CN103054817A - 一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物由单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物组成，其中单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的质量比为25～35：1～3：1：10～20，优选30：2：1：15。本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的药用组合物对肌肉和血管的刺激性显著降低、长期存放稳定性较好；同时，由于本发明所提供的药物组合物中同时含有单磷酸阿糖腺苷和阿糖腺苷，其疗效更加显著。本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的药物组合物的制备方法简单可行，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿糖腺苷为嘌呤核苷类衍生物，难溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因组核酸的复制，具有广谱的抗疱疹病毒的作用。对处于复制期的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及巨细胞病毒均有抑制作用，对部分阿昔洛韦耐药的病毒感染仍有效。单磷酸阿糖腺苷为阿糖腺苷的单磷酸化合物，易溶于水，其抗病毒活性不变。
注射用单磷酸阿糖腺苷，英文名称：Vidarabine Monophosphate for Injection，汉语拼音：Zhusheyong Danl insuan Atangxian’gan，其化学名称为：9-（β-D-阿拉伯呋喃糖）腺膘呤5’-单磷酸酯一水合物。分子式：C10H14N5O7P·H2O,分子量：365.26，单磷酸阿糖腺苷为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在水中极微溶解，在甲醇、乙醇、乙醚中几乎不溶，其结构式为：
在阿糖腺苷（Ara-A）的5位引入一磷腺苷（AMP）形成了单磷酸阿糖腺苷（Ara-ATP），水溶性比Ara-A高400倍，在体内较易转化为活性形式三磷酸阿糖腺苷，抗病毒作用较Ara-A强，且细胞毒性明显低于Ara-A。
注射用单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸（dATP）竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。
专利申请CN1562068A公开了一种含单磷酸阿糖腺苷的水针剂及其制备方法。本发明是将单磷酸阿糖腺苷制成小容量或大容量单磷酸阿糖腺苷水针剂,其主要含有单磷酸阿糖腺苷和药理允许的药物辅料，产品质量稳定，有利于贮存和运输。但上述制剂未解决单磷酸阿糖腺苷对肌肉及血管的刺激作用，同时也无法解决制剂长期放置的稳定性问题。
中国专利申请200910042356.0和201110355944.7均公开了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方为：单磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠1g，注射用水加至2000ml。该冻干粉针剂的制备方法中冻干工艺包括预冻、升华和升温干燥三个过程。本发明的冻干粉针剂及其制备方法较现有技术中常用的水针剂在储藏及运输方面具有显著的优势。但未解决制剂对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题。
中国专利申请CN200910040359.0公开了一种注射用单磷酸阿糖腺苷制备方法，用溶剂将单磷酸阿糖腺苷加热溶解，加入适量赋形剂，加入活性炭，过滤脱碳，过微孔滤膜，滤液灌装与管制西林瓶中，放入冻干机中冷冻干燥，本发明易于工业化生产，解决了单磷酸阿糖腺苷冻干制备问题，保证产品质量稳定。也未解决制剂使用过程对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题。
而且，由于单磷酸阿糖腺苷微溶于水，溶液浑浊，澄清度不好，使得注射用单磷酸阿糖腺苷在实际生产过程中，需用氢氧化钠溶液调节pH值；而且注射用单磷酸阿糖腺苷在长期存放过程中不溶性微粒会增多，不符合规定，造成溶液浑浊，澄清度不好，而在《中国药典》2010版中对注射剂的不溶性微粒提出了更高的要求，因为静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物，所述的药物组合物为单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的药物组合物，所述的药物组合物为注射剂，所述的注射剂为无菌冻干粉针剂。该药物组合物不仅解决了制剂使用过程中对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题，而且具有较好的疗效。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物，其中，所述的药物组合物由单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物组成，其中单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的质量比为25～35：1～3：1：10～20，优选30：2：1：15。
