降解产物没有明显变化。

同理，将甘氨双唑酸葡甲胺的注射用水溶液同法进行稳定性研究，发现其水溶液在20天时，其中甘氨双唑酸葡甲胺的含量显著下降，降解产物高达17％以上。

四.安全性考察

1.血管刺激性试验

取健康雄性家兔4只，体重2～2.3Kg，分成两组，每只家兔右耳为给药组，给予本发明甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂，左耳为生理盐水对照组，每只家兔右耳静脉注射等容量的生理盐水。每日一次，连续三日，然后观察动物耳部血管刺激反应症状，并取标本进行病理组织学检查.

试验结果  给药组、生理盐水对照组家兔耳部血管均无充血，结节、水肿及组织变性或坏死等反应症状，病理学检查也无异常改变，表明供试品无明显血管刺激性，符合规定要求。

2.过敏试验

取健康豚鼠12只，雌雄兼用，雌无孕，健康，体重220～250g。按无菌操作，给药组每只动物均隔日腹腔注射供试品溶液0.5ml(1％甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂，以甘氨双唑酸葡甲胺计)，共3次，阳性对照组每只动物隔日腹腔注射1％卵白蛋白0.5ml共3次；其中给药组的第一组于首次给药后14日静脉注射供试品2ml进行攻击，第二组于首次给药后21日同法攻击；阳性对照组的第一组于首次给药后14日静脉注射1％白蛋白2ml进行攻击，第二组于首次给药后21日同法攻击，观察攻击后动物的过敏反应症状。

试验结果：给药给动物在注射后均无竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等过敏反应症状，而阳性对照组动物在注射后均有不同程度的竖毛、抓鼻、痉挛等过敏症状，表明供试药品无明显过敏性，符合规定要求。

3.溶血试验

取健康家兔1只，自心脏采血约5ml，置三角烧瓶中，除去纤维蛋白元，然后将血液移至刻度离心管内，加入生理盐水5ml，混匀后，离心5分钟(2000rpm)除去上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3～5次至上清液呈无色透明为止。将所得红胞用生理盐水稀释成2％(红细胞1.6ml加生理盐水80ml)混悬液备用。取7只试管，编号排列于试管架，按表1加入各种试液(1％甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂，以甘氨双唑酸葡甲胺计)，第6管不加供试品溶液作为空白对照，第7管仍不加供试品溶液，并用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血的阳性对照组。将各管轻轻摇匀，在36～37C恒温水浴保温，观察0.5、1、2、3小时各管有无沉淀和细胞凝集溶血现象，结果如下表2所示：

表2

试管号	1	2	3	4	5	6	7
								供试品(ml)	0.2	0.3	0.4	0.5	0.6	空白	空白
生理盐水(ml)	2.5	2.6	2.7	2.8	2.9	3.0	3.0(蒸馏水)
								细胞悬液(ml)	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
0.5小时	-	-	-	-	-	-	++
								1小时	-	-	-	-	-	-	++
2小时	-	-	-	-	-	-	++
								3小时	-	-	-	-	-	-	++

注：(-)不溶血；(±)难以判断；(+)部分溶血；(++)全部溶血

由表可见，体外溶血试验均未见溶血及血球凝集现象，与生理盐水组比较无明显差别，常规方法作红细胞镜检，未见红细胞破裂及形态异常。蒸馏水组则完全溶血，产生红色透明溶液。结果表明：本发明的药品无沉淀、细胞凝集和溶血现象。

3.细菌内毒素的测定

采用两个厂家鲎试剂，对本发明的药品连续三个批号进行了干扰试验，结果表明对鲎试剂试验无干扰作用，可进行细菌内毒素检查。

根据试验结果，确定本发明药品检查方法如下：取本品，依法检查(《中国药典》2005年版附录)每1ml中含内毒素量应小于250EU，符合规定。

五.药效试验

采用本发明甘氨双唑酸葡甲胺合并放射12Gy治疗小鼠Lewis肺癌，按体重为65kg的人或其体表面积使用100～1000mg剂量计，以人与Lewis小鼠的施用剂量换算公式，折算为Lewis小鼠的体重或其体表面积的施用剂量进行实验，甘氨双唑酸葡甲胺冻干粉针剂对小鼠Lewis肺癌的放射增敏效应十分显著(P＜0.001)。

具体实施方式

在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.

甘氨双唑酸葡甲胺    310g

乳糖                50g

甘露醇              40g

磷酸二氢钠          适量

注射用水            加至2800ml

取处方量的甘氨双唑酸葡甲胺、乳糖、甘露醇加2500ml注射用水溶解，加1M磷酸二氢钠水溶液调节pH为7.8，加注射用水至2800ml，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装至1000支西林瓶中，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冻干燥，预冻5小时，温度下降至-35，第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至25℃，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得成品，每瓶冻干粉针含甘氨双唑酸葡甲胺310mg。

实施例2.

甘氨双唑酸葡甲胺      150g

氯化钠                10g

葡萄糖                40g

依地酸钙钠            0.15g

盐酸(0.1M)            适量

注射用水              加至2000ml

取处方量的甘氨双唑酸葡甲胺、氯化钠、葡萄糖加2800ml注射用水溶解后加依地酸钙钠溶解，用0.1M盐酸调节pH为8～9，加注射用水至2000ml，用0.3％(w/v)针用活性炭搅拌，于45℃下搅拌30分钟，用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭，以0.22μm滤膜过滤除菌后，测调pH为8～9，滤液灌装于1000支管制西林瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖或充氮气后加盖取出，贴标签即得，其中冻干曲线如下：

	工序	升温速率	时间(h)	温度(℃)
					1	预冻		3	由室温冷冻至-40℃
2	保温		1	-35℃
					3	抽真空		1	-35℃
4	升温	6℃/小时	5	升温至-5℃
					5	升温		3.5	-5℃升温至0℃
6	升温		3	0℃升温至10℃
					7	升温		3	10℃升温至25℃
8	保温		2	25℃

上述制得的的冻干粉针，每瓶含甘氨双唑酸葡甲胺为150mg。

实施例3.

