CN102657621A - 注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂 - Google Patents

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Abstract

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，配方为每瓶含有盐酸地尔硫卓10-50mg，甘露醇20-100mg，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。

Description

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂
技术领域：
本发明涉及一种注射用冻干粉针剂，特别是涉及一种盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸地尔硫卓，化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐，分子式为：C22H26N2O48；分子量为450.98，其化学结构式为：
Figure BDA0000159055420000011
盐酸地尔硫卓为钙离子通道阻滞药，临床上用于冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛。也可用于高血压和肥源性心肌病。由于盐酸地尔硫卓在水溶液中稳定性不好，现有的注射剂主要为冻干粉针剂，如天津天安药业股份有限公司生产的10mg和50mg规格的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，中国专利200810126750.8(CN101327194A)公开了一种注射用盐酸地尔硫卓的注射剂的冻干工艺，采用甘露醇作为冻干赋形剂。但中国专利申请CN201010615050.2也公开了一种注射用盐酸地尔硫卓的冻干工艺，并指出为克服原有冻干工艺高真空下盐酸盐容易分解，造成制得的注射剂不溶微粒增多的缺陷，采用了分步提高温度与降低真空度的工艺，但这种方法的问题在于控制工艺复杂，由于需要分多步控制，使得冻干工艺的总时间被大大拉长，影响生产效率。并且该工艺还是需要运用10pa以下的高真空度。而高真空度的提供，消耗能源较高，同时对设备要求也较高。此外，这种方法制备得到注射剂，虽然不溶性微粒符合国家相关标准的规定，但总量还是偏大，而不溶性微粒在注射剂质量指标中极为重要却又容易被忽视，过多的不溶性微粒容易造成很多潜在的危害，如引起血栓、肉芽肿以及类似于热原反应，由于绝大多数不溶性微粒均不能被人体代谢，一旦输入体内，造成的风险将会伴随终身，因此降低注射剂的不溶性微粒，已经成为注射剂制剂中的重要问题。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种新的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法，我们意外的发现，采用含有一定量乙醇的溶剂配制药液，可以显著的提高冻干的速度，同时可以降低冻干生产时的真空度，从而避免造成盐酸盐的分解，
本发明提供了一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，配方为每瓶含有盐酸地尔硫卓10-50mg，甘露醇20-100mg，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。
所述的冻干粉针剂，优选为将配方中每瓶的成分溶于溶剂后形成1-5ml的药液，再经冻干制备而成。
所述的冻干粉针剂，优选每瓶含有10mg或50mg盐酸地尔硫卓。
所述的冻干粉针剂，其特征是优选每瓶含有10mg盐酸地尔硫卓，70mg甘露醇。
所述的冻干粉针剂，其特征是优选每瓶含有50mg盐酸地尔硫卓，75mg甘露醇。
所述的冻干粉针剂，优选采用如下方法配制：
取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，加所述溶剂，完全溶解，按重量体积百分比1-3％加入药用活性炭，经无菌过滤循环、调pH值4.0-4.5，检查药液可见异物合格后灌装，冷冻干燥。
所述的配制方法
优选在溶解前将原料在100℃-105℃度下干热灭菌50～70分钟。
所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：
第一步：药液冻结：导热介质温度设定在降到-45～-55℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。
第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度经升温到-10～-8℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温4-6小时。
第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质温逐渐升温至5～10℃，保温1-2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2-3小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。
本发明所述真空度为绝对压力。
由于乙醇等有机溶剂会降低水的冰点，而冰点降低会引起冻干粉针剂在升华干燥阶段提前解冻从而出现喷瓶等问题，所以现有技术在制备冻干粉针剂时，一般不会加入乙醇等有机溶剂，但我们意外的发现及本发明提供的冻干粉针剂，由于在溶解活性成分和作为赋形剂的甘露醇时，巧妙的采用了含有5-10％乙醇的注射用水，在升华干燥段不但没有发生提前解冻造成的喷瓶问题，反而由于少量乙醇的存在，更有利在升华干燥阶段在冻结的药液中形成多孔结构，提高了比表面积，从而意外的提高了蒸发干燥的速度，通过对照例1-2表明，当采用不含有乙醇的注射用水时，在同样的冻干工艺下，升华干燥的时间普遍需要延长6-8h。同时，在冻干全程使用可以使用较低的真空度35-40Pa，既降低了设备和能源费用，又能够避免盐酸盐中盐酸的挥发，更好的抑制了冻干粉针剂制备中不溶性微粒的产生。具有显著的技术效果。
具体实施方式
实施例中制备冻干粉针剂时投料以1000瓶计
实施例1
Figure BDA0000159055420000031
配制方法如下：
取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，药用炭15g，将上述两种原料药按比例置配制罐中，加注射用水，完全溶解后，加入乙醇。经无菌过滤循环、用0.1M的盐酸或0.1M氢氧化钠溶液调pH值至4.5，检查药液可见异物合格后灌装与西林瓶中、半压塞，进箱，冷冻干燥。
所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：
第一步：药液冻结：导热介质温度设定到-45℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。
第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度升温到-8℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温6小时。
第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5℃，保温2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。
实施例2
Figure BDA0000159055420000032
配制方法如下：
取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，药用炭20g，将上述两种原料药按比例置配制罐中，加注射用水，完全溶解后，加入乙醇。经无菌过滤循环、用0.1M的盐酸或氢氧化钠溶液调pH值至4.5，检查药液可见异物合格后灌装与西林瓶中、半压塞，进箱，冷冻干燥。
所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：
第一步：药液冻结：导热介质温度设定在降到-55℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。
第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度升温到-10℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温4小时。
第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5℃，保温2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。
实施例3
Figure BDA0000159055420000033
Figure BDA0000159055420000041
配制方法如下：
取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，药用炭50g，将上述两种原料药按比例置配制罐中，加注射用水，完全溶解后，加入乙醇。经无菌过滤循环、用0.1M的盐酸或0.1M氢氧化钠溶液调pH值至4.5，检查药液可见异物合格后灌装与西林瓶中、半压塞，进箱，冷冻干燥。
所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：
第一步：药液冻结：导热介质温度设定到-45℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。
第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度升温到-8℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温6小时。
第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5℃，保温2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。
实施例4
配制方法如下：
取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，药用炭30g，将上述两种原料药按比例置配制罐中，加注射用水，完全溶解后，加入乙醇。经无菌过滤循环、用0.1M的盐酸或氢氧化钠溶液调pH值至4.5，检查药液可见异物合格后灌装与西林瓶中、半压塞，进箱，冷冻干燥。
所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：
第一步：药液冻结：导热介质温度设定在降到-55℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全。
第二步：升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度升温到-10℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温4小时。
第三步：干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5℃，保温2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。
对比例1
盐酸地尔硫卓  10g
甘露醇        70g
注射用水      至1500ml
按照实施例1的方法配制
按照实施例1的冻干工艺，同时将冻干工艺的第二步升华步骤中升温至-5℃后的保温时间按下表调整，同时记录不同保温时间得到的产品外观质量：
Figure BDA0000159055420000051
对比例2
Figure BDA0000159055420000052
按照实施例1的方法配制
按照实施例1的冻干工艺，同时将冻干工艺的第二步升华步骤中升温至-5℃后的保温时间按下表调整，同时记录不同保温时间得到的产品外观质量：
Figure BDA0000159055420000053
对照例1
按照中国专利申请CN201010615050.2实施例7中的方法制备得到盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，每瓶含有盐酸地尔硫卓10mg，甘露醇50mg。
对照例2
按照中国专利申请CN201010615050.2实施例9中的方法制备得到盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，每瓶含有盐酸地尔硫卓50mg，甘露醇100mg。
实验实施例1，不溶性微粒检测
按照中国药典2005版的规定，对于注射用粉针剂的不溶性微粒标准为每个供试品容器≥10μm的微粒不得超过3000粒(显微计数法)，
取实施例1-4及对照例1-2制得的冻干粉针剂样品。检查≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数，检测方法采用中国药典第二部2005版附录61-63中不溶物性微粒检测法中的显微计数法，所有样品均无≥25μm微粒，计算每瓶≥10μm微粒数见下表
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  对照例1  对照例2
  每瓶微粒数  110  170  130  190  400  610
实验表明，本发明实施例制备的注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，由于采用了新的制备工艺，得到的产品不溶性微粒数明显小于现有技术中的产品。避免了不溶性微粒造成的不良反应的潜在危险。

