CN102188394B - 一种长春氟宁的冻干药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种长春氟宁可供注射的冻干药用组合物，其中含有长春氟宁或其药学上可接受的盐和磺丁基醚-β-环糊精，长春氟宁或其药学上可接受的盐与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1∶0.1-50。该组合物可以在阴凉处保存。本发明还涉及以该组合物制造非经肠胃给药的药物，所述药物优选为经由静脉灌注，且该药物优选用于治疗肿瘤。

Description

一种长春氟宁的冻干药用组合物

技术领域

本发明涉及一种长春氟宁的冻干药用组合物。

背景技术

长春氟宁，又称20′，20′-二氟-3′，4′-二氢长春瑞滨(英文名称为20′，20′-difluoro-3′，4′-dihydrovinorelbine)，是法国皮埃尔法布雷医药公司开发的长春碱类药物，为周期特异性抗肿瘤药物，是一种新的双氟化微管抑制物，但其微管结合活性和其他长春花碱化合物相比有很大的不同，该产品能够抑制轴突微管的集聚，能够减少神经毒性，具有更强的抗肿瘤作用，用于非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤等肿瘤的治疗。

磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)最早由美国Kansas大学致力于药物传递研究的Higuchi生物科学中心的科学家Stella V J等合成，Kansas大学获得专利权，20世纪90年代美国Cydex公司获得商业授权，并进一步开发成功的阴离子、高水溶性的β-CD衍生物，其中SBE7-β-CD(取代度为7，钠盐，商品名Captisol，溶解度达900mg/ml)能很好的与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、挥发性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等；文献资料显示磺丁基醚-β-环糊精在毒性、包合能力、增溶效果方面都优于羟丙基-β-环糊精和乙酰-γ-环糊精。

皮埃尔法布雷医药公司的专利EP0710240公开了长春氟宁在抗肿瘤方面的研究，证实了其抗肿瘤的优异特性。

而长春氟宁在制备成水溶液用于临床使用时时，通常会遇到溶液不稳定的问题，出现了针对改善其水溶液稳定性的一些专利：

法国专利2653998公开的长春氟宁水溶液，含有双吲哚型生物碱盐的锌络合物、葡萄糖酸二价金属盐和溶于醇的保存剂，其组成复杂，制备繁琐。美国专利4619935、欧洲专利0298192、加拿大专利2001643等公开了不同组成的长春氟宁或其他长春碱类药物的注射剂组方，无一例外地采用醋酸缓冲系统以实现对注射剂的稳定作用。这些组方中，除了药物、缓冲系统，还含有其他成分，如糖、糖基多元醇、抗微生物保存剂或乙二胺四乙酸盐，以提高组合物的稳定性。上述专利的水溶液其成分都比较复杂。

皮埃尔法布雷医药公司2004年申请的专利CN200480038007，公开了pH3-4的长春氟宁灭菌水溶液及其制备方法，在前述专利的基础上简化了处方，仅仅保留缓冲系统而不需要添加其他稳定剂，获得了满足需要的灭菌水溶液，其公开的最佳药物浓度为25mg/ml(以长春氟宁计)，但是长春氟宁的临床用量较大(320mg/m²)，这样，单剂量加大，势必会造成包装加大；给药物制备、运输及应用带来不便。

2007年皮埃尔法布雷医药公司在水溶液专利的基础上，又申请了一件长春氟宁冻干制剂专利CN200780042385，公开了以糖类作为冻干赋形剂的冻干形式，并且认为糖类对于该组合物具有确定的稳定效果，糖类含量越高，则稳定效果越好。

齐鲁制药有限公司2007年6月26日申请的专利CN200710016604.5，公开了用柠檬酸/柠檬酸钠或者醋酸/醋酸钠缓冲液，将重酒石酸长春氟宁和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或乙酰-γ-环糊精(乙酰-γ-CD)混合溶液的pH值维持在3.0-4.5之间，过滤除菌，制成冻干粉针剂。该发明的粉针剂需要在5±3℃的条件下保存，仍然使药物的储存和运输受到较为苛刻的条件限制。

