HU204999B - Process for producing pharmaceutical compositions having antiviral activity and comprising synergetic active ingredient combination - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions having antiviral activity and comprising synergetic active ingredient combination Download PDF

Info

Publication number
HU204999B
HU204999B HU884048A HU404888A HU204999B HU 204999 B HU204999 B HU 204999B HU 884048 A HU884048 A HU 884048A HU 404888 A HU404888 A HU 404888A HU 204999 B HU204999 B HU 204999B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polysulfate
daltons
pharmaceutical compositions
pentoxifylline
active ingredient
Prior art date
Application number
HU884048A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52957A (en
Inventor
Elmar Schrinner
Irvin Winkler
Christoph Meichsner
Matthias Helsberg
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT52957A publication Critical patent/HUT52957A/hu
Publication of HU204999B publication Critical patent/HU204999B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vírusellenes hatású, szinergens hatóanyag-kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A vírusellenes hatóanyagokra irányuló kutatások feltételezik, hogy a fertőzött szervezetben vírusspecifi- 5 kus anyagcsere-folyamatok léteznek. A retrovírusoknak, és ezek között a HlV-nek (humán immunhiányos betegségvírus) a fertőzési ciklus lefolyásában szükségük van egy RNS-től függő DNS-polimerázra ahhoz, hogy a sajátjukat egy RNS-sel kódolt öröklési informá- 1 ( ciő formájában egy DNS-be átírják, amely a gazdaszervezet genomjába integrálódik, és a gazdaszervezet megfelelő enzimjei által hatékony géntermékké átalakul. A reverz-transzkriptáznak (RT) nevezett enzim a fertőző vírusrészecske része, és normális esetben az 1£ emberi vagy állati szervezetben nem található meg. így az RT alkalmas kiindulási pontnak látszik a retrovírusbetegségek kemoterápiájához, és így az AÍDS-hez is, amely a HIV-fertőzés későbbi következménye.
Ismeretes, hogy a szulfátéit poliszacharidok a retro- 20 vírusok szaporodását sejtkultűrában gátolni tudják (Klement & Nicolson in Mormorosch & Koprowski, Methods in Vírology VI, [1977] 60-103.). Ezek az anyagok az RT nagy hatékonyságú gátlószerei. Ezen anyagok közé tartozik például a pentozán-poliszulfát, 25 egy 1,4-helyen összekapcsolt piranóz-polímer, amely cukoregységenként egy vagy kettő kénsavésztercsoportot tartalmaz, azaz (I) általános képletű vegyület. A vegyület mellékhatásai közé tartozik például a véralvadásgátlás és a hajnövekedés zavara. 30
Számos további olyan anyag ismert, amelyek az RT által katalizált reakció különböző lépéseit gátolják (De Clerg & Balzarini: Antiviral Research Suppl. 1 [1985] 89-94.). Ezek közül klinikai vizsgálatokat végeztek többek között a (B) képletű szuraminnal, a polianti- 35 mon-wolframsavval [(NH4)ls(NaW2lSb9Og6)17] és a foszfono-hangyasavval [OH2(O)PCOOH], az eredmények azonban gyengék. A klinikai kísérletekben csak a (C) képletű 3’-azido-3’-dezoxi-timidin (AZT) szintetikus nukleozid mutatott terápiás eredményeket (Yarcho- 40 an et al.: The Láncét 575-580. [1986]), a mai tudásunk szerint szükséges tartós terápiához azonban nem alkalmazható, mivel súlyos mellékhatásokat mutat.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy a szulfátéit poliszacharidok hatékonysága legalább egy xantinszárma- 45 zék egyidejű adagolásával jelentősen megnövelhető.
Axantin szerkezetét a (D) képlet szemlélteti. Xantinszármazékokkal kombinálva a szulfatált poliszacharidok kisebb mennyiségben adagolhatok, mint a xantinszármazékok nélkül ugyanolyan hatás elérésé- 50 vei. Az ilyen adagolásnak az az előnye, hogy a szulfatált poliszacharid mellékhatása lényegesen kisebb.
Ilyen adagolás tehát a tartós terápiához nagyon előnyös.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás olyan 55 vírusellenes hatású, szinergens hatóanyag-kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek (a) dextrún-poliszulfát, Ieván-poliszulfát és pentozánpoliszulfát közül legalább egyet, és 60 (b) pentoxifillint és/vagy l-(5-hidroxi-hexil)-3-metil7-propil-xantint tartalmaznak.