本发明的药物组合物同时含有单磷酸阿糖腺苷和阿糖腺苷，其疗效更加显著。
本发明，所述的药物组合物中阿糖腺苷与水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物形成阿糖腺苷的环糊精包合物。
本发明采用包合技术，使用水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物对阿糖腺苷进行分子包合，形成阿糖腺苷的水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的超分子化合物，也称为包合物。水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物是能用于注射剂的重要新型辅料之一，极易溶于水，无溶血及肾毒性，可以同阿糖腺苷形成超分子包合物。
本发明包合物稳定性好，溶解度高，由于阿糖腺苷分子包合于水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的空腔内，减少了药物与肌肉、血管、神经的刺激，因而降低了注射部位疼痛，极少情况下，有出现神经肌肉疼痛及关节疼痛等不良副作用。同时采用环糊精包合技术，改善了阿糖腺苷的溶解性。
本发明中，所述的水溶性环糊精为β-环糊精；所述的水溶性环糊精衍生物为羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、羧甲基β-环糊精、羟丙基-磺丁基β-环糊精或低聚乳酸基β-环糊精。
当所述的水溶性环糊精优选羟丙基β-环糊精。
每单位剂量的药物组合物中包含100mg～200mg的单磷酸阿糖腺苷，优选100mg或200mg的单磷酸阿糖腺苷，即每瓶0.1g或0.2g单磷酸阿糖腺苷。
进一步的，本发明所述的药物组合物还含有支撑剂。
所述的支撑剂为甘露醇和/或乳糖。
每单位剂量的药物组合物中包含50mg～150mg的甘露醇和/或10mg～30mg的乳糖。
同时，本发明的目的还在于提供上述药物组合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物置于注射用水中，在60～70℃下搅拌使溶解，然后冷却至30～40℃，再在搅拌下加入阿糖腺苷，使溶解，得溶液A；
2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
3）向上述溶液B中加入针用活性炭，保持30～40℃，以400～500rp/min搅拌25～35min，过滤，得到无菌滤液；
4）将上述无菌滤液灌装至西林瓶中；
5）将上述灌装入滤液的西林瓶移入冷冻真空干燥箱中冷冻干燥；
6）将经上述冷冻干燥的西林瓶全压塞，出箱，扎盖，外包，即得冻干形式的药物组合物。
由于阿糖腺苷难溶于水，本发明中，采用包合技术的方法，使用水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物对阿糖腺苷进行分子包合，形成阿糖腺苷的水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的包合物，改善阿糖腺苷的溶解性。
其中，步骤2）中所述的过滤为分别依次通过4μm和0.2μm脱碳过滤和除菌过滤。
步骤5）中所述的冷冻干燥包括如下过程：
a）预冻：产品进箱后，搁板温度降至-25～-20℃保温35～45分钟后，再降温至-50～-45℃保温35～45分钟，将搁板温度升温至-20～-15℃并保温1.5～2.5小时，再将搁板温度降至-50～-45℃，制品温度达-40～-38℃时保温2.5～3.5小时；
b）一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板温度升至-20～-15℃后，保温6～8小时，再快速将搁板温度升至-7～-3℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温1～3小时；
c）二次干燥：搁板温度快速升至8～12℃，保温0.5～1.5小时，再将搁板温度升至22～28℃，待制品温度达20℃时，保温5～7小时；保温结束，检查真空度变化情况，结束整个冻干过程。
本发明所述的制备方法中，当所述的药物组合物还含有支撑剂时，步骤1）为：将水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物置于注射用水中，在60～70℃下搅拌使溶解，然后冷却至30～40℃，再在搅拌下加入阿糖腺苷和支撑剂，使溶解，得溶液。
本发明所得制品具有现有技术无法获得的样品稳定性和对肌肉及血管刺激显著降低，同时疗效更加显著。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的药物组合物对肌肉和血管的刺激性显著降低，疗效更加显著；
（2）本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的药物组合物长期存放稳定性较好；
（3）本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的制备方法简单可行，适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1注射部位肌肉显微照片；
