CN102670579B - 一种紫杉醇药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型紫杉醇药物组合物及其制备方法。该药物组合物由紫杉醇、增溶剂、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，采用冷冻干燥法制备紫杉醇注射剂。与现有技术相比，本发明具有不同增溶过程、不同增溶效果和不同稳定性，组合物中不含有机溶剂，从而赋予该紫杉醇注射剂更简单的生产过程、更完美的外观形态、更短的冷冻干燥时间和更低的设备要求的特点；组合物中不含聚氧乙烯蓖麻油，使该紫杉醇组合物无过敏反应、无溶血性和无刺激性。经检测，采用本发明的组合物和制备方法制备的紫杉醇注射剂具有良好溶解性和稳定性，适宜于工业化大生产。

Description

一种紫杉醇药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，确切地说涉及一种含有紫杉醇的药物组合物及其制备方法。

背景技术

目前，紫杉醇是世界各国医院首选的抗肿瘤药物，具有良好的抗癌活性，对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、食管癌、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、膀胱癌均有一定疗效。联合其它常用抗肿瘤药物，疗效可进一步提高。它的作用机理独特，副作用小，主要抑制癌细胞的微管合成，阻止其分裂与增殖，从而发挥抗癌效果。但是，紫杉醇水溶性极差，目前临床用紫杉醇注射液均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油（Cremphor EL）-无水乙醇（V:V=50:50）溶液，临用前稀释至0.3～1.2g/L静脉注射。Cremphor EL及乙醇会引起体内组织胺的释放，给药后数分钟，即造成部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等超敏反应，尽管目前临床上普遍通过预用激素等抗组胺类药物的方法脱敏，但仍然仅能部分预防，且用药过程非常不便，需全程谨慎检测；此外，注射液中的Cremphor EL与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂，引起毒性；并且该制剂被稀释后极不稳定，放置超过24小时就会析出颗粒性沉淀，给临床使用带来很大危害。这些都严重限制了现有紫杉醇注射液的临床应用。因此，临床急需安全、稳定、高效的新型紫杉醇制剂。

鉴于上述原因，近十余年来，国内外制剂工作者开展了深入广泛的研究，开发了大量的紫杉醇新制剂。如将其制备成乳剂（CN102125521一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途）、微乳（CN101829055一种紫杉醇纳米自微乳及其制备方法）、混合胶束（CN102198084一种紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法）、环糊精包合物（CN102266568一种紫杉醇的羟丙基环糊精包合物的制备方法）、脂质体（CN102379848一种紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和用途）、微球（CN102302447一种新型紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法）、纳米粒（CN102247325一种长循环紫杉醇纳米粒及其制备方法）等，然而，这些制剂虽然从一定程度上改善了现有制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如：乳剂、微乳易分层；环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；聚合物纳米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；微球制剂存在载药量有限、稳定性差、难以耐受热压灭菌等诸多问题。这些难以克服的缺陷严重阻碍了上述新型制剂的产业化发展和实际临床应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的紫杉醇药物组合物，通过创新的辅料组成和优化的辅料比例，成功解决了紫杉醇难溶于水、冻干后复溶困难、贮藏过程中稳定差、加工过程中易喷瓶和成形差等技术难题，制备出了水溶性和稳定性良好、无过敏、无溶血和无刺激、成形良好的紫杉醇注射剂。同时，本发明还提供所述新的紫杉醇药物组合物的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种紫杉醇药物组合物，该药物组合物是由紫杉醇、增溶剂、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成；本发明所述药物组合物是由如下重量份的原辅料配方组成：紫杉醇添加量为30重量份，增溶剂添加量为1000～3800重量份，稳定剂添加量为60～750重量份，赋形剂添加量为600～2800重量份，添加注射用水至5000～15000重量份，用酸度调节剂调节药物组合物的pH值至2.5～6.5。

本发明所述增溶剂由聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（Solutol HS15）和聚山梨酯80组成；所述稳定剂由葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的一种或多种组成；所述赋形剂由葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种组成；所述酸度调节剂由柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种组成。

