CN113171347A - 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，是取注射用水调节pH值至8.0~8.5，加入单磷酸阿糖腺苷溶解后，经脱色、除菌过滤、分装，所得料液经预冻、四次升华干燥和三次解析干燥，即得所述注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。本发明通过调节pH值，减少了单磷酸阿糖腺苷水解反应的发生，降低了成品的杂质含量；通过升华干燥过程和解析干燥过程中的工艺参数设定，防止了药液中溶质迁移，保证了成品的饱满性和疏松状，使其表面更加平整。本发明的制备方法能够有效提高成品的药物稳定性、外观形状和疏松状。

Description

注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及冻干粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
注射用单磷酸阿糖腺苷为脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。单磷酸阿糖腺苷与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷(Ara-A)渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。
公告号为CN102379853B的中国发明专利中公开了一种单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法，其在制备过程中虽然减少了辅料加入，降低了安全隐患，但其药物稳定性及外观形状和疏松状还有待提高。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明的一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，是在非活性气体保护下，取注射用水，调节pH值至8.0～8.5，加入单磷酸阿糖腺苷溶解后，经脱色、除菌过滤、分装，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂；
所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以1～5℃/h升温至-30～-25℃经第一次升华干燥0.5～1h；
以1～5℃/h升温至-20～-15℃经第二次升华干燥0.5～1h；
以1～5℃/h升温至-10～-5℃经第三次升华干燥0.5～1.5h；
以1～5℃/h升温至-2～1℃经第四次升华干燥0.5～1.5h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以1～5℃/h升温至10～15℃经第一次解析干燥0.5～1.5h；
以1～5℃/h升温至20～25℃经第二次解析干燥0.5～1.5h；
以1～5℃/h升温至28～32℃经第三次解析干燥1～2h。
进一步的，所述预冻的压力为8～12MPa、温度为-45～-38℃、时间为1.5～3.5h；
所述升华干燥的压力为8～12MPa；
所述解析干燥的压力为8～12MPa。
进一步的，所述单磷酸阿糖腺苷溶解后且脱色前，还需再次调节pH值至7.0～7.6。
进一步的，所述单磷酸阿糖腺苷是经下述步骤制备得到：在非活性气体保护下，取水调节pH值至9.3～10.5，于室温条件下加入单磷酸阿糖腺苷粗品溶解，经活性炭脱色后，所得滤液用稀酸调节pH值至6.8～7.2，降温至-5～0℃，缓慢滴加乙醇析晶，过滤，冰水洗涤即得。
进一步的，所述调节pH值为9.3～10.5是采用氢氧化钠、氨水进行调节；所述稀酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸。
进一步的，所述单磷酸阿糖腺苷与注射用水的重量体积比为1g：15～20mL。
进一步的，所述除菌过滤是先经0.22μm一次过滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤。
进一步的，所述调节pH值是采用氢氧化钠进行调节。
进一步的，所述脱色是采用药用活性炭脱色。
进一步的，所述注射用水是经杀菌制得。
本发明的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法的有益效果为：
本发明通过调整注射用水的pH值至8.0～8.5，在有效增加单磷酸阿糖腺苷溶解度的同时，也有效降低了氢离子对单磷酸阿糖腺苷在水中的水解反应的催化作用，增加了单磷酸阿糖腺苷的稳定性，进而降低了成品的杂质含量；
本发明通过调整升华干燥过程和解析干燥过程中的工艺参数，采用缓慢升温、分段干燥的方式，使单磷酸阿糖腺苷在干燥过程中处于共晶点下时，能进行充分均匀的干燥，防止了单磷酸阿糖腺苷在解析干燥过程中的水分残留及药液中溶质迁移，使单磷酸阿糖腺苷在解析过程中维持上下结构一致，有效保证了成品的饱满性和疏松状，所得成品表面更加平整，且外观良好，复溶性优良；
针对单磷酸阿糖腺苷在升温过程中可能会发生分解产生杂质，本发明通过缓慢升温、分段干燥，有效减少了单磷酸阿糖腺苷在升温过程中的分解，进一步增加了成品的稳定性；同时，针对单磷酸阿糖腺苷在结晶过程中快速升温还可能形成不同的晶型，本发明通过缓慢升温、分段干燥，保证了成品晶型的单一性，进而保障了更好的疗效；
本发明进一步改进了单磷酸阿糖腺苷的精制过程，通过调整溶解时水的pH值，在保证单磷酸阿糖腺苷溶解度的同时，降低了溶解温度，降低了温度对单磷酸阿糖腺苷水解反应的加速作用，增加了单磷酸阿糖腺苷的纯度；在析晶过程中将pH值调至中性，能够在降低单磷酸阿糖腺苷溶解度的同时，减少氢离子对单磷酸阿糖腺苷水解反应的催化作用，提高了单磷酸阿糖腺苷的纯度。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1单磷酸阿糖腺苷在不同pH值下的稳定性实验
取13份新沸放冷的蒸馏水9.5mL，分别编号为1～13，依次使用盐酸或氢氧化钠调节pH值为4、6、7、8、9、9.2、9.3、9.4、10、10.4、10.5、10.6、11，再次补水至10mL；
取0.1g单磷酸阿糖腺苷分别加至1～13号水中，摇晃混匀后，静置10min，分别按照《高效液相色谱法测定单磷酸阿糖腺苷的含量》(现代医院2007年4月第7卷增刊28-29页)公开的检测方法，使用高效液相色谱测定单磷酸阿糖腺苷的含量，结果显示pH值为9.3～10.5时，单磷酸阿糖腺苷含量较稳定，pH值超出这个范围，都会对单磷酸阿糖腺苷含量产生影响，其中pH值低于7时，单磷酸阿糖腺苷含量下降尤为明显。由上述实验可以看出，不同pH值对于单磷酸阿糖腺苷的稳定性有一定的影响，可能是由于H+或OH-对于单磷酸阿糖腺苷的水解反应具有一定的催化作用，而H+的催化作用更明显。
因为，单磷酸阿糖腺苷在pH值为9.3～10.5的水溶液中稳定性最好，因此，本发明采用pH值9.3～10.5对单磷酸阿糖腺苷进行精制，且析晶时调整为中性后不再加入稀酸，而是加入少量乙醇进行析出最优。
由于国内新药转证标准注射用单磷酸阿糖腺苷【标准编号：WS1-(X-061)-2001Z】的酸度值范围为6.5～8.0，本发明确定将注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂药液的pH值控制在7.0～7.6，结合上述稳定性实验数据及最终确定的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂药液的pH值，经实验确定在制备注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂时，加入单磷酸阿糖腺苷溶解前的pH值调节为8.0～8.5最佳。
实施例2一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法
1)单磷酸阿糖腺苷的精制
在氮气保护下，取2000mL蒸馏水，滴加20wt％的氢氧化钠水溶液调节pH值至10.0，于室温条件下加入200g单磷酸阿糖腺苷粗品搅拌溶解，在加入5g活性炭，室温下搅拌脱色20min，过滤，所得滤液用10wt％的稀盐酸水溶液调节pH值至7.0，降温至-5℃，缓慢滴加乙醇至有少量晶体析出后停止加入，保持-5℃缓慢搅拌析晶6h，析晶完成后保持低温过滤，然后使用5mL冰水洗涤3次，室温真空干燥3h，得185.4g单磷酸阿糖腺苷(纯品)，收率92.7％，纯度99.98％。
2)注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备
本实施例中注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的处方如下：
表1处方(规格0.1g)
单磷酸阿糖腺苷 100g
20wt％氢氧化钠 适量
注射用水 1500mL
制成 1000瓶
表2处方(规格0.2g)
单磷酸阿糖腺苷 100g
20wt％氢氧化钠 适量
注射用水 1500mL
制成 500瓶
在氮气保护下，取注射用水煮沸放冷备用；
在氮气保护下，取1500mL煮沸后的注射用水，使用20wt％的氢氧化钠调节pH值至8.5，室温下加入100g单磷酸阿糖腺苷(纯品)搅拌至完全溶解，再次缓慢少量20wt％氢氧化钠进行调节至pH值为7.5，再加入10g药用活性炭，室温搅拌脱色20min，过滤，所得过滤滤液进行检测，检测合格后，经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤至药液桶内，得药液备用；
在氮气保护下，取药液按所需规格进行分装，半加塞，移入冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；
预冻：先将冻干机箱内制品降温至-40℃，保持箱内压力10MPa，维持-40℃预冻(0.1g规格预冻1.5h，0.2g规格预冻3.5h)；
升华干燥：以5℃/h升温至-30℃，保持箱内压力10MPa，进行第一次升华干燥(0.1g规格干燥0.5h，0.2g规格干燥1h)；
以5℃/h升温至-20℃，保持箱内压力10MPa，进行第二次升华干燥(0.1g规格干燥0.5h，0.2g规格干燥1h)；
以5℃/h升温至-10℃，保持箱内压力10MPa，进行第三次升华干燥(0.1g规格干燥0.5h，0.2g规格干燥1.5h)；
以5℃/h升温至0℃，保持箱内压力10MPa，进行第四次升华干燥(0.1g规格干燥0.5h，0.2g规格干燥1.5h)；
解析干燥：以5℃/h升温至10℃，保持箱内压力10MPa，进行第一次解析干燥(0.1g规格干燥0.5h，0.2g规格干燥1.5h)；
以5℃/h升温至20℃，保持箱内压力10MPa，进行第二次解析干燥(0.1g规格干燥0.5h，0.2g规格干燥1.5h)；
以5℃/h升温至30℃，保持箱内压力10MPa，进行第三次解析干燥(0.1g规格干燥1h，0.2g规格干燥2h)。
干燥完成后，真空条件下压全塞，出箱。
本实施例中的氮气也可使用其它惰性气体代替，比如氩气等，但考虑到生产成本，一般都使用氮气。
实施例3～7注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法
实施例3～7分别为一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，它们的步骤与实施例2基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表3：
表3实施例3～7中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003008243780000071
Figure BDA0003008243780000081
Figure BDA0003008243780000091
实施例3～7其它部分的内容，与实施例2相同。
实施例2～7制备的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂稳定性和澄清度好、主药含量高、杂质少，且成品表面平整，外观良好，复溶性优良。
对比例1～4
对比例1～3为实施例2中单磷酸阿糖腺苷精制过程的对比试验，区别仅在于：
对比例1中加入单磷酸阿糖腺苷粗品前，使用20wt％氢氧化钠水溶液调节pH值至8.5，所得单磷酸阿糖腺苷(纯品)的收率为90.1％、纯度为99.85％；
对比例2中加入单磷酸阿糖腺苷粗品前，使用20wt％氢氧化钠水溶液调节pH值至11.0，所得单磷酸阿糖腺苷(纯品)的收率为90.4％、纯度为99.89％；
对比例3中单磷酸阿糖腺苷粗品溶解后，使用10wt％稀盐酸水溶液调节pH值至6.7，所得单磷酸阿糖腺苷(纯品)的收率为90.6％、纯度为99.91％；
对比例4按照公告号为CN103122017B的中国发明专利的实施例1中公开的精制方法进行精制，所得单磷酸阿糖腺苷(纯品)的收率为91.3％、纯度为99.91％；
由实施例2～7及对比例1～4中所得单磷酸阿糖腺苷(纯品)的收率和纯度可以看出，本发明通过调整溶解时水的pH值，有效保证了单磷酸阿糖腺苷的溶解度，同时，降低了溶解温度，减少了单磷酸阿糖腺苷的分解，进一步增加了单磷酸阿糖腺苷的纯度；与现有技术相比，在析晶过程中将pH值调至中性，能够降低单磷酸阿糖腺苷的溶解度，同时减少氢离子对单磷酸阿糖腺苷的水解催化作用，提高了单磷酸阿糖腺苷的纯度。
对比例5～8
对比例5和6为实施例2中注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂(规格0.1g)的制备过程的对比试验，区别仅在于：
对比例5中加入实施例2中步骤1)制备的单磷酸阿糖腺苷(纯品)前，使用20wt％氢氧化钠水溶液调节pH值至7.5；
对比例6中加入实施例2中步骤1)制备的单磷酸阿糖腺苷(纯品)前，使用20wt％氢氧化钠水溶液调节pH值至9.0；
对比例7中使用实施例2中分装的药液，按照公告号为CN102379853B的中国发明专利的实施例3中公开的冻干方法进行冻干。
对比例8使用实施例2中步骤1)制备的单磷酸阿糖腺苷(纯品)，按照公告号为CN102379853B的中国发明专利的实施例3中公开的制备方法进行制备。
A1)稳定性检测
取实施例2～7和对比例5～8中制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂(规格0.1g)，于40±2℃、RH75±5％的条件下放置12个月，期间分别于第1、3、6、9、12个月取样，按稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
依据《关于注射用单磷酸阿糖腺苷国家标准的公示》中规定的检测方法，对注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂进行检测，考察项目包括：性状、澄清度、pH值、有关物质、含量等，具体检测结果见下表：
表4检测结果一览表
Figure BDA0003008243780000111
Figure BDA0003008243780000121
Figure BDA0003008243780000131
Figure BDA0003008243780000141
由上表可以看出，本发明实施例2～7制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂比对比例5～8制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂质量更加稳定。且实施例2～7制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂中的有关物质含量更低，说明本发明在制备注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂过程中产生的杂质更少，本发明的工艺参数更利于注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备和储存。
A2)复溶性检测
取实施例2～7和对比例5～8中制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂(规格0.1g)，加2mL灭菌生理盐水溶解，并观察其溶解速度，具体见试验结果见下表：
表5复溶性检测结果一览表
Figure BDA0003008243780000142
由表5可以看出，本发明实施例2～7制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂复溶性良好。上述实验说明本发明制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂具有很好的复溶性。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法为在非活性气体保护下，取注射用水，调节pH值至8.0~8.5，加入单磷酸阿糖腺苷溶解后，经脱色、除菌过滤、分装，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂；
其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以1~5℃/h升温至-30~-25℃经第一次升华干燥0.5~1h；
以1~5℃/h升温至-20~-15℃经第二次升华干燥0.5~1h；
以1~5℃/h升温至-10~-5℃经第三次升华干燥0.5~1.5h；
以1~5℃/h升温至-2~1℃经第四次升华干燥0.5~1.5h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以1~5℃/h升温至10~15℃经第一次解析干燥0.5~1.5h；
以1~5℃/h升温至20~25℃经第二次解析干燥0.5~1.5h；
以1~5℃/h升温至28~32℃经第三次解析干燥1~2h。
2.根据权利要求1所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述预冻的压力为8~12MPa、温度为-45~-38℃、时间为1.5~3.5h；
所述升华干燥的压力为8~12MPa；
所述解析干燥的压力为8~12MPa。
3.根据权利要求1所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述单磷酸阿糖腺苷溶解后且脱色前，还需再次调节pH值至7.0~7.6。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述单磷酸阿糖腺苷通过如下步骤制备得到：在非活性气体保护下，取水调节pH值至9.3~10.5，于室温条件下加入单磷酸阿糖腺苷粗品溶解，经活性炭脱色后，所得滤液用稀酸调节pH值至6.8~7.2，降温至-5~0℃，缓慢滴加乙醇析晶，过滤，冰水洗涤即得。
5.根据权利要求4所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述调节pH值为9.3~10.5是采用氢氧化钠、氨水进行调节；所述稀酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸。
6.根据权利要求1-3及5中任一项所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述单磷酸阿糖腺苷与注射用水的重量体积比为1g：15~20mL。
7.根据权利要求1-3及5中任一项所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤是先经0.22μm一次过滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤。
8.根据权利要求1-3及5中任一项所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述调节pH值是采用氢氧化钠进行调节。
9.根据权利要求1-3及5中任一项所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述脱色是采用药用活性炭脱色。
10.根据权利要求1-3及5中任一项所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用水是经杀菌制得。
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Denomination of invention: Preparation method of arabinose adenosine monophosphate freeze-dried powder injection for injection

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20221129

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980057940