图2为市售对照注射部位肌肉显微照片。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
【实施例1】注射用单磷酸阿糖腺苷组合物的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将羟丙基β-环糊精500g置于注射用水15kg，在60℃下以200rp/min搅拌2h，使羟丙基β-环糊精溶解，然后冷却至30℃，在500rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷66.7g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）向上述溶液B中加入针用活性炭79g，保持30℃，以400rp/min搅拌35min，通过4μm水性滤膜过滤，除去针用活性炭，再通过0.2μm水性滤膜过滤，除菌，得到无菌滤液；
（4）调节灌装机中心装量为2.3±0.1g，以100瓶/min速度将上述无菌滤液灌装入经高温灭菌的10ml西林瓶中；
（5）将上述灌装入药液的西林瓶移入冷冻真空干燥箱中，按如下过程进行冷冻干燥：
（a）预冻：产品进箱后，搁板温度降至-25℃保温约45分钟后；再降温至-45℃保温35分钟，把搁板温度升温至-20℃并保温2.5小时，再把搁板温度降至-45℃左右，制品温度达-40℃时保温2.5小时；
（b）一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，然后抽真空至10pa以下，加热搁板温度升至-15℃后，保温6个小时，再快速将搁板温度升至-7℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温1小时左右；
（c）二次干燥：搁板温度快速升至8℃，保温1.5小时，将搁板温度升至22℃左右，待制品温度达20℃时，保温5小时左右，保温结束，结束整个冻干过程；
（6）全压塞，出箱，扎盖，外包。
【实施例2】注射用单磷酸阿糖腺苷与磺丁基醚β-环糊精组合物的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将磺丁基醚β-环糊精400g置于注射用水16kg，在70℃下以200rp/min搅拌2h，使磺丁基醚β-环糊精溶解，然后冷却至40℃，在500rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷40g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）向上述溶液B中加入针用活性炭79g，保持40℃，以500rp/min搅拌25min，通过4μm水性滤膜过滤，除去针用活性炭，再通过0.2μm水性滤膜过滤，除菌，得到无菌滤液；
（4）调节灌装机中心装量为2.5±0.1g，以100瓶/min速度将上述无菌滤液灌装入经高温灭菌的10ml西林瓶中；
（5）将上述灌装入药液的西林瓶移入冷冻真空干燥箱中，按如下过程进行冷冻干燥：
（a）预冻：产品进箱后，搁板温度降至-20℃保温约35分钟后,再降温至-50℃保温45分钟,把搁板温度升温至-15℃并保温1.5小时,再把搁板温度降至-50℃左右，制品温度达-38℃时保温3.5小时；
（b）一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，然后抽真空至10pa以下,加热搁板温度升至-20℃后，保温8个小时,再快速将搁板温度升至-3℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温3小时左右；
（c）二次干燥：搁板温度快速升至12℃，保温0.5小时，将搁板温度升至28℃左右，待制品温度达20℃时，保温7小时左右，保温结束，结束整个冻干过程；
（6）全压塞，出箱，扎盖，外包。
【实施例3】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将羧甲基β-环糊精572g置于注射用水16kg，在65℃下以200rp/min搅拌2h，使羧甲基β-环糊精溶解，然后冷却至35℃，在450rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷85.8g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）向上述溶液B中加入针用活性炭79g，保持35℃，以450rp/min搅拌30min，通过4μm水性滤膜过滤，除去针用活性炭，再通过0.2μm水性滤膜过滤，除菌，得到无菌滤液；
（4）调节灌装机中心装量为2.5±0.1g，以100瓶/min速度将上述无菌滤液灌装入经高温灭菌的10ml西林瓶中；
（5）将上述灌装入药液的西林瓶移入冷冻真空干燥箱中，按如下过程进行冷冻干燥：
（a）预冻：产品进箱后，搁板温度降至-22℃保温约40分钟后,再降温至-48℃保温40分钟,把搁板温度升温至-18℃并保温2.0小时,再把搁板温度降至-48℃左右，制品温度达-39℃时保温3.0小时；
（b）一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，然后抽真空至10pa以下,加热搁板温度升至-18℃后，保温7个小时,再快速将搁板温度升至-5℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温2小时左右；