甘氨双唑酸葡甲胺    600g

山梨醇              100g

亚硫酸钠            12g

磷酸(溶液)          适量

注射用水            加至4000ml

制备方法除加入辅料不同外，其它同实施例1。

实施例4.

甘氨双唑酸葡甲胺       250g

右旋糖酐               80g

酒石酸                 适量

注射用水               加至2000ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝10～10.5，其它同实施例2。

实施例5.

甘氨双唑酸葡甲胺         300g

羟丙基纤维素钠           50g

焦亚硫酸钠               8g

门冬氨酸                 适量

注射用水                 加至2000ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝11～11.5，其它同实施例1。

实施例6.

甘氨双唑酸葡甲胺          330g

木糖醇                    60g

磷酸盐缓冲溶液            适量

注射用水                  加至2000ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝11.5～12，其它同实施例2。

实施例7.

甘氨双唑酸葡甲胺        280g

环糊精                  40g

依地酸二钠              0.1g

维生素C                 10g

枸橼酸盐缓冲溶液        适量

注射用水                加至2500ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝6.5～7.5，其它同实施例2。

实施例8.

甘氨双唑酸葡甲胺    100g

甘露醇              900g

盐酸                适量

磷酸盐盐缓冲溶液    适量

注射用水            加至5000ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝9.5～10，其它同实施例2。

实施例9.

甘氨双唑酸葡甲胺    750g

右旋糖酐            10g

山梨醇              40mg

醋酸                适量

注射用水            加至4500ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝7～8.5，其它同实施例1。

实施例10.

甘氨双唑酸葡甲胺      650g

氯化钠                10g

亚硫酸钠              25g

谷氨酸                适量

注射用水              加至4300ml

制备方法除加入辅料不同外，调节冻干前溶液pH＝8.5～9.5，其它同实施例2。

Claims (10)

1.一种甘氨双唑酸葡甲胺的冻干粉针剂，其特征在于含有甘氨双唑葡甲胺、药用载体和pH值调节剂，其中药用载体选自下列物质中的一种或几种：甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、环糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羟丙基纤维素钠、水解明胶中的，但并不限于上述物质；pH值调节剂选自下列物质中的一种或几种：盐酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、门冬氨酸、谷氨酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾、酒石酸钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，但并不限于上述物质。

2.权利要求1所述的甘氨双唑酸葡甲胺冻干粉针剂，其中药用载体的含量为0.5～90％，优选药用载体的含量为1～80％，优选药用载体的含量为2～70％。

3.权利要求1所述的甘氨双唑酸葡甲胺冻干粉针剂，其冻干前的水溶液的pH为6～12.5，优选冻干前的水溶液的pH为6.5～11，优选冻干前的水溶液的pH为7.7～11。

4.权利要求1、2、3所述的甘氨双唑酸葡甲胺冻干粉针剂，还可以含有金属离子络合剂，优选依地酸二钠、依地酸钙钠；还可以含有抗氧剂，选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C；还可以含有氮气作为保护性气体。

5.一种甘氨双唑酸葡甲胺的粉针剂，其中甘氨双唑葡甲胺化合物的含量规格为100～1000mg，并且该粉针剂是通过冻干方法制备得到的。

6.权利要求5所述的甘氨双唑酸葡甲胺粉针剂，其中甘氨双唑葡甲胺化合物的含量规格为200～900mg。

7.权利要求5所述的甘氨双唑酸葡甲胺粉针剂，其中甘氨双唑葡甲胺化合物的含量规格为310～800mg。

8.一种制备权利要求1至7中任意一项所述的甘氨双唑酸葡甲胺冻干粉针剂的方法，该制备方法包括：称取处方量的甘氨双唑葡甲胺加注射用水溶解，制成甘氨双唑葡甲胺溶液，加入适量的药用载体，调节pH值6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～11，无菌灌装，进行冷冻干燥，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中冷冻干燥的工艺包括：药液置于冻干箱，预冻1～6小时，使温度下降至-30～-55℃；第一次升华8～12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6～8小时，温度上升至25～30℃，真空压盖或充氮气压盖。

10.一种制备权利要求1至7中任意一项所述的甘氨双唑酸葡甲胺冻干粉针剂的方法，该制备方法包括：称取处方量的甘氨双唑葡甲胺加注射用水溶解，制成甘氨双唑葡甲胺溶液，加入适量的药用载体，调节pH值为6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～11，加入0.1～0.5％(w/v)针用活性炭，20～60℃下搅拌20～80分钟，用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭，调节滤液pH值为6.5～12.5，以0.22μm滤膜过滤除菌，灌装于玻璃管制瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖或充氮气加盖后取出，贴标签即得，其中冻干曲线如下：

  工序   升温速率   时间(h)   温度(℃)   1   预冻   1～5   由室温冷冻至-30℃～-55℃   2   保温   0.5～3   -30℃～-55℃   3   抽真空   0.5～2   -30℃～-55℃   4   升温   5～10℃/小时   2～9   升温至-5℃   5   升温   1～6   -5℃升温至0℃   6   升温   1～6   0℃升温至10℃   7   升温   1～5   10℃升温至25℃   8   保温   1～5   20～40℃

。