发明内容

针对目前长春氟宁水溶液处方复杂或制备、运输及应用不便，以及冻干制剂存在的储存、运输受到较为苛刻的条件限制的问题，本发明的目的在于提供一种长春氟宁的冻干制剂，其具有良好的稳定性，储存、运输更加方便。

本发明提供的长春氟宁可供注射的冻干药用组合物，含有长春氟宁或其药学上可接受的盐、磺丁基醚-β-环糊精和有机酸，冻干前的水溶液的pH为2.0-4.0。

其中长春氟宁的盐为长春氟宁双酒石酸盐。

长春氟宁或其药学上可接受的盐与SBE-β-CD的重量比为1∶0.1-50，优选为1∶1-6。

该长春氟宁冻干药用组合物冻干前的水溶液pH优选为2.5-3.5。

该冻干药用组合物，还可以进一步含有冻干赋形剂。冻干赋形剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇或其任意组合。

本发明还提供一种制备长春氟宁冻干药用组合物的方法，包括以下步骤：

a将磺丁基醚-β-环糊精溶于水中；

b将长春氟宁或其药学上可接受的盐加入上述溶液中溶解至溶液澄清；

c加入有机酸；

d将上述澄清液除去热源并过滤除菌；

e冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物。

本发明还提供另一种制备长春氟宁冻干药用组合物的方法，包括以下步骤：

a将磺丁基醚-β-环糊精溶于水中；

b将长春氟宁或其药学上可接受的盐加入上述溶液中溶解至溶液澄清；

c在溶液中加入冻干赋形剂；

d加入有机酸；

e上述澄清液除去热源并过滤除菌；

f冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物；

根据欧洲药品管理局资料显示，长春氟宁双酒石酸盐对温度、湿度和氧化均比较敏感。长春氟宁双酒石酸盐必须保存在低于-15℃的环境，并有氮气或氩气等其他惰性气体保护。而且长春氟宁可注射制剂的发展通常会遇到在水溶液中不稳定的问题。

药品的稳定性对药品研发具有重要的指导意义，是药品质量控制研究的主要内容之一，其目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。

杂质含量变化是反映稳定性的一个重要指标，杂质研究应贯穿于药品研发的整个过程。因为药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，所以进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

因此本发明选择以杂质含量变化来考察所得到的长春氟宁药用组合物的稳定性。

本发明发明人在试验研究中意外发现，仅仅在长春氟宁溶液中加入各类环糊精，如HP-β-CD、乙酰-γ-CD或SBE-β-CD，并不能使溶液的稳定性提高，而将水溶液冻干所获得冻干组合物，其稳定性大大提高，通过将水溶液调节pH后冻干所获得冻干产物，其稳定性进一步提高。

本发明的组合物稳定性良好，可以在阴凉处保存至少2年，不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存制剂的限制，贮存和运输大为方便。并且本发明组合物其稳定性大大提高，不仅比上述皮埃尔法布雷医药公司的专利CN200480038007和CN200780042385所公开的水溶液或冻干形式的组合物稳定性强，而且比齐鲁制药有限公司的专利CN200710016604.5所公开的冻干粉针稳定性强。

本发明的冻干药物组合物在使用时重构为可注射制剂，在例如0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液的输注溶液中稀释之后，将其通过静脉途径输注给药。

本发明还涉及冻干药用组合物在制备用于治疗癌症的非经胃肠道给药的医药产品中的用途。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，而不应构成对本发明的限制。

下述实施例1是按照本发明技术方案制备的长春氟宁的冻干粉针，对比例1是以相同处方制备的未经冻干的水溶液，然后比较二者的稳定性。

实施例1：长春氟宁冻干粉针制备(长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶0.5)

称取SBE-β-CD 17.08g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g搅拌使其溶解，再加入酒石酸22.4g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

对比例1：长春氟宁水溶液制备

称取SBE-β-CD 17.08g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g搅拌使其溶解，再加入酒石酸22.4g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。

