CN102614492A - 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物 - Google Patents

一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物，所述的药用组合物中含有作为稳定剂的糖。本发明提供的药用组合物具有良好的稳定性。

Description

一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的液体药用组合物。更具体地说，本发明涉及式(I)表示的化合物：
Figure BDA0000046417590000011
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受量的稳定剂，如单糖，二糖或多糖，或其组合物，优选乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或其组合物。其为液体组合物。
背景技术
由式(I)表示的化合物为环状多肽化合物，即米卡芬净。米卡芬净钠(Micafungin Sodium，又称FK463，商品名：Mycamine，日本藤泽公司)是继卡泊芬净之后FDA批准的第二种棘白菌素类抗真菌药物，其结构如式III，由鞘茎点霉Coleophoma empedrit发酵产物经化学修饰衍生而得。其于2002年首次在日本上市，并于2005年5月通过FDA批准在美国上市。其临床试验表明，米卡芬净对于治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效，并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药物。
由于米卡芬净及其盐一般对光、热、湿度、酸等不稳定，因此需要开发稳定该化合物及其盐的药用组合物。专利CN1179748C披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合物，其含有乳糖作为稳定剂。专利CN100352495C披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合物，其含有麦芽糖作为稳定剂。
然而上述组合物并不是最理想，其都为冻干制品，其制作过程较为复杂，冻干过程能耗较高，生产周期长，冻干机有限的冻干面积等因素都直接影响了生产效率，增加了生产成本。且在用药过程中，需要复溶，不但操作不方便，而且增加了用药的风险。因此，非常有必要开发出一种制作过程简单，能耗低且稳定的药用组合物。
本发明提供的组合物提供了一种安全，稳定，可复制的液体制剂，可直接用于治疗/预防真菌感染。
发明内容
本发明人令人意外的发现包含药学上可接受的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受量的稳定剂，如单糖、二糖或多糖，或其组合物的液体药用组合物令人意外的稳定，其稳定性甚至优于冻干制剂。
本发明提供了药物组合物，其包含：
a)式I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，和
b)药学上可接受量的稳定剂。
本发明所述组合物为液体制剂。
本发明所述组合物中包含的稳定剂是单糖、二糖或多糖，或其组合物，优选为乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或其组合物。其浓度为10-500mg/ml，优选20-400mg/ml。
本发明所述组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为1-150mg/ml，优选5-100mg/ml。
本发明的组合物优选包含稳定剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的重量比为100∶1-1∶20，优选20∶1-1∶5。
本发明提供的药物组合物还可以含有额外的pH调节剂，如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的pH调节剂。缓冲剂的pH范围优选4-7，更优选4.5-6.5。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂乳糖。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂蔗糖。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂麦芽糖。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂海藻糖。
本发明的组合物还可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的稳定剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。这类稳定剂可以包括，例如抗氧化剂、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本文所用的术语″米卡芬净″和其药学上可接受的盐描述在US6774104B1中。米卡芬净药学上可接受的盐优选为米卡芬净钠盐。
附图说明
图1是实施例中配方1在70℃下0天的HPLC图谱。
图2是实施例中配方1在70℃下4周的HPLC图谱。
图3是实施例中配方6在70℃下0天的HPLC图谱。
图4是实施例中配方6在70℃下4周的HPLC图谱。
具体实施方式
米卡芬净HPLC分析方法：
所用分析柱为YMC-Pack ODS-A柱，规格：250×4.6mm，S-5um，1.2nm，柱温：35℃，210nm检测。
流动相：己腈-磷酸盐缓冲液(pH3.0)[取磷酸二氢钠16.56g和高氯酸钠7.73g，加水溶解并稀释到1000ml，用稀磷酸(1→10)调pH3.0](45∶70)。
按外标法计算米卡芬净的含量。
实施例所用的原料均产自于上海天伟生物制药有限公司。
对比例1
米卡芬净冻干制剂制备
按照专利CN100352495C的实施例1进行组合物的制备。配方1如下：
米卡芬净钠    2.5g
乳糖    20g
无水柠檬酸适量
氢氧化钠适量
将乳糖在低于50℃加热下溶于纯水(200ml)。冷却至20℃以下后，向乳糖溶液中加入米卡芬净钠，在温和搅拌下避免产生气泡。在加入2％柠檬酸水溶液(0.95ml)后，向溶液中加入0.4％氢氧化钠水溶液(约2.4ml)，以调节pH5.5，然后用纯水稀释，产生给定的体积(250ml)。将所得的溶液分装到100个10ml体积的管形瓶中，每个管形瓶2.5ml.用常规方法，用冻干机(Virtis Genesis25ES)将各个管形瓶中的溶液冻干，以获得各含25mg米卡芬净钠的冻干组合物.
所得的冻干制品保存在70℃下，4周后进行米卡芬净残留量分析。
对比例2
米卡芬净冻干制剂制备
按照对比例1制备各含25mg的米卡芬净钠的冻干组合物(配方2)，只是用15g麦芽糖代替乳糖。
所得的冻干制品与对比例1进行相同的稳定性考察。
实施例3
米卡芬净液体制剂制备
取30ml水，加入75μl的冰醋酸，用1M的氢氧化钠调至pH5.5。取海藻糖12.0g溶于该缓冲溶液中，再加入米卡芬净钠1.25g，轻轻搅拌溶解，加水定容到50mL，0.22μm膜过滤，组合物(配方3)的组成如下表：
米卡芬净钠                                25mg/ml
海藻糖                                    240mg/ml
冰醋酸                                    1.5mg/ml
氢氧化钠                                  调至pH5.5
配制好的溶液按2.5mL/瓶分装至10mL的管形瓶中，全加塞，轧盖。所得的液体制品与对比例1进行相同的稳定性考察。
实施例4
米卡芬净液体制剂制备
配制过程与实施例3相似，所不同的是在配制过程中，稳定剂在海藻糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖之间选择，所用pH调节剂在醋酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐之间选择，甚至是不加任何额外的pH调节剂，由此得到不同的配方，各组合物配方的组成如下表：
Figure BDA0000046417590000051
各个配方的组合物，同样进行对比例1中所述的稳定性考察。
实施例5
米卡芬净液体制剂制备
对比例1、对比例2、实施例3和实施例4的样品分别进行稳定性考察后，用HPLC对活性物质进行分析。
70℃稳定性考察4周的结果如下表所示：
从上表可以看出，以海藻糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖或其组合物为稳定剂的液体配方，且稳定剂与米卡芬净钠重量比为100∶1-1∶20，优选20∶1-1∶5的情况下，其具有良好的稳定性。配方1和6的HPLC分析图谱见附图1-4。

Claims (9)

1.用于抗真菌的药用组合物，其特征在于，所述的组合物包含：
a)药用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受量的稳定剂；
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的式I化合物药学上可接受的盐优选为钠盐。
3.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的稳定剂选自：单糖、二糖或多糖，或其组合物；优选自：乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、或其组合。
4.如权利要求1-3任一所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物为液体制剂。
5.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，组合物中含有1-150mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，组合物中含有5-100mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，组合物中含有10-500mg/ml的稳定剂。
8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，组合物中含有20-400mg/ml的稳定剂。
9.如权利要求1-8任一所述的药用组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染药物。
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