A szulfatált poliszacharid szabad sav, azaz O-SO3Hlc csoportot tartalmazó vagy fiziológiailag elfogadható
- 5 só, előnyösen ammónium- vagy alkálisó, azaz
0-S03A-csoportot tartalmazó (A jelentése ammónis um- vagy alkálifémion) formában lehet jelen.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben szulfatált poliszacharidként különösen a pen- 10 tozán-poliszulfátot alkalmazzuk.
Az alkalmazott szulfatált poliszacharid molekulatöt mege széles határok között változhat. A molekulatömeg előnyösen 1000 és 20 000 dalton közötti, előnyöt sen 5000-12 000 dalton, különösen előnyösen kb.
: 15 6000 dalton.
r A poliszacharid hidroxilcsoportjainak szulfatálási foka, azaz a monoszacharid egységekre jutó szulfátcso, portok átlagos száma széles határok között változhat. A poliszacharid hidroxilcsoportjainak szulfatálási foka 20 előnyösen 20-100%, előnyösebben kb. 80-95%, különösen előnyösen 90%.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény „b” komponense xantinszármazék vagy xantinszármazékok elegye lehet. Előnyösen a következő xantinszár25 mazékokat alkalmazzuk:
l-(5-hidroxi-hexil)-3-metil-7-propil-xantinés 3,7-dimetiI-l-(5-oxo-hexil)-xantin (= pentoxifillin).
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben az „a” és „b” komponensek tömegaránya szé30 les határok között változhat. Az „a” és „b” komponensek tömegaránya előnyösen 1:100 - 100:1, különösen előnyösen 1:10-30:1,
A vírusok, különösen retrovírusok által okozott betegségek kezelésére, illetve megelőzésére a találmány 35 szerinti eljárással előállított készítmények különböző módon adagolhatok. így például adagolhatok intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután, infúzió útján vagy orálisan. Akut betegség esetén előnyösen infúzió útján adagoljuk. Hosszabban tartó 40 kezelés esetén előnyös az orális adagolás.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy szulfatált poliszacharidot és legalább egy xantinszármazékot adott esetben további adalék- és/vagy segédanyaggal összekeverve a 45 kívánt adagolási formában kiszereljük. Az alkalmazott adalék- és segédanyagok lehetnek hordozóanyagok, konzerválószerek és más szokásos segédanyagok. Az orális adagolási formához alkalmazott segédanyagok például a keményítő, például burgonya-, kukorica50 vagy búzakeményítő, cellulózok, illetve ezek származéka, különösen mikrokristályos cellulóz, szilíciumdioxid, különböző cukrok, mint például tejcukor, magnézium-karbonát és/vagy kalcium-foszfát. Előnyös továbbá az orális adagolási forma készítése esetén olyan 55 segédanyagot alkalmazni, amely a gyógyszer elviselhetőségét javítja, így például nyálkaképzőket és gyantákat. A jobb elviselhetőség érdekében a gyógyszerkészítményeket például olyan kapszulákban adagolhatjuk, amelyeket a gyomomedvek nem oldanak. Emellett 60 előnyös lehet a készítményhez, illetőleg a készítmény
HU 204 999 Β egyik komponenséhez hatáselnyújtó szert adagolni, adott esetben áteresztő membrán formájában, így például cellulóz vagy polisztirolgyanta alapú vagy ioncserélő membrán.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény adagolási mennyisége különböző tényezőktől függ, így a gyógyszeradagolás formájától és a kezelendő személy állapotától és testtömegétől. Napi 800 mg szulfátéit poliszacharidot és 800 mg xantinszármazékot azonban csak rövid ideig szabad túllépni. A szulfátéit poliszacharid napi adagja előnyösen 100-600 mg, a xantinszármazék napi adagja pedig előnyösen 75-600 mg. Emellett célszerű az egyes konkrét hatóanyag-kombinációkat, valamint az összetételt és az adagolást kísérletekben megállapítani. Ezeket a kísérleteket végezhetjük in vitro (például a következőkben leírt I. hatástani vizsgálatok szerint) vagy in vivő (például a következőkben leírt II. hatástani vizsgálatok szerint).
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben alkalmazott hatóanyagokat a következőképpen állíthatjuk elő.
1. (a) komponensként alkalmazott szulfátéit poliszacharidok: a szulfátéit poliszacharidok, amelyek részben ismert és kereskedelemben kapható készítmények (például Pentosanpolysulfat SP 54, amelynek közepes molekulatömege kb. 6000 dalton, szulfatálási foka kb. 90%, előállító: Bene-Chemie GmbH, München) például a következőképpen állíthatók elő: R. L. Whistler, Meth. Carbohydr. Chem. IV, 426-429 (1972): először egy DMSOkéntrioxid-komplexet állítunk elő úgy, hogy kéntrioxidot kb. 15-17 °C-on keverés közben négyszeres térfogatú DMSO-ba csepegtetünk. Ezután egy oldószert, előnyösen metilén-kloridot adunk hozzá (a kéntrioxid térfogatára számítva előnyösen négyszeres mennyiségben). A kicsapódott szilárd komplexet leszűrjük, és megszárítjuk. A szulfatálandó poliszacharidot (amely a Meth. Carbohydr. Chem. IV [1972] [1]—[4], [7] helyen ismertetett módon állítható elő) egy oldószerben, például DMSOban oldunk, és a fenti módon nyert komplexszel kezeljük, előnyösen 15-17 ’C-on. A komplexnek a meghatározott szulfatálási fokhoz szükséges mennyiségét minden poliszacharid esetén kísérleti úton kell meghatározni. Jégecet adagolása után az oldatot alkáli-hidroxiddal semlegesítjük, majd a szulfatált terméket például metanol adagolásával kicsapjuk. A kapott terméket célszerű tovább tisztítani, különösen előnyös tisztítási eljárás a kromatográfia és a gélszűrés, amelyek a szulfatálási foktól és molekulatömegtől függő elválasztást is lehetővé tesznek.
2. (b) komponensként alkalmazott xantinszármazék: a xantinszármazékokat, amelyek részben szintén ismert kereskedelmi termékek, (például Trental, hatóanyag: Pentoxifyllin, Hoechst AG, Frankfurt/Main), például az 1233 405 és az 1235 320 számú NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Orális adagoláshoz alkalmas, a következőkben ismertetett komponenseket tartalmazó tablettákat önmagában ismert módon úgy állítunk elő, hogy a ható- és segédanyagokat granuláljuk, majd tablettává sajtoljuk. Ezek a tabletták vírusellenes kezelésre alkalmazhatók napi 3-4 alkalommal egy tablettadózisban.
Összetétel (tablettánként) Tömeg (mg)
pentozán-poliszulfát, Na-só 100
közepes molekulatömeg 6000 dalton
szulfatálási fok 90%
pentoxifillin 50
tejcukor 150
kukoricakeményítő 50
talkum 6
kolloid szilícium-dioxid 6
magnézium-sztearát 4
2. példa
Orális adagoláshoz alkalmas, a következőkben ismertetett összetételű kapszulákat önmagában ismert módon állítunk elő úgy, hogy a ható- és segédanyagokat összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. A kapott kapszulák vírusellenes kezelésre alkalmazhatók napi 2-4 alkalommal egy kapszuladózisban.
Összetétel (kapszulánként) Tömeg (mg)
pentozán-poliszulfát, Na-só 150
közepes molekulatömeg 6000 dalton
szulfatálási fok 90%
pentoxifillin 75
tejcukor 200
talkum 10
kolloid szilícium-dioxid 10
3. példa
Injekcióhoz alkalmas, a következő összetételű hatóanyagoldatot önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük, steril ampullákba töltjük, amelyeket gumisapkával lezárunk. A kapott injekciós oldatok vírusellenes kezelésre alkalmasak napi 1-2 injekciósegység-dózisban (1 injekciós dózis=l ampulla).
Összetétel (ampullánként) Tömeg (mg)
pentozán-poliszulfát, Na-só 150
közepes molekulatömeg 6000 dalton
szulfatálási fok 90%
pentoxifillin 25
nátrium-klorid 50
metilparaben 5
steril víz 5000
Hatástani vizsgálatok
I) Humán immunhiányos betegségvírus (HÍV) elleni hatékonyság sejttenyészetben.
A találmány szerinti eljárással előállított, különböző készítményeknek a HÍV szaporodására gyakorolt gátlóhatás-vizsgálatát a következőképpen végeztük: Friss emberi vérből gradiens centrifugálással limