NO174834B - Fremgangsmåte til fremstilling av farmasöytisk kombinasjonspreparat - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasöytisk kombinasjonspreparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO174834B NO174834B NO883375A NO883375A NO174834B NO 174834 B NO174834 B NO 174834B NO 883375 A NO883375 A NO 883375A NO 883375 A NO883375 A NO 883375A NO 174834 B NO174834 B NO 174834B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- atoms
- xanthine
- formula
- component
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- XBEDAMVJWVPVDS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(=O)C XBEDAMVJWVPVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERFGCPAKWKZEK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC CERFGCPAKWKZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxyhexyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(O)C HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims description 2
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 claims 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 230000017960 syncytium formation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- -1 ethylene, trimethylene Chemical group 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 230000017570 negative regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for , fremstilling av et farmasøytisk kombinasjonspreparat.
Den målrettede søkning efter antiviralt virksomme stoffer forutsetter eksistensen av virusspesifike stoffskifteproses-
ser i den infiserte organisme. Retrovirusene og med dem HIV (Human Immuno Deficiency Virus) behøver i forløpet av infeksjonssyklusen aktiviteten til en RNA-avhengig DNA-polymerase, for å omskrive deres i form av et RNA kodet arveinformasjon til et DNA, som kan integreres i vertsgenomet og kan omsettes av tilsvarende vertsenzymer til virksomme genprodukter. Enzymet som kalles revers transkriptase (RT)
er bestanddel av den infiserende viruspartikkel og finnes normalt ikke i den menneskelige eller dyriske organisme. RT synes derfor som egnet angrepspunkt for en kjemoterapi av retrovirussykdommer og således også av Acquired Immuno Deficiency Sydrom (AIDS), som er den senere følge av en infeksjon med HIV.
Det er kjent, at sulfaterte polysakkarider kan hemme formeringen av retroviruser i cellekulturen (Klement & Nicolson i Mormorosch & Koprowski, "Methods in Virology" VI,
(1977) 60-103). Disse stoffer er høyvirksomme inhibitorer av RT. Et av disse stoffer er for eksempel pentosanpolysulfat-
en 1,4-sammenknyttet pyranose-polymer med inntil 2 svovel-syreestergrupper pr. sukkerenhet, det vil si en forbindelse med følgende formel:
n = antall av strukturenheter.
Denne forbindelses bivirkninger er blant annet blodkoagu-leringshemming og ødeleggelse av hårveksten.
Det er kjent en rekke ytterligere stoffer, som hemmer de forskjellige trinn av den ved hjelp av RT katalyserte reaksjon (De Clerq & Balzarini: "Antiviral Research" Suppl. 1
(1985) 89-94). Blant disse ble det hittil i kliniske undersøkelser blant annet anvendt suramin, en forbindelse med formel
Polyantimonvolframsyre ((NH4 )^g(NaW2iSbg0g£, )^7 ), og fos-fonomaursyre ((OH)%(0)PCOOH) med lite resultat. Først det syntetiske nukleosid 3'-azido-3'-desoksytymidin (AZT), en forbindelse med formel
bragte sikrede terapeutiske resultater i klinisk undersøkelse (Yarchoan et al.: "The Lancet" 575-580 (1986)), er imidlertid beheftet med mangelen på tungveiende bivirkninger, som ikke tillater en efter dagens erkjennelse nødvendige permanent terapi.
Overraskende er det nå funnet, at virkningen av de sulfaterte polysakkarider tydelig kan økes ved en samtidig administrering av minst en xantinderivat.
Xantin er en forbindelse med formel
Ved kombinasjonen med xantinderivater kan de sulfaterte polysakkarider administreres i mindre menger enn uten de nevnte xantinderivater, for å oppnå samme virkning. En slik administreringsform har del fordel, at det sulfaterte polysakkarids bivirkninger er tilsvarende mindre. Den nevnte administreringsform er egnet for en permanent terapi.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk kombinasjonspreparat og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at komponentene
a) minst et sulfatert polysakkarid, valgt blant dekstranpoly-sulfat, levanpolysulfat og pentosanpolysulfat, særlig
pentosanpolysulfat, og
b) minst et xantinderivat av de følgende forbindelser:
bl) forbindelse med formel I
hvori en av restene R^ og R<3> betyr en rettlinjet alkyl-, (w-l)-oksalkyl- eller (w-1 )-hydroksyalkylgrupper med 3 til 8 C-atomer og de to andre rester R<2> og R<3> eller R-<*-> og R<2> betyr
rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 8 C-atomer i stillingen av R<1> og R<3> og av 1 til 4 C-atomer i stillingen av R<2>, idet summen av C-atomene av disse to alkylsubstituentene maksimalt utgjør 10,
b2 ) forbindelser med formel II
hvori R betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, b3) forbindelser med formel III hvori minst en av restene R^ og R^ betyr en tertiær hydroksyalkylgruppe med formel
idet R^ betyr en alkylgruppe med inntil 3 C-atomer og n betyr et helt tall på 2 til 5, og hvis bare en av restene R^ og R^ betyr en slik tertiær hydroksyalkylgruppe med formel Illa betyr den andre rest et hydrogenatom eller en alifatisk hydrokarbonrest R<8> med inntil 6 C-atomer, hvis hydrokar-bonkjede er avbrudt av inntil 2 oksygenatomer eller kan være substituert med en oksogruppe eller inntil 2 hydroksygrupper og R<5> betyr en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, bringes til en egnet administreringsform ved hjelp av hjelpestoffer og/eller bærere.
Det sulfaterte polysakkarid kan herved foreligge som fri syre, det vil si med grupperingen O-SO3H eller som fysio-logisk tålbart salt, fortrinnsvis som ammonium- eller alkalisalt, det vil si med grupperingen O-SO3A (A = ammonium eller alkali).
Den midlere molekylvekt av det sulfaterte polysakkarid kan spenne over et vidt område. Foretrukket er et område på ca. 1 000 til 20 000 Dalton, spesielt foretrukket på ca. 5 000 til 12 000 Dalton, spesielt på ca. 6 000 Dalton.
Sulfateringsgraden av polysakkarid-OH-gruppen, det vil si det gjennomsnitlige antall av sulfatrester pr. monosakkaridenhet, kan varieres innen vide grenser. Fortrinnsvis ligger sulfateringsgraden av polysakkarid-OH-gruppene i et område på ca. 20 til 100$ av de tilstedeværende OH-grupper, spesielt foretrukket på ca. 80 til 95%, spesielt på ca. 90%.
Blant xantinderivatene skal spesielt nevnes: l-heksyl-3,7-dimetylxantin, 1-(5-hydroksyheksyl)-3,7-dimetylxantin, 3,7-dimetyl-l-(5-oksoheksyl)-xantin, 7-(5-hydroksyheksyl)-l,3-dimetylxantin, 1,3-dimetyl-7-(5-oksoheksyl )-xantin, l-(5-hydroksyheksyl)-3-metyl-7-propylxantin og 3-metyl-l-(5-oksoheksyl)-7-propylxantin,
fremfor alt 3,7-dimetyl-l-(5-oksoheksyl)-xantin (= pentoksy-fyll in).
Spesielt foretrukkede forbindelser med formel III er slike forbindelser, hvor R<5> betyr en metyl- eller etylgruppe. Likeledes foretrukket er de forbindelser med formel III, hvori bare en av de to rester R<4> eller R^ betyr den ovenfor definerte tertiære hydroksyalkylgruppe. Videre foretrukket er slike forbindelser, hvor R^ betyr en metylgruppe og n betyr et helt tall på 3 til 5, således at den tertiære hydroksyalkylrest Illa enten betyr [(u-l)-hydroksy-(u-l)-metyl]-pentyl-, -heksyl eller -heptyl, spesielt slike hvor R<5 >betyr metyl eller etyl.
Videre er det å fremheve spesielt de forbindelser med formel III, hvori R<4> betyr den tertiære hydroksyalkylgruppe og R^ betyr alkyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl med 1 til 4 C-atomer, for eksempel 7-etoksymetyl-l-(5-hydroksy-5-metyl-heksyl)-3-metylxantin.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen består i, at oksoalkylxantinene med formel I og II henholdsvis hydroksyalkylxantinene med formel I og III ikke anvendes som sådanne, men i Prodrug-form, hvor det først i organismen kan frigjøres de terapeutisk virksomme xantinforbindelser med de i formelene I, II og III definerte substituenter ved biotrans-formasjon. Hertil kommer det eksempelvis på tale de acetali-serte oksoalkylxantiner, hvori karbonylgruppene er erstattet med strukturelementer med formel IV
og de O-acylerte hydroksyalkylxantinene med strukturelementer med formel (V) istedenfor hydroksyfunksjonen, idet R^ og R<10> henholdsvis betyr en alkylgruppe med inntil 4 C-atomer eller sammen betyr en etylen-, trimetylen- eller tetrametylengruppe og R<11> betyr en alkylrest med inntil 4 C-atomer eller eventuelt substituert fenyl eller pyridyl. Vektforholdet mellom komponentene a) og komponent b) i kombinasjonspreparatene ifølge oppfinnelsen kan dekke et vidt område. Å foretrekke er et vektforhold av komponenten a) til komponent b) på ca. 1:100 til 100:1, spesielt foretrukket på ca. 1:10 til 30:1.
Til behandling eller til profylakse av sykdommer,' som forårsakes av viruser - spesielt ved retroviruser - kan kombinasjonspreparatene ifølge oppfinnelsen administreres på forskjellig måte. For eksempel kan de appliseres intra-venøst, intramuskulært, intraperitonealt, subkutant, som permanent dråpeinfusjon eller oralt. Ved akutte sykdomstil-feller er det å foretrekke administrering som permanent dråpeinfusjon. For permanent medikasjon foretrekkes den orale administrering.
Fremstillingen av kombinasjonspreparater ifølge oppfinnelsen foregår som nevnt ved at minst et sulfatert polysakkarid og minst et xantinderivat bringes til en egnet administreringsform eventuelt med ytterligere tilsetnings- og/eller hjelpestoffer. Tilsetnings- eller hjelpestoffene stammer fra gruppen av bæremidler, konserveringsstoffer og andre vanlige hjelpestoffer. For eksempel kan det for orale administreringsformer anvendes hjelpestoffer som stivelser, for eksempel potet-, mais- eller hvetestivelse, cellulose henholdsvis derivater derav, særlig mikrokrystallinsk cellulose, silisiumdioksyd, forskjellige sukkere som melkesukker, magnesiumkarbonat og/eller kalsiumfosfater. Videre er det fordelaktig til de orale administreringsformer å sette hjelpestoffer som forbedrer tålbarheten av medikamentene som for eksempel slimdannere og harpikser. Av hensyn til bedre forenlighet kan medikamentene også administreres i form av mavesaftuoppløslige kapsler. Dessuten kan det være fordelaktig til administreringsformen henholdsvis en komponent av kombinasjonspreparatet å sette et retarderings-middel eventuelt i form av permeble membraner, for eksempel slike på cellulose- eller polystyrenharpiksbasis eller ionebyttere.
Doseringen som skal anvendes av kombinasjonspreparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er avhengig av forskjellige faktorer som administreringsform av medikamentet og pasien-tens tilstand og vekt. En dagsdose på ca. 800 mg sulfatert polysakkarid og ca. 800 mg av et xantinderivat skulle imidlertid bare overskrides i korte tidsrom. Foretrukket er ca. 100 til 600 mg sulfatert polysakkarid og ca. 75 til 600 mg xantinderivat henholdsvis som dagsdose. Dessuten er det hensiktsmessig for enkelte konkrete virksomme stoffkombina-sjoner å prøve såvel sammensetning som også dosering i forsøk. Disse forsøk kan gjennomføres in vitro (sammenlign for eksempel den nedenfor omtalte virksomhetsprøve I) og også in vivo (sammenlign for eksempel nedenfor omtalte virksom-hetsprøve II).
De for kombinasjonspreparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen nødvendige virksommes stoffer lar seg fremstille på følgende måte:
1. Sulfatert polysakkarider av komponent a):
De sulfaterte polysakkarider som delvis også er handels-preparater (for eksempel Pentosanpolysulfat SP 54, midlere molekylvekt ca. 6 000 Dalton, sulfateringsgrad ca. 90%, fremstiller: bene-Chemie GmbH, 8000 Mtinchen 71, Herterichstrasse 1), lar seg for eksempel fremstille på følgende måte (R.L. Whistler, "Meth. Carbohydr. Chem." IV, 426-429 (1972)): først fremstilles et DMSO-svoveltri-oksydkomples, idet svovel tr ioksyd ved ca. 15 til 17° C dryppes inn i den ca. 4 ganger volummengde DMS0 under omrøring. Derefter tilsettes et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid (fortrinnsvis 4 ganger volumet av svoveltrioksydet). Det dannede faste kompleks lar seg separere ved filtrering og kan derefter tørkes. Poly-sakkaridet som skal sulfateres (oppnådd for eksempel ifølge "Meth. Carbohydr. Chem." IV (1972) [l]-[4], [7]) blandes, oppløst i et oppløsningsmiddel som DMS0, og ved en temperatur på fortrinnsvis ca. 15°C til 17°C, med det ovenfor fremstilte kompleks. Den for en bestemt sulfateringsgrad nødvendige mengde av kompleks er å bestemme empirisk for hvert polysakkarid. Efter at det ble tilsatt isvann og oppløsningen nøytralisert med alkalihydroksyd, kan det sulfaterte produkt felles ut, for eksempel ved tilsetning av metanol. Det dannede produkt må hensiktsmessig ytterligere, spesielt fordelaktige rensingsfrem-gangsmåter er den kromatografiske separering og gel-filtrering, hvilket også muliggjør separering i avhengig-het av sulfateringsgrad og molvekt.
2. Xantinderivater med komponent b):
Fremstillingen av xantinderivatene, som delvis også er handelsprodukter (for eksempel "Trental", virksomt stoff Pentoxifyllin, firma Hoechst AG, Frankfurt), kan for eksempel foregå slik det er beskrevet for forskjellige konkrete forbindelser i DE-B 1 233 405 og DE-B 1 235 320.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Tabletter, som er egnet til oral administrering og inneholder de nedenfor angitte bestanddeler, fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man granulerer virksomme stoffer og hjelpestoffer og derefter presser til tabletter. Disse tablettene egner seg til antiviral behandling i en dose på 1
tablett 3-4 ganger daglig.
Eksempel 2
Kapsler, som er egnet for oral administrering inneholder de nedenfor nevnte bestanddeler og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man blander virksomme stoffer og hjelpestoffer og fyller blandingen i gelatinkapsler. Disse kapsler tjener til antiviral behandling i en dose på 1 kapsel 2-4 ganger daglig.
Eksempel 3
Virksomme stoffoppløsninger, som er egnet til injeksjon, inneholder de nedenfor nevnte bestanddeler og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet stoffene blandes med hverandre og fylles i sterile ampuller som er lukket med en gummikappe. Injeksjonsoppløsningene tjener til antiviral behandling i en dose på 1-2 injeksjonsenheter (1 injeksjons-enhet = 1 ampulle) pr. dag.
Virkningsprøver
I) Virkning overfor Human Immuno Deficiency Virus (HIV) i cellekulturen
Til undersøkelse av hemmevirkningen for forskjellige kombinasjonspreparater på replikasjon av HIV ble lym-fosyter isolert fra friskt humanblod ved gradientsentri-fugering, ved tilsetning av fytohemagglutinin (virksomt stoff fra N-acetyl-galaktosamin-basis, fremstilt av Phaseolus vulgaris) i RPMI 1640-medium (celledyrkningssub-strat, blanding av aminosyrer, vitaminer, mineralstoffer og bufferstoffer, se G.E. Moore et al., "J.A.M.A." 199, 519 (1967)) stimulert med 10% fetalt kalveserum og derefter kultivert i komplett RPMI-medium (komplett RPMI-medium = RPMI 1640 + kalveserum) med 20 i.E./ml rekombinant Interleukin 2 (Kulitz et al., "Drug Res." 35, 1607
(1985)) i 3 dager ved 37°C. De stimulerte lymfocyter ble
fylt i enkeltporsjoner og lagret i flytende nitrogen. For forsøket ble cellene opptint og dyrket 3 til 4 dager i komplett RPMI-medium med rekombinant Interleucin 2. Til infeksjon ble cellene blandet med den cellefrie super-natant fra HIV-infiserte cellekulturer og inkubert 30 minutter. Efter en gangs vasking ble de infiserte celler opptatt i komplett RPMI-medium med Interleucin 2, hvortil prøvestoffet var satt i tilsvarende konsentrasjon og innsådd i 24 multibrønnskåler. Efter 3 dagers inkubasjon ved 37°C ble henholdsvis halvparten av mediet fjernet og erstattet med friskt medium inneholdende aktiv bestanddel. På fjerde dag efter infeksjonen foregikk vurderingen ved mikroskopisk vurdering av cellekulturene. Graden av virusformering ble vurdert ved hjelp av antall og størrelse av syncytier. I tabell 1 er det innført konsentrasjonen av de respektive aktive bestanddeler og det blir for hver sammensetning notert, om det observeres en hemming av syncytiendannelsen eller ikke. Som tabell 1 viser, kan man med alle undersøkte sulfaterte poly-
sakkarider oppnå en hemming av syncytiedannelsen, idet man ved administrering av kun en virksom mengde av sulfatert polysakkarid også tilsetter en bestemt mengde av xantin-derivatet. Herved påvises virkningsøkningen for de sulfaterte polysakkarider ved tilsetning av xantin-derivatet.
II) Virkning av pentosanpolysulfat (SP 54) mot retrovirusin-feksjoner hos mus
Da det for HIV-infeksjoner hos mennesker ikke eksisterer noen egnet infeksjonsmodell for laboratoriedyr, må det ved undersøkelse av kjemoterapeutika, gripes til infeksjoner med andre retroviruser. Da hemmingen av virusreplikasjonen in vivo undersøkes på grunn av en spesifik blokkering av RT-aktiviteten, synes valget av en slik erstatningsmåte berettiget. I det foreliggende tilfelle ble infeksjonen av mus valgt med Friend-leukemi-virus.
Dertil ble normale laboratoriemus (NMRI = Naval Medical Research Institute) infisert ved intravenøs injeksjon med Friend-virusholdige museserum. Ved det ubehandlede kontroll-dyr utviklet det seg som inf eksj onssystem i løpet av 2 uker en tydelig økning av milt og lever. Behandlingen foregikk over 10 dager, begynnende 48 timer efter infeksjonen. Den 14. forsøksdag ble dyrene avlivet ved luksasjon av halsvirvelen og åpnet. Milten ble tatt ut og veiet. Som måleparametere for den terapeutiske virkning ble miltvekten av behandlede dyr satt i forhold til miltvekten av ubehandlede infeksjons-kontroller. Mens milten hos uinfiserte, utvoksede laboratoriemus (20-24 g kroppsvekt) veide mindre enn 1% av kroppsvekten, utgjorde milten hos det infiserte dyr omtrent 10% av kroppsvekten ved avslutning av forsøket. Behandlingen med Suramin førte til en nedsettelse av miltveksten som statistisk for det meste kunne fastslås (P > 0,05). Også pentosanpolyfosfat, administrert alene, viste en tydelig effekt. Dekstranpolysulfatet, administrert alene og i kombinasjon med pentoksifyllin, var likeledes virksom i den undersøkte dyremodell, idet det på grunn av det relativt lave dyretall ikke var mulig med en sammenligning med pentosanpolysulfat. Den kombinerte inngivning av pentosanpolysulfat og pentoksifyllin nedsatte graden av splenomegali (miltsvelling) overfor behandlingen med pentosanpolysulfat alene.
Pentoksifyllinn utøvet ingen innvirkning på infeksjonsfor-løpet .
Den relativt høye dødelighet hos mus ved applikasjon av pentosanpolysulfat var å tilbakeført på blødninger på grunn av stikkskader ved injeksjonen av medikamentet, noe som hyppig opptrådte hos mindre forsøksdyr. Ved større forsøks-dyr henholdsvis hos mennesker er faren for blødninger på grunn av stikkødeleggelser ved hjelp av en injeksjonsnål neglisjerbar.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte til fremstiling av farmasøytiske kombinasjonspreparater,
karakterisert ved at komponentene a) minst et sulfatert polysakkarid, valgt blant dekstranpoly-sulfat, levanpolysulfat og pentosanpolysulfat, særlig pentosanpolysulfat, og b) minst et xantinderivat av de følgende forbindelser:
bl) forbindelse med formel I
hvori en av restene R<1> og R<3> betyr en rettlinjet alkyl-, (u-l)-oksalkyl- eller (u-l)-hydroksyalkylgrupper med 3 til 8 C-atomer og de to andre rester R<2> og R<3> eller R<1> og R<2> betyr rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 8 C-atomer i stillingen av R<1> og R<3> og av 1 til 4 C-atomer i stillingen av R<2>, idet summen av C-atomene av disse to alkylsubstituentene maksimalt utgjør 10,
b2) forbindelser med formel II
hvori R betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, b3 ) forbindelser med formel III
hvori minst en av restene R<4> og R^ betyr en tertiær hydroksyalkylgruppe med formel
idet R^ betyr en alkylgruppe med inntil 3 C-atomer og n betyr et helt tall på 2 til 5, og hvis bare en av restene R<4> og R<*> >betyr en slik tertiær hydroksyalkylgruppe med formel Illa betyr den andre rest et hydrogenatom eller en alifatisk hydrokarbonrest R<8> med inntil 6 C-atomer, hvis hydrokar-bonkjede er avbrudt av inntil 2 oksygenatomer eller kan være substituert med en oksogruppe eller inntil 2 hydroksygrupper og R<5> betyr en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, bringes til en egnet administreringsform ved hjelp av hjelpestoffer og/eller bærere.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at at de sulfaterte polysakkarider av komponent a) har en molekylvekt på ca. 1 000 til ca. 200 000 Dalton, fortrinnsvis på ca. 5 000 til ca. 12 000 Dalton.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at de sulfterte polysakkarider av komponent a) har en sulfateringsgrad av polysakkarid-OH-gruppene på ca.
20 til 100%, fortrinnsvis på ca. 50 til 95%, spesielt på ca.
90%.
4 .
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at xantinderivatene av komponent b) er valgt fra gruppen av følgende forbindelser: l-heksyl-3,7-dimetylxantin,
1-(5-hydroksyheksyl)-3,7-dimetylxantin,
3, 7-dimetyl-1-(5-oksoheksyl)-xantin, 7-(5-hydroksyheksyl )-l,3-dimetylxantin, 1,3-dimeetyl-7-(5-oksoheksyl)-xantin, l-(5-hydroksyheksyl)-3-metyl-7-propylxantin,
3-metyl-l-(5-oksoheksyl )-7-propylxantin og/eller 7-etoksymetyl-l-(5-hydroksy-5-metylheksyl )- 3-metylxantin, spesielt 3,7-dimetyl-l-(5-oksoheksyl)-xantin.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet mellom komponent a) og komponent b) ligger mellom ca. 1:10 og ca. 100:1, fortrinnsvis mellom 1:10 og ca. 30:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3725554A DE3725554A1 (de) | 1987-08-01 | 1987-08-01 | Pharmazeutisches kombinationspraeparat sowie dessen herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883375D0 NO883375D0 (no) | 1988-07-29 |
| NO883375L NO883375L (no) | 1989-02-02 |
| NO174834B true NO174834B (no) | 1994-04-11 |
| NO174834C NO174834C (no) | 1994-07-20 |
Family
ID=6332870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883375A NO174834C (no) | 1987-08-01 | 1988-07-29 | Fremgangsmåte til fremstilling av farmasöytisk kombinasjonspreparat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055457A (no) |
| EP (1) | EP0305743B1 (no) |
| JP (1) | JPS6450821A (no) |
| KR (1) | KR890003383A (no) |
| CN (1) | CN1031184A (no) |
| AT (1) | ATE81980T1 (no) |
| AU (1) | AU617115B2 (no) |
| CA (1) | CA1328404C (no) |
| DE (2) | DE3725554A1 (no) |
| DK (1) | DK425288A (no) |
| ES (1) | ES2052647T3 (no) |
| GR (1) | GR3006992T3 (no) |
| HU (1) | HU204999B (no) |
| IL (1) | IL87287A0 (no) |
| NO (1) | NO174834C (no) |
| NZ (1) | NZ225611A (no) |
| PT (1) | PT88150B (no) |
| ZA (1) | ZA885577B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3842362A1 (de) * | 1988-12-16 | 1990-06-28 | Hoechst Ag | Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend nucleosid-derivate und pentosanpolysulfat, sowie deren herstellung und verwendung |
| US5272261A (en) * | 1989-01-11 | 1993-12-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of sulfated polysaccharide fractions |
| AU620218B2 (en) * | 1989-02-10 | 1992-02-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| NZ234534A (en) * | 1989-07-17 | 1994-12-22 | Univ Birmingham | Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor |
| DE3928769A1 (de) * | 1989-08-31 | 1991-03-14 | Ulrich Dr Med Kuebler | Verfahren und pharmazeutische mischung zur aufrechterhaltung und wiederherstellung des zinkgehaltes von retroviral infizierten zellen, sowie zur unterdrueckung und prophylaxe der transformierung von humanen b-lymphozyten durch eb-viren |
| DE4021066A1 (de) * | 1990-07-03 | 1992-01-09 | Hoechst Ag | Langzeitprophylaxe gegen erkrankungen, die durch viren oder durch unkonventionelle viren verursacht werden |
| US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
| US5514667A (en) * | 1990-11-05 | 1996-05-07 | Arthropharm Pty. Limited | Method for topical treatment of herpes infections |
| DE69119700T2 (de) * | 1990-11-07 | 1996-11-07 | Hoechst Roussel Pharma | Verwendung von Xanthinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Vermehrung menschlicher Retroviren |
| US5603963A (en) * | 1994-07-28 | 1997-02-18 | University Of Cincinnati | Method for the treatment of retroviral diseases such as acquired immune deficiency syndrome utilizing (pseudo)halogen complexes of gold(1) |
| US5643892A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating chronic progressive vascular diseases |
| DE10063111A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Replikationsassay zur Auffindung antiviraler Substanzen |
| EP1718315A4 (en) * | 2004-02-06 | 2008-08-13 | Univ Monash | HIGH-DOSE USE AND SHORT INTERVAL OF SULFATE POLYSACCHARIDES IN THE TREATMENT OF INFECTIONS |
| RU2468106C1 (ru) * | 2011-05-31 | 2012-11-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Сплав на основе алюминия |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3175942A (en) * | 1962-03-13 | 1965-03-30 | Evans Medical Ltd | Gastro-intestinal therapeutic |
| DE2335170C2 (de) * | 1973-07-11 | 1989-07-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2364373A1 (de) * | 1973-12-22 | 1975-07-10 | Hahn Carl Dr Gmbh | Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung |
| DE3173289D1 (en) * | 1980-06-21 | 1986-02-06 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation |
| US4533493A (en) * | 1981-08-27 | 1985-08-06 | Miles Laboratories, Inc. | Theophylline immunogens, antibodies, labeled conjugates, and related derivatives |
| US4783446A (en) * | 1985-11-22 | 1988-11-08 | Neushul Mariculture Incorporated | Method for the treatment of AIDS virus and other retroviruses |
| DE3640610A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Uhde Gmbh | Verfahren und vorrichtung zum konditionieren von wasserhaltigem schuettgutmaterial |
| NZ222695A (en) * | 1986-11-29 | 1990-03-27 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Synergistic antiviral compositions |
| AU609234B2 (en) * | 1987-12-21 | 1991-04-26 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
-
1987
- 1987-08-01 DE DE3725554A patent/DE3725554A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-29 NZ NZ225611A patent/NZ225611A/xx unknown
- 1988-07-29 PT PT88150A patent/PT88150B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-29 DE DE8888112332T patent/DE3875674D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 JP JP63188542A patent/JPS6450821A/ja active Pending
- 1988-07-29 US US07/226,250 patent/US5055457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 EP EP88112332A patent/EP0305743B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 DK DK425288A patent/DK425288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-29 ES ES88112332T patent/ES2052647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 CN CN88104683A patent/CN1031184A/zh active Pending
- 1988-07-29 ZA ZA885577A patent/ZA885577B/xx unknown
- 1988-07-29 AT AT88112332T patent/ATE81980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-29 NO NO883375A patent/NO174834C/no unknown
- 1988-07-29 HU HU884048A patent/HU204999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-29 AU AU20179/88A patent/AU617115B2/en not_active Ceased
- 1988-07-30 KR KR1019880009688A patent/KR890003383A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-08-01 IL IL87287A patent/IL87287A0/xx unknown
- 1988-08-04 CA CA000573797A patent/CA1328404C/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-05 GR GR920402740T patent/GR3006992T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6450821A (en) | 1989-02-27 |
| EP0305743B1 (de) | 1992-11-04 |
| DK425288D0 (da) | 1988-07-29 |
| AU617115B2 (en) | 1991-11-21 |
| HUT52957A (en) | 1990-09-28 |
| AU2017988A (en) | 1989-02-02 |
| DK425288A (da) | 1989-02-02 |
| ES2052647T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0305743A2 (de) | 1989-03-08 |
| GR3006992T3 (no) | 1993-06-30 |
| EP0305743A3 (en) | 1990-04-04 |
| ATE81980T1 (de) | 1992-11-15 |
| NO883375D0 (no) | 1988-07-29 |
| DE3875674D1 (de) | 1992-12-10 |
| NZ225611A (en) | 1991-09-25 |
| IL87287A0 (en) | 1989-01-31 |
| PT88150B (pt) | 1995-03-01 |
| DE3725554A1 (de) | 1989-02-09 |
| ZA885577B (en) | 1989-04-26 |
| NO174834C (no) | 1994-07-20 |
| NO883375L (no) | 1989-02-02 |
| CA1328404C (en) | 1994-04-12 |
| HU204999B (en) | 1992-03-30 |
| US5055457A (en) | 1991-10-08 |
| CN1031184A (zh) | 1989-02-22 |
| PT88150A (pt) | 1989-06-30 |
| KR890003383A (ko) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174834B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av farmasöytisk kombinasjonspreparat | |
| JPH0234926B2 (no) | ||
| EP0374888A2 (en) | Sulfated tannins and theirs salts | |
| JPH027577B2 (no) | ||
| CN101466392A (zh) | 用于预防或治疗hiv感染的药用组合物及其应用 | |
| MONTEFIORI et al. | In vitro evaluation of mismatched double-stranded RNA (ampligen) for combination therapy in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome | |
| WO1997037661A1 (fr) | Medicament de prevention et de traitement des infections virales | |
| ES2246406T3 (es) | Uso de polisacaridos sobresulfatados como inhibidores del hiv. | |
| WO2012096596A1 (ru) | Противовирусное средство | |
| EA001099B1 (ru) | Инъекционное лекарственое средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием | |
| EP0255420B1 (en) | Antiviral agent for inhibiting growth of virus of acquired immune deficiency syndrome (aids) | |
| ES2226331T3 (es) | Medicamento que contiene oligosacaridos para el tratamiento de disfunciones de apoptosis. | |
| CN103054817A (zh) | 一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法 | |
| JPH01149730A (ja) | レトロウイルス増殖抑制剤 | |
| JPH05112461A (ja) | 抗ウイルス性抽出物 | |
| JP2626892B2 (ja) | 新規な抗ウィルス剤 | |
| PT95050A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem um derivado de xantina para diminuir a nefrotoxicidade da(s) substancia(s) activa(s) | |
| US4230725A (en) | Antiviral agent | |
| JPH0551565B2 (no) | ||
| US20070093452A1 (en) | Use of bivalent or polyvalent trisaccharides as fusion-inhibitors in all HIV types, subtypes, groups, strains, and circulating recombinant forms | |
| CA2005717A1 (en) | Pharmaceutical combination products containing nucleoside derivatives and pentosan polysulfate, and the preparation and use thereof | |
| WO2002080938A1 (fr) | Application de nucleospermate de sodium pour traiter le sida et procede de traitement | |
| JPH07509442A (ja) | ウィルス病処置でのホスホリル化フラボノイド類 | |
| EA004203B1 (ru) | Антивирусный и антибактериальный фармацевтический препарат "арменикум" и его применение для лечения инфекционных заболеваний | |
| JPH0372490A (ja) | 硫酸化タンニン及びその塩 |