本发明所述紫杉醇药物组合物的活性成分是紫杉醇，以重量单位（份）计，紫杉醇的添加量为30～300重量份。

本发明所述稳定剂优选为葡萄糖；所述赋形剂优选为甘露醇和山梨醇两种；所述酸度调节剂优选为磷酸。

本发明所述的紫杉醇药物组合物，优选的组合物是由如下重量份的配方组成：紫杉醇添加量为30重量份，Solutol HS15添加量为800～2500重量份，聚山梨酯80添加量为200～1300重量份，葡萄糖添加量为60～750重量份，甘露醇添加量为400～1500重量份，山梨醇添加量为200～1300重量份，添加注射用水至5000～15000重量份，用磷酸调节pH值至3.0～5.0。

本发明所述的紫杉醇药物组合物，优选的组合物是由如下重量份的配方组成：紫杉醇添加量为30重量份，Solutol HS15添加量为1200～1800重量份，聚山梨酯80添加量为400～800重量份，葡萄糖添加量为100～500重量份，甘露醇添加量为700～1200重量份，山梨醇添加量为300～800重量份，添加注射用水至6000～12000重量份，用磷酸调节pH值至3.0～5.0。

本发明所述的紫杉醇药物组合物，优选的组合物是由如下重量份的配方组成：紫杉醇添加量为30重量份，Solutol HS15添加量为1500重量份，聚山梨酯80添加量为600重量份，葡萄糖添加量为300重量份，甘露醇添加量为900重量份，山梨醇添加量为500重量份，添加注射用水至8000～10000重量份，用磷酸调节pH值至3.5～4.5。

本发明所述的紫杉醇药物组合物，其制备方法包括：

1）分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂或增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称取稳定剂和赋形剂，用注射用水溶解，恒温，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用酸度调节剂调节溶液的pH值，再加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液进入西林瓶，经冷冻干燥，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

本发明所述的紫杉醇药物组合物，步骤1）所述增溶剂为Solutol HS15和聚山梨酯80；步骤3）所述稳定剂为葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的一种或多种，所述赋形剂为葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种；步骤4）所述酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种。

本发明所述的紫杉醇药物组合物，步骤1）～步骤3）所述恒温的温度为40～60℃；步骤2）所述紫杉醇加入增溶剂的步骤为加入2种增溶剂混合物中，或先加入任一增溶剂中再加入另一种增溶剂；步骤4）所述pH值为3～5；步骤3）和步骤4）所述活性炭处理的条件为0.05～0.25%的注射用活性炭处理10～60min；步骤5）所述西林瓶的体积为15～50ml，所述冷冻干燥的条件为常规的冷冻干燥条件，所述冻干制剂的水分应控制在3%以下。

本发明中，紫杉醇药物组合物的增溶剂和增溶方式的选择与药物组合物的水溶性密切相关。目前，难溶药物紫杉醇的增溶剂和增溶方式很多，本发明人研究了对多种增溶剂对紫杉醇的增溶效果，发现二甲基乙酰胺、Cremophor RH40、羟丙基-β-环糊精、吡咯烷酮、Solutl HS15、聚山梨酯80等均能增溶紫杉醇，但充分考虑到临床用药的安全性，选择聚山梨酯80和Solutl HS15来增溶紫杉醇。聚山梨酯80和Solutl HS15单独增溶紫杉醇的试验结果表明，紫杉醇水溶液维持澄清透明的时间非常短，且不能复溶为澄清透明溶液。在研究过程中发现，用聚山梨酯80和Solutl HS15两种增溶剂增溶紫杉醇可以获得意想不到的效果。试验方法和试验结果见表1，结果表明，聚山梨酯80和Solutl HS15复合增溶紫杉醇的效果明显优于单一增溶方式的效果。

表1  增溶剂的增溶效果

本发明中，稳定剂种类和添加量与紫杉醇药物组合物的有关物质增加密切相关。在研究过程中发现，紫杉醇药物组合物不稳定，有关物质增加很快，为此，开展了稳定剂种类的筛选研究，先后研究了常规的抗氧剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯等对紫杉醇药物组合物稳定性的影响，结果表明亚硫酸钠、硫脲和维生素C对稳定性提高有一定效果，但仍不能满足药品要求。一次偶然的试验发现葡萄糖有助于紫杉醇药物组合物稳定性的提高，于是开展了还原糖对紫杉醇药物组合物稳定性的影响研究，试验方法和试验结果见表2，冻干产品于40℃放置。结果表明，还原糖对紫杉醇药物组合物的有关物质增加有显著的抑制作用，其中葡萄糖的效果最显著。在确定酸度对紫杉醇药物组合物稳定性影响后，开展了葡萄糖添加量对紫杉醇药物组合物稳定性的影响研究，表3结果表明，每30重量份紫杉醇添加60～750重量份还原糖可显著抑制紫杉醇的降解。

表2  还原糖对紫杉醇药物组合物稳定性的影响

表3  葡萄糖和乳糖对紫杉醇药物组合物稳定性的影响

本发明中，紫杉醇药物组合物溶液的pH值与有关物质增加密切相关。研究发现，溶液的pH值对紫杉醇药物组合物的稳定性影响极大，为此，开展了pH值对紫杉醇药物组合物稳定性的影响研究。将冻干产品于40℃放置，试验结果见表4，紫杉醇药物组合物溶液的pH值为3～5时对稳定性提高有利。随后，研究了酸度调节剂对紫杉醇药物组合物稳定性的影响，如常规的柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、盐酸、己二酸、富马酸等，结果表明柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸对紫杉醇药物组合物的稳定性影响显著，其中影响最显著的为磷酸。

表4  pH值对紫杉醇药物组合物稳定性的影响

本发明中，赋形剂种类和添加量与紫杉醇药物组合物的复溶性密切相关。在研究过程中发现，紫杉醇药物组合物的赋形剂种类和添加量不同会导致其复溶性存在显著差异。考察了甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸等对复溶性的影响，以复溶为澄清透明溶液的时间为判定指标。表5结果表明，葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇有助于形成澄清透明溶液，其中以山梨醇和甘露醇的组合最优。表6为不同甘露醇和山梨醇添加量组合（每30mg紫杉醇的添加量）的试验结果，甘露醇添加量大于300mg和山梨醇大于200mg，且总量大于700mg，就可以把复溶时间控制在2分钟内且成形良好。若甘露醇大于600mg和山梨醇大于400mg，可使复溶时间小于1分钟。

表5  赋形剂种类对紫杉醇药物组合物复溶性的影响

表6  甘露醇和山梨醇添加量对紫杉醇药物组合物复溶性的影响

本发明中不含助溶剂，研究发现紫杉醇药物组合物中助溶剂乙醇的存在与紫杉醇药物组合物冷冻干燥的时间和产品成形有密切相关。

在本发明之前，本发明人一直先用助溶剂乙醇溶解紫杉醇为澄清透明溶液后，再与增溶剂搅拌混合成澄清透明溶液，该步骤在室温下可快速完成；若不用助溶剂乙醇，紫杉醇直接加入到增溶剂中，室温下长时间搅拌也无法得到澄清透明溶液。因此，研究过程中一直采用助溶剂乙醇助溶。然而，无论小试和中试研究中，紫杉醇药物组合物经冻干后，产品始终存在喷瓶现象，即在制剂上部周围瓶壁上附着有制品，甚至制品外逸，致使制剂外观不整，或导致报废的现象（见图1）。喷瓶是冻干制剂制备过程中影响制品质量较为普遍的一种现象，导致这种现象的原因很多，如药液中气泡、预冻时间和温度、升温过快、冻干速率等[吴俊柱等. 冻干过程中喷瓶现象浅析. 齐鲁药事, 2004, 23(5): 58.]。通常，人们把只注意力投到冻干工艺的研究之中，本发明人也是如此，通过大量的、细致的冻干条件研究，在近乎苛刻的冻干条件下也只能把产品完好率控制在88%以内，喷瓶发生率仍会超过12%。另外，由于原来紫杉醇药物组合物中助溶剂乙醇的存在，致使冻干过程的预冻温度很低，预冻时间很长。

然而，一次偶然的复溶产品再冻干，其成品外观非常完美，完全没有喷瓶现象发生。本发明人抓住该反常现象，通过反复试验，确实将含有助溶剂乙醇紫杉醇组合物冻干后（有超过12%的喷瓶率），用注射用水复溶后再次冻干，就没有喷瓶现象发生。这提示本发明人难以解决的喷瓶现象一定与助溶剂乙醇有关。

鉴于此，本申请人又反过来研究如何将紫杉醇药物组合物中的助溶剂乙醇除掉。先后考虑了多种技术方案：（1）将助溶后紫杉醇药物组合物溶液在真空下抽掉乙醇。因效率很低，且影响紫杉醇的稳定性，放弃；（2）用丙酮、乙酸乙酯等助溶剂溶解紫杉醇，后经冻干除掉。因不能完全解决喷瓶问题，且存在安全性隐患，放弃。（3）最后想到不用助溶剂，直接利用表面活性剂的特性增溶紫杉醇。通过大量的增溶温度、增溶时间、添加顺序等研究，最后从制备工艺上解决了紫杉醇药物组合物的喷瓶技术难题，获得了不含助溶剂的新紫杉醇药物组合物，该组合物冻干后成形良好（见图2）。助溶剂种类和添加量对紫杉醇药物组合物冻干成形影响研究结果见表7，温度和时间对紫杉醇溶于增溶剂的影响研究结果见表8，含助溶剂乙醇紫杉醇药物组合物和不含助溶剂乙醇紫杉醇药物组合物（每瓶6ml）冻干工艺和喷瓶率比较结果见表9。

表7  助溶剂及添加量对紫杉醇药物组合物冻干成形的影响

表8  温度和时间对紫杉醇溶于增溶剂的影响

表9  含与不含乙醇组合物冻干工艺和喷瓶率比较

附图说明

图1  含乙醇的冻干样品；

图2  无乙醇的冻干样品。

具体实施方案

下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明最终需要制备成紫杉醇冻干制剂进行应用，下面按照每1000瓶药品计算列举实施例对处方和生产工艺进行进一步说明。

实施例1：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            2500g，

聚山梨酯80                             200g，

葡萄糖                                 60g，

甘露醇                                 1500g，

山梨醇                                 200g，

磷酸                                   调节pH值至3.0，

注射用水                               加至6000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，40～45℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，40～45℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，40～45℃恒温，加入溶液体积0.1%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用磷酸调节溶液的pH值为3.0，再加入溶液体积0.1%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液6ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分1.5%（限度为3%），单杂含量为0.08%（限度为0.5%），总杂为0.23%（限度为2.0%），紫杉醇含量为99.6%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例2：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            800g，

聚山梨酯80                             1300g，

葡萄糖                                 750g，

甘露醇                                 400g，

山梨醇                                 1300g，

柠檬酸                                 调节pH值至5.0，

注射用水                               加至8000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，55～60℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，55～60℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，55～60℃恒温，加入溶液体积0.2%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用柠檬酸调节溶液的pH值为5.0，再加入溶液体积0.2%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液8ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分1.3%（限度为3%），单杂含量为0.07%（限度为0.5%），总杂为0.25%（限度为2.0%），紫杉醇含量为100.4%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例3：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            1200g，

聚山梨酯80                             700g，

葡萄糖                                 500g，

甘露醇                                 1200g，

山梨醇                                 800g，

盐酸                                   调节pH值至3.5，

注射用水                               加至10000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，50～55℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，50～55℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，50～55℃恒温，加入溶液体积0.05%注射用活性炭处理60min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用盐酸调节溶液的pH值为3.5，再加入溶液体积0.05%注射用活性炭处理60min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液10ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分1.8%（限度为3%），单杂含量为0.09%（限度为0.5%），总杂为0.26%（限度为2.0%），紫杉醇含量为98.6%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例4：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            1200g，

聚山梨酯80                             400g，

葡萄糖                                 100g，

甘露醇                                 700g，

山梨醇                                 800g，

乳酸                                   调节pH值至4.0，

注射用水                               加至12000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，45～50℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，45～50℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，45～50℃恒温，加入溶液体积0.25%注射用活性炭处理10min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用乳酸调节溶液的pH值为4.0，再加入溶液体积0.25%注射用活性炭处理10min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液12ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分2.2%（限度为3%），单杂含量为0.06%（限度为0.5%），总杂为0.21%（限度为2.0%），紫杉醇含量为99.2%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例5：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            1800g，

聚山梨酯80                             800g，

葡萄糖                                 500g，

甘露醇                                 1200g，

山梨醇                                 300g，

磷酸                                   调节pH值至3.5，

注射用水                               加至12000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，40～45℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，40～45℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，40～45℃恒温，加入溶液体积0.15%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用磷酸调节溶液的pH值为3.5，再加入溶液体积0.15%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液12ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分1.1%（限度为3%），单杂含量为0.06%（限度为0.5%），总杂为0.19%（限度为2.0%），紫杉醇含量为100.8%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例6：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            1500g，

聚山梨酯80                             600g，

葡萄糖                                 300g，

甘露醇                                 900g，

山梨醇                                 500g，

磷酸                                   调节pH值至3.5，

注射用水                               加至10000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，40～45℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，40～45℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，40～45℃恒温，加入溶液体积0.1%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用磷酸调节溶液的pH值为3.5，再加入溶液体积0.1%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液10ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分1.0%（限度为3%），单杂含量为0.07%（限度为0.5%），总杂为0.20%（限度为2.0%），紫杉醇含量为99.8%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例7：

1、紫杉醇冻干制剂1000瓶，规格为每瓶含紫杉醇30mg，配方组成如下：

紫杉醇                                 30g，

Solutol HS15                            1500g，

聚山梨酯80                             600g，

葡萄糖                                 300g，

甘露醇                                 900g，

山梨醇                                 500g，

磷酸                                   调节pH值至3.5，

注射用水                               加至6000g。

2、采用如下方法制备紫杉醇冻干制剂：

1）分别称取Solutol HS15和聚山梨酯80，40～45℃搅拌，得澄清透明的增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂混合物中，40～45℃搅拌30min溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称葡萄糖、甘露醇和山梨醇，用注射用水溶解，40～45℃恒温，加入溶液体积0.1%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用磷酸调节溶液的pH值为3.5，再加入溶液体积0.1%注射用活性炭处理30min，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液10ml进入西林瓶，经常规冷冻干燥条件，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。

3、检测结果：外观良好，无喷瓶，水分1.1%（限度为3%），单杂含量为0.07%（限度为0.5%），总杂为0.21%（限度为2.0%），紫杉醇含量为99.9%（限度为大于90%～110%），其它指标均符合标准规定。

实施例8：稳定性试验研究

利用上述本发明上述实施例1～实施例7的样品进行稳定性试验。

试验条件和时间：避光，40℃，6个月。

检测指标：外观、复溶性、单杂含量、总杂含量、主药含量等。

试验结果：6个月内，实施例1～实施例7样品的外观、复溶性、单杂含量、总杂含量、主药含量均无显著变化，符合标准规定，均体现出良好的稳定性。

Claims (2)

1.一种紫杉醇药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下包括：

1）分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂或增溶剂混合物，备用；

2）将紫杉醇加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；

3）分别称取稳定剂和赋形剂，用注射用水溶解，恒温，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；

4）混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用酸度调节剂调节溶液的pH值，再加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；

5）分装紫杉醇药物组合物溶液进入西林瓶，经冷冻干燥，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂；

其中，所述药物组合物是由如下重量份的原辅料配方组成：

紫杉醇                                   30，

增溶剂                                   1000～3800，

稳定剂                                   60～750，

赋形剂                                   600～2800，

酸度调节剂                               调节pH值至2.5～6.5，

注射用水                                 加至5000～15000；

所述的增溶剂由Solutol HS15和聚山梨酯80组成；所述稳定剂由葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的一种或多种组成；所述赋形剂由葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种组成；所述酸度调节剂由柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种组成。

2.根据权利要求1所述紫杉醇药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤1）～步骤3）所述恒温的温度为40～60℃；步骤2）所述紫杉醇加入增溶剂的步骤为加入2种增溶剂混合物中，或先加入任一增溶剂中再加入另一种增溶剂；步骤4）所述pH值为3～5；步骤3）和步骤4）所述活性炭处理的条件为0.05～0.25%的注射用活性炭处理10～60min；步骤5）所述西林瓶的体积为15～50ml，所述冷冻干燥的条件为常规的冷冻干燥条件，所述冻干制剂的水分应控制在3%以下。

3. 根据权利要求1所述紫杉醇药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成：

紫杉醇                                 30，

Solutol HS15                            800～2500，

聚山梨酯80                             200～1300，

葡萄糖                                 60～750，

甘露醇                                 400～1500，

山梨醇                                 200～1300，

磷酸                                   调节pH值至3.0～5.0，

注射用水                               加至5000～15000。

4. 根据权利要求1所述紫杉醇药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成：

紫杉醇                                 30，

Solutol HS15                            1200～1800，

聚山梨酯80                             400～800，

葡萄糖                                 100～500，

甘露醇                                 700～1200，

山梨醇                                 300～800，

磷酸                                   调节pH值至3.0～5.0，

注射用水                               加至6000～12000。

5. 根据权利要求1所述紫杉醇药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成：

紫杉醇                                 30，

Solutol HS15                            1500，

聚山梨酯80                             600，

葡萄糖                                 300，

甘露醇                                 900，

山梨醇                                 500，

磷酸                                   调节pH值至3.5～4.5，

注射用水                               加至8000～10000。