（c）二次干燥：搁板温度快速升至10℃，保温1.0小时，将搁板温度升至25℃左右，待制品温度达20℃时，保温6小时左右,保温结束，结束整个冻干过程；
（6）全压塞，出箱，扎盖，外包。
【实施例4】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将羟丙基-磺丁基β-环糊精500g置于注射用水16kg，在68℃下以200rp/min搅拌2h，使羟丙基-磺丁基β-环糊精溶解，然后冷却至38℃，在480rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷66.7g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）向上述溶液B中加入针用活性炭79g，保持38℃，以480rp/min搅拌30min，通过4μm水性滤膜过滤，除去针用活性炭，再通过0.2μm水性滤膜过滤，除菌，得到无菌滤液；
（4）、（5）和（6）同实施例2。
【实施例5】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.2g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将低聚乳酸基β-环糊精1000g置于注射用水32kg，在68℃下以200rp/min搅拌2h，使低聚乳酸基β-环糊精溶解，然后冷却至38℃，在480rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷133.4g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）向上述溶液B中加入针用活性炭158g，保持38℃，以480rp/min搅拌30min，通过4μm水性滤膜过滤，除去针用活性炭，再通过0.2μm水性滤膜过滤，除菌，得到无菌滤液；
（4）、（5）和（6）同实施例2。
【实施例6】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将磺丁基醚β-环糊精500g置于注射用水16kg，在70℃下以200rp/min搅拌2h，使磺丁基醚β-环糊精溶解，然后冷却至40℃，在500rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷66.7g和0.5kg甘露醇，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）、（4）、（5）和（6）同实施例1。
【实施例7】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将磺丁基醚β-环糊精500g置于注射用水16kg，在70℃下以200rp/min搅拌2h，使磺丁基醚β-环糊精溶解，然后冷却至40℃，在500rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷66.7g和100g乳糖，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）、（4）、（5）和（6）同实施例1。
【实施例8】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将羟乙基β-环糊精500g置于注射用水16kg，在70℃下以200rp/min搅拌2h，使羟乙基β-环糊精溶解，然后冷却至40℃，在500rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷66.7g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）、（4）、（5）和（6）同实施例1。
【实施例9】注射用单磷酸阿糖腺苷的制备
处方：规格0.1g（以单磷酸阿糖腺苷计）
制备方法：
（1）将磺丁基醚β-环糊精500g置于注射用水16kg，在70℃下以200rp/min搅拌2h，使磺丁基醚β-环糊精溶解，然后冷却至40℃，在500rp/min搅拌下缓慢加入阿糖腺苷66.7g、甘露醇1500g和乳糖300g，使溶解，得溶液A；
（2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
（3）、（4）、（5）和（6）同实施例1。
试验例1
血管刺激性的考察
实验方法：取检疫合格家兔4只，于每天上午给药1次，耳缘静脉推注给予0.5mL/kg的注射用单磷酸阿糖腺苷（其中左侧耳缘注射本发明实施例1制备的注射用单磷酸阿糖腺苷，右侧耳缘注射海南中化联合制药工业有限公司的注射用单磷酸阿糖腺苷作为市售对照），连续给药3d，每天给药前后及末次给药后24、48、72、96h对动物及注射部位进行肉眼观察，观察动物全身及注射部位是否有充血、红肿、瘀斑、变性和坏死等局部刺激反应，观察期结束后处死、家兔，肉眼观察注射部位血管是否有瘀斑、充血、红肿、变性和坏死等局部刺激反应，剪取注射部位血管组织，固定后进行组织病理学检查，并提供病理照片。
实验结果如下：
注射用单磷酸阿糖腺苷血管刺激性实验结果
注：结果表示用“-”无此反应、“+”有此反应。
实施例1注射部位肌肉显微照片见图1。
市售对照注射部位肌肉显微照片见图2。