Claims (7)

1.一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，配方为每瓶含有盐酸地尔硫卓10-50mg，甘露醇20-100mg，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。
2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，为将配方中每瓶的成分溶于溶剂后形成1-5ml的药液，再经冻干制备而成。
3.如权利要求3所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶含有10mg或50mg盐酸地尔硫卓。
4.如权利要求3所述的冻干粉针剂，其特征是优选每瓶含有10mg盐酸地尔硫卓，70mg甘露醇。
5.如权利要求3所述的冻干粉针剂，其特征是优选每瓶含有50mg盐酸地尔硫卓，75mg甘露醇。
6.如权利要求1-5任一所述的冻干粉针剂，采用如下方法配制：取处方量的盐酸地尔硫卓与甘露醇，加所述溶剂，完全溶解，按重量体积百分比1-3％加入药用活性炭，经无菌过滤循环、调pH值4.0-4.5，检查药液可见异物合格后灌装，冷冻干燥。
7.如权利要求1-5任一所述的冻干粉针剂，冻干工艺为：
第一步，药液冻结：导热介质温度设定在降到-45～-55℃，在产品温度达到-40℃后，在此温度下保温2小时，使药液冻结完全；
第二步，升华：开始抽真空，保持真空度35-40Pa，升温，使导热介质温度经升温到-10～-8℃，保温2小时，再升温至-5℃，保温4-6小时；
第三步，干燥：真空度保持在35-40Pa，使导热介质逐渐升温至5～10℃，保温1-2小时，再逐渐升温至36～38℃，保温2-3小时，停止加温，压塞。放入洁净空气恢复差压，然后压盖、出箱。
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Denomination of invention: Hydrochloric acid diltiazem freeze-dried powder injection for injections and preparation method thereof

Granted publication date: 20131113

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