CN102908320A - 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。该制备方法以单磷酸阿糖腺苷、碳酸氢钠和注射用水为原料，将各种原料配制成单磷酸阿糖腺苷药物溶液，将药物溶液罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，得到产品。本发明采用的单磷酸阿糖腺苷药物溶液配比中没有采用赋形剂或者类似氢氧化钠强碱溶液，从而避免了现有技术中赋形剂或类似氢氧化钠强碱溶液对产品质量的影响，有效地减少了赋形剂或类似氢氧化钠强碱溶液对产品的影响，更好的保证了药品的质量。本发明产品复溶性较好，成形性好，外观好，饱满、有光泽。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，特别是涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是通过人工合成的嘌呤核苷化合物。单磷酸阿糖腺苷能够抑制病毒DNA的合成，具体而言，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）、阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP），其抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）所引起，阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）与脱氧腺苷三磷酸（dATP）竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它还能够抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷渗入病毒的DNA中，并连接在DNA链3,-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的继续合成。所以单磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，能够双重抑制病毒的复制，有效达到抗病毒的作用。
目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型。其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如申请号为CN200410021225.1，该专利公开了一种单磷酸阿糖腺苷剂及其制备方法，然而相比于水针剂，冻干粉针剂不仅具有良好的疗效，而且在运输、储藏等方面更具有优势，而且现有技术虽有一些相对于单磷酸阿糖腺苷冻干工艺和配方的研究，但现有技术中冻干粉针剂的配方和制备方法普遍存在生产周期长、产量低、操作工艺复杂、技术含量要求高等问题；并且，单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂现有制备技术中，均采用赋形剂或氢氧化钠等强碱，在操作过程中腐蚀性较强。现有制备技术中采用各种赋形剂和强碱对药品质量产生不良影响，从而增加药品的毒副作用。
目前，关于单磷酸阿糖腺苷及其制备方面有较多的文献进行报道。例如：1、200910042356.0、名称为“注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法”的发明专利，该冻干粉针剂由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，单磷酸阿糖腺苷药物溶液由单磷酸阿糖腺苷、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙二胺四二酸二钠和注射用水配制而成。2、申请号为201110362805.7、名称为“一种单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法”的发明专利，该单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂由单磷酸阿糖腺苷、氢氧化钠溶液和注射用水经冷冻干燥制备而成。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。本发明技术方案采用的单磷酸阿糖腺苷药物溶液配比中没有采用赋形剂或者氢氧化钠强碱溶液，从而避免了现有技术中赋形剂或类似氢氧化钠强碱溶液对产品质量的影响，有效地减少了赋形剂或类似氢氧化钠强碱溶液对产品质量的影响，更好的保证了药品的质量。另外，采用本发明技术方案中冷冻干燥的冻干曲线进行处理药品，即根据本发明冻干曲线进行冻干，药物成型较好，同时又能保证药物的稳定性。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方，单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制，药物溶液的罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，其中所述冷冻干燥的具体过程为：
将罐装、半压塞后的所得产品置于冻干机中，在-35～-40℃的条件下预冻1.8～2.2小时；当冷凝器制冷至-50～-63℃时，抽真空至真空度达10～13Pa，设定程序升温；当前隔板温度以3小时的时间升温至0℃，维持隔板温度，至产品冰晶消失后保持1.8～2.2小时；设定程序升温，当前隔板温度以2.5小时的时间由0℃升温至36℃，保持产品在温度25～30℃条件下3个小时，然后依次进行压塞，复压，岀箱，制备成1000瓶注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
根据上述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，所述单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方为：投料按理论量1000支计算，需要单磷酸阿糖腺苷100g，碳酸氢钠适量，补加注射用水至配制全量1500g而成。
根据上述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，所述投料按理论量1000支计算，每支的规格为0.1g/支。
根据上述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，所述注射用水的温度为25～35℃。
根据上述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，所述单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制为：按照单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方称取各种原料，将称取的单磷酸阿糖腺苷加入到占配制全量78～82%的注射用水中，在搅拌的条件下将配制好的质量百分浓度为20%的碳酸氢钠溶液加入单磷酸阿糖腺苷溶液中，调pH值至7.0～7.5并使之溶解；然后补加注射用水至配制全量即1500g，得到单磷酸阿糖腺苷药物溶液。
根据上述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，所述药物溶液的罐装、半压塞过程为：在得到的单磷酸阿糖腺苷药物溶液中加入质量百分浓度为0.2%的药用炭3g，搅拌吸附18～22分钟，然后用0.45um微孔过滤器过滤除药用炭，过滤后所得滤液以0.22um微孔滤膜进行精滤，精滤后所得滤液进行灌装、半压塞。
本发明的积极有益效果：
1、本发明技术方案采用的单磷酸阿糖腺苷药物溶液配比中没有采用赋形剂或者类似氢氧化钠强碱溶液，从而避免了现有技术中赋形剂或类似氢氧化钠强碱溶液对产品质量的影响，有效地减少了赋形剂或类似氢氧化钠强碱溶液对产品的影响，更好的保证了药品的质量。
2、采用本发明技术方案中冷冻干燥的冻干曲线进行处理药品，即根据本发明冻干曲线进行冻干，药物成型较好，同时又能保证药物的稳定性。
3、利用本发明技术方案制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂复溶性较好，成形性好，外观好（产品疏松，块状物比较好），饱满、有光泽（本发明制备所得产品注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂部分检测数据详见表1）。
表1 本发明所得产品注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的检测数据
注明：表1中所得检测数据的试验条件：温度为10-30℃，相对湿度为60%。
四、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方，单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制，药物溶液的罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，其中冷冻干燥的具体过程为：
将罐装、半压塞后的所得产品置于冻干机中，在-35～-38℃的条件下预冻2小时；当冷凝器制冷至-50～-52℃时，抽真空至真空度达10～13Pa，设定程序升温；当前隔板温度以3小时的时间升温至0℃，维持隔板温度，至产品冰晶消失后保持2小时；设定程序升温，当前隔板温度以2.5小时的时间由0℃升温至36℃，保持产品在温度25～28℃条件下3个小时，然后依次进行压塞，复压，岀箱，制备成1000瓶注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
实施例2：
本发明注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方，单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制，药物溶液的罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，其中冷冻干燥的具体过程为：
将罐装、半压塞后的所得产品置于冻干机中，在-38～-40℃的条件下预冻2小时；当冷凝器制冷至-52～-55℃时，抽真空至真空度达10～13Pa，设定程序升温；当前隔板温度以3小时的时间升温至0℃，维持隔板温度，至产品冰晶消失后保持2小时；设定程序升温，当前隔板温度以2.5小时的时间由0℃升温至36℃，保持产品在温度28～30℃条件下3个小时，然后依次进行压塞，复压，岀箱，制备成1000瓶注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
实施例3：
本发明注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方，单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制，药物溶液的罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，其中冷冻干燥的具体过程为：
将罐装、半压塞后的所得产品置于冻干机中，在-35～-40℃的条件下预冻2小时；当冷凝器制冷至-55～-63℃时，抽真空至真空度达10～13Pa，设定程序升温；当前隔板温度以3小时的时间升温至0℃，维持隔板温度，至产品冰晶消失后保持2小时；设定程序升温，当前隔板温度以2.5小时的时间由0℃升温至36℃，保持产品在温度28～30℃条件下3个小时，然后依次进行压塞，复压，岀箱，制备成1000瓶注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
实施例4：
本发明注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方，单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制，药物溶液的罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，所述制备方法的详细步骤如下：
a、单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方：投料按理论量1000支计算（规格为0.1g/支），需要单磷酸阿糖腺苷100g，碳酸氢钠适量，补加注射用水（注射用水的温度为25～35℃）至配制全量1500g而成；
b、单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制：按照单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方称取各种原料，首先将碳酸氢钠加入离子水配制成质量百分浓度20%的碳酸氢钠溶液，将称取的单磷酸阿糖腺苷加入到占配制全量80%的注射用水中，在搅拌的条件下将配制好的质量百分浓度为20%的碳酸氢钠溶液加入单磷酸阿糖腺苷溶液中，调pH值至7.0～7.5并使之溶解；然后补加注射用水至配制全量即1500g，得到单磷酸阿糖腺苷药物溶液；
c、药物溶液的罐装、半压塞：在得到的单磷酸阿糖腺苷药物溶液中加入质量百分浓度为0.2%的药用炭3g，搅拌吸附20分钟，然后用0.45um微孔过滤器过滤除药用炭，过滤后所得滤液以0.22um微孔滤膜进行精滤，精滤后所得滤液进行灌装、半压塞；
d、冷冻干燥，压塞，复压和岀箱：将罐装、半压塞后的所得产品置于冻干机中，在-35～-40℃的条件下预冻2小时；当冷凝器制冷至-50～-63℃时，抽真空至真空度达10～13Pa，设定程序升温；当前隔板温度以3小时的时间升温至0℃，维持隔板温度，至产品冰晶消失后保持2小时；设定程序升温，当前隔板温度以2.5小时的时间由0℃升温至36℃，保持产品温度25～30℃条件下3个小时，然后依次进行压塞，复压，岀箱，制备成1000瓶注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
Claims (6)
1.一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方，单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制，药物溶液的罐装、半压塞，冷冻干燥，压塞，复压和岀箱，其特征在于，所述冷冻干燥的具体过程为：
将罐装、半压塞后的所得产品置于冻干机中，在-35～-40℃的条件下预冻1.8～2.2小时；当冷凝器制冷至-50～-63℃时，抽真空至真空度达10～13Pa，设定程序升温；当前隔板温度以3小时的时间升温至0℃，维持隔板温度，至产品冰晶消失后保持1.8～2.2小时；设定程序升温，当前隔板温度以2.5小时的时间由0℃升温至36℃，保持产品温度25～30℃条件下3个小时，然后依次进行压塞，复压，岀箱，制备成1000瓶注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方为：投料按理论量1000支计算，需要单磷酸阿糖腺苷100g，碳酸氢钠适量，补加注射用水至配制全量1500g而成。
3.根据权利要求2所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述投料按理论量1000支计算，每支的规格为0.1g/支。
4.根据权利要求2所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述注射用水的温度为25～35℃。
5.根据权利要求1所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配制为：按照单磷酸阿糖腺苷药物溶液的配方称取各种原料，将称取的单磷酸阿糖腺苷加入到占配制全量78～82%的注射用水中，在搅拌的条件下将配制好的质量百分浓度为20%的碳酸氢钠溶液加入单磷酸阿糖腺苷溶液中，调pH值至7.0～7.5并使之溶解；然后补加注射用水至配制全量即1500g，得到单磷酸阿糖腺苷药物溶液。
6.根据权利要求1所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述药物溶液的罐装、半压塞过程为：在得到的单磷酸阿糖腺苷药物溶液中加入质量百分浓度为0.2%的药用炭3g，搅拌吸附18～22分钟，然后用0.45um微孔过滤器过滤除药用炭，过滤后所得滤液以0.22um微孔滤膜进行精滤，精滤后所得滤液进行灌装、半压塞。
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