结论：实验结果显示注射市售对照后家兔给药部位均出现充血现象，且肌肉显微照片显示对注射部位肌肉有一定刺激性，说明市售对照对血管及肌肉有一定刺激性；注射本发明实施例1的注射用单磷酸阿糖腺苷后家兔给药部位均未出现充血现象，且肌肉显微照片显示对注射部位肌肉无显著刺激性，说明实施例1样品对血管及肌肉无刺激性。
试验例2
稳定性考察
取稳定性培养箱中放置24个月的实施例1方式制备的样品和市售对照样品测定澄清度、有关物质。
按照本发明实施例1的方法制备的样品，批号：090201、090202、090203。
对照样品1：市售样品，批号：090401；厂家：海南中化联合制药工业有限公司。
对照样品2：按照CN101642440A的实施例1的方法制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂。
测定结果如下：
测定结果
| 批号 | 澄清度 | 单杂 | 总杂 |
| 090201 | 符合规定 | 0.05% | 0.21% |
| 090202 | 符合规定 | 0.04% | 0.22% |
| 090203 | 符合规定 | 0.07% | 0.22% |
| 对照样品1 | 有乳光、浑浊 | 0.54% | 1.83% |
| 对照样品2 | 有乳光、浑浊 | 0.56% | 1.87% |
结论：采用实施例1的方法制得的样品090201、090202、090203放置24个月检出的单个杂质和总杂质明显小于市售对照样品和CN101642440A的样品。说明采用实施例1的方法制得的样品有较好的稳定性，溶液澄清度好。
综上所述，所述应用本发明所制备的注射用单磷酸阿糖腺苷具有良好的稳定性，溶液澄清度好，且对肌肉和血管的刺激性较小，有利于降低临床应用中对血管及肌肉刺激引起的疼痛这一副作用。
试验例3
1、临床资料
1.1病例选择
病毒性肝炎慢性乙型的住院病人93例随机分为治疗组、对照A组和治疗B组，每组各31例，所有病例均符合2000年全国病毒性肝炎学术会议修定的诊断标准，血清ALT增高超过正常上限2～10倍，血清HBsAg、HBeAg、及HBVDNA阳性6个月以上，3个月内未接受抗病毒及免疫调节剂治疗者。治疗组与对照组在性别、年龄、病情、病程等方面无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。
1.2治疗方法与分组：
治疗组：应用本发明实施例1的注射用单磷酸阿糖腺苷（AraAmp），用法：体重≥60kg者，AraAmp400mg/d加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注，疗程30d；＜60kg者，1-15dAraAmp400mg/d加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，15～30dAra Amp200mg/d加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注；
对照A组：应用市售样品（批号：090401；厂家：海南中化联合制药工业有限公司），用法同治疗组；
对照B组：应用CN101642440A的实施例1的方法制得的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，用法同治疗组。
1.3观察方法
全部病例均于治疗后3个月、6个月、12个月分别检测肝功能ALT的变化，乙肝标记物（HBVM，采用ELISA法，上海科华试剂）及HBVDNA（PCR法，军事医学科学院试
1.4疗效判定标准：
从肝功能（ALT复常）及乙肝病毒复制指标方面记录分析，其中以HBeAg及HBVDNA转阴为主要疗效判定指标。
1.5统计方法
两样本率的比较均用格表X2检验，使用SPSS11.0统计软件中的Crosstabs Chi-SquareTest功能进行数据处理。
2、结果
2.1疗效观察
治疗组在治疗3个月、6个月、12个月后HBeAg、HBVDNA转阴率均高于对照A组和对照B组，且远期疗效稳定，未出现反弹，随着观察时间延长HBeAg、HBVDNA转阴率呈上升趋势。见表3。
2.2不良反应
对照A组和对照B组应用单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎62例，有2例发生神经、肌肉酸痛，但患者尚能忍耐，完成了疗程。其它未发生任何毒副作用。治疗组未见不良反应发生。
表3、各组治疗后3个月、6个月、12个月ALT复常率、HBeAg、HBVDNA（%）
对本发明其它实施例制备的注射用单磷酸阿糖腺苷也进行了上述试验例1、试验例2和试验例3，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物组成，其中单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的质量比为25～35：1～3：1：10～20，优选30：2：1：15。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中阿糖腺苷与水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物形成阿糖腺苷的环糊精包合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的水溶性环糊精为β-环糊精；所述的水溶性环糊精衍生物为羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、羧甲基-β环糊精、羟丙基-磺丁基β-环糊精或低聚乳酸基β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，当所述的水溶性环糊精为羟丙基β-环糊精。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还含有支撑剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的支撑剂为甘露醇和/或乳糖。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，每单位剂量的药物组合物中包含100mg～200mg的单磷酸阿糖腺苷，优选100mg或200mg的单磷酸阿糖腺苷；每单位剂量的药物组合物中包含50mg～150mg的甘露醇和/或10mg～30mg的乳糖。
8.一种权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物置于注射用水中，在60～70℃下搅拌使溶解，然后冷却至30～40℃，再在搅拌下加入阿糖腺苷，使溶解，得溶液A；
2）向溶液A中加入单磷酸阿糖腺苷和氯化钠，搅拌使溶解，得溶液B；
3）向上述溶液B中加入针用活性炭，保持30～40℃，以400～500rp/min搅拌25～35min，过滤，得到无菌滤液；
4）将上述无菌滤液灌装至西林瓶中；
5）将上述灌装入滤液的西林瓶移入冷冻真空干燥箱中冷冻干燥；
6）将经上述冷冻干燥的西林瓶全压塞，出箱，扎盖，外包，即得冻干形式的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤5）中所述的冷冻干燥包括如下过程：
a）预冻：产品进箱后，搁板温度降至-25～-20℃保温35～45分钟后，再降温至-50～-45℃保温35～45分钟，将搁板温度升温至-20～-15℃并保温1.5～2.5小时，再将搁板温度降至-50～-45℃，制品温度达-40～-38℃时保温2.5～3.5小时；
b）一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板温度升至-20～-15℃后，保温6～8小时，再快速将搁板温度升至-7～-3℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温1～3小时；
c）二次干燥：搁板温度快速升至8～12℃，保温0.5～1.5小时，再将搁板温度升至22～28℃，待制品温度达20℃时，保温5～7小时；保温结束，检查真空度变化情况，结束整个冻干过程。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，当所述的药物组合物还含有支撑剂时，步骤1）为：将水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物置于注射用水中，在60～70℃下搅拌使溶解，然后冷却至30～40℃，再在搅拌下加入阿糖腺苷和支撑剂，使溶解，得溶液。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070021380A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Leonard Wiebe | Novel drug delivery compositions |
-
2012
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070021380A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Leonard Wiebe | Novel drug delivery compositions |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103536445A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-01-29 | 河南辅仁怀庆堂制药有限公司 | 一种注射用单磷酸阿糖腺苷及其生产方法 |
| CN113171347A (zh) * | 2021-04-06 | 2021-07-27 | 海南锦瑞制药有限公司 | 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法 |
| WO2022213447A1 (zh) * | 2021-04-06 | 2022-10-13 | 海南锦瑞制药有限公司 | 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法 |
| CN113171347B (zh) * | 2021-04-06 | 2022-11-29 | 海南锦瑞制药有限公司 | 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法 |
| CN113842366A (zh) * | 2021-10-29 | 2021-12-28 | 海南全星制药有限公司 | 一种注射用多索茶碱及其制备方法 |
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