稳定性试验：

采用HPLC测定样品，以杂质的总含量(相对于100％活性成分的％不纯度)为评价指标，杂质总含量小于2％为合格。

色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸二氢钠溶液(磷酸二氢钠7.8g，加水溶解并稀释至1000ml，磷酸调节pH4.2)-0.2％庚烷磺酸钠甲醇溶液＝(40∶60)为流动相；检测波长为270nm。结果见表1。

表1本发明冻干粉针/水溶液的杂质总含量测定结果

由上述结果可知，对比例1在40℃75％RH加速条件下10天时杂质总含量已经不合格(2.33％＞2％)，而实施例1在40℃75％RH加速条件下10天的杂质总含量与0天时几乎无变化，说明本发明长春氟宁冻干粉针较按照同样处方而未冻干的水溶液稳定性好。

所以此后发明人不再对长春氟宁水溶液做进一步研究。但仅仅10天的稳定性结果考察不足以证明本发明组合物的长期稳定性，因此此后发明人对本发明冻干组合物进一步考察了6个月的稳定性。

实施例2：SBE-β-CD不同用量的长春氟宁冻干粉针制备

分别按照长春氟宁双酒石酸盐与SBE-β-CD重量比为1∶1、1∶4、1∶6称取SBE-β-CD 34.175g、136.7g、205.01g，其他组分用量同实施例1，按照实施例1的方法制备3批长春氟宁粉针剂。

下述对比例2-5是按照现有技术方案制备的长春氟宁的水溶液和冻干粉针制剂，以便将现有技术方案提供的制剂与本发明提供的制剂(实施例1、2)进行稳定性比较。

对比例2：长春氟宁水溶液制备(CN200480038007)

称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g，按照CN200480038007的方法制备的长春氟宁双酒石酸盐水溶液。

对比例3：长春氟宁冻干粉针制备(CN200780042385，蔗糖)

称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和蔗糖25g，按照专利CN200780042385中实施例1的方法制备冻干粉针。

对比例4：长春氟宁冻干粉针制备(CN200710016604，HP-β-CD)

称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和HP-β-CD 205.05g，按照专利CN200710016604中实施例1的方法制备冻干粉针。

对比例5：长春氟宁冻干粉针制备(CN200710016604，乙酰-γ-CD)

称取长春氟宁双酒石酸盐34.175g和乙酰-γ-CD 160.0g，按照专利CN200710016604中实施例3的方法制备冻干粉针。

按照对比例1所述的稳定性试验条件，采用高效液相测定样品，以杂质的总含量(相对于100％活性成分的％不纯度)为评价指标，结果见表2和表3。

表2各实施例和对比例的杂质总含量测定结果(25℃ 60％RH)

表3各实施例和对比例的杂质总含量测定结果(40℃ 75％RH)

25℃、60％RH的加速条件6个月相当于冷藏条件下保存2年，由表2可知本发明组合物(实施例1、2)、按照现有技术组成制备的水溶液和冻干粉针(对比例2-5)在冷藏条件下2年内的稳定性相当。

40℃、75％RH的加速条件6个月相当于阴凉处保存2年，由表3可知本发明组合物在阴凉处保存2年内的稳定性远远高于其他制剂，且其他制剂的杂质总含量已经不合格(大于2％)。

由上述加速稳定性试验比较可知，本发明组合物能够使在阴凉处保存期限达2年以上，这就不必受必须在2℃至8℃的温度下转运和贮存制剂的限制。而按照现有技术制备的其他制剂在阴凉处保存2年后其杂质含量已不符合要求。

实施例3：配伍稳定性试验

长春氟宁临床使用的推荐药物浓度为3-7mg/ml，下述试验通过将本发明的冻干粉针与氯化钠和葡萄糖溶液配伍，考察其配伍稳定性状况。

称取SBE-β-CD 136.7g，其他组分用量同实施例1，按照实施例1的方法制备长春氟宁冻干粉针，将长春氟宁与0.9％氯化钠及5％葡萄糖注射液进行配伍稳定性试验，长春氟宁的浓度分别为3mg/ml和7mg/ml，结果见表4和5。

表4长春氟宁(3mg/ml)配伍稳定性试验结果

表5长春氟宁(7mg/ml)配伍稳定性试验结果

由表4和表5可以看到，本发明的冻干粉针在与氯化钠和葡萄糖配伍时，均显示了良好的外观、含量，并且总杂质含量符合要求。

下述试验是变换长春氟宁冻干粉针中SBE-β-CD用量、有机酸种类和用量、溶液pH值等因素所制备的不同处方的冻干粉针。

实施例4：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶3，柠檬酸，pH2.8

称取SBE-β-CD 102.6g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g，搅拌使其溶解，再加入柠檬酸11.8g搅拌溶解，测定溶液的pH的值2.8，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10-12小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

实施例5：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶5，醋酸，pH2.4

称取SBE-β-CD 170.9g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g，搅拌使其溶解，再加入醋酸11.8g搅拌溶解，测定溶液的pH的值2.4，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10-12小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

实施例6：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶4，苹果酸，pH3.2

称取SBE-β-CD 136.7g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g，搅拌使其溶解，再加入苹果酸10.8g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.2，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10-12小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

实施例7：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶4，乳酸，pH3.6

称取SBE-β-CD 136.9g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g，搅拌使其溶解，再加入乳酸10.8g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.6，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10-12小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

实施例8：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶5，柠檬酸，pH3.4

称取SBE-β-CD 170.8g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g，搅拌使其溶解，再加入柠檬酸5.1g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.4，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10-12小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

实施例9：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶4，酒石酸，pH3.0，葡萄糖称取SBE-β-CD 136.7g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g搅拌使其溶解，加入葡萄糖25g，再加入酒石酸22.4g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

实施例10：长春氟宁盐∶SBE-β-CD＝1∶6，酒石酸，pH3.0，甘露醇

称取SBE-β-CD 205.01g，加灭菌注射用水900ml搅拌溶解，加入长春氟宁双酒石酸盐34.175g搅拌使其溶解，加入甘露醇25g，再加入酒石酸22.4g搅拌溶解，测定溶液的pH的值3.0，定容至1000ml，加入针用活性炭，过滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，并分装至I型玻璃瓶中。冻干柜中冷冻到-40℃左右保持2小时，-20-0℃升华干燥10小时，20℃再干燥7-9小时后，出箱，加塞、压盖封口，包装即得注射用长春氟宁粉针剂。

Claims (10)

1.一种长春氟宁可供注射的冻干药用组合物，其特征在于含有长春氟宁或其药学上可接受的盐、磺丁基醚-β-环糊精和有机酸，冻干前水溶液的pH为2.0-4.0。

2.根据权利要求1所述的冻干药用组合物，其特征在于长春氟宁的盐为长春氟宁双酒石酸盐。

3.根据权利要求1所述的冻干药用组合物，其特征在于长春氟宁或其药学上可接受的盐与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1∶0.1-50。

4.根据权利要求3所述的冻干药用组合物，其特征在于长春氟宁或其药学上可接受的盐与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1∶1-6。

5.根据权利要求1所述的冻干药用组合物，其特征在于冻干前水溶液的pH为2.5-3.5。

6.根据权利要求1所述的冻干药用组合物，其特征在于进一步含有冻干赋形剂。

7.根据权利要求6所述的冻干药用组合物，其特征在于冻干赋形剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇或其任意组合。

8.一种制备如权利要求1所述的冻干药用组合物的方法，包括以下步骤：

a将磺丁基醚-β-环糊精溶于水中；

b将长春氟宁或其药学上可接受的盐加入上述溶液中溶解至溶液澄清；

c加入有机酸；

d将上述澄清液除去热源并过滤除菌；

e冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物。

9.一种制备如权利要求6所述的冻干药用组合物的方法，包括以下步 骤：

a将磺丁基醚-β-环糊精溶于水中；

b将长春氟宁或其药学上可接受的盐加入上述溶液中溶解至溶液澄清；

c在溶液中加入冻干赋形剂；

d加入有机酸；

e上述澄清液除去热源并过滤除菌；

f冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的冻干药用组合物在制备用于治疗癌症的非经胃肠道给药的医药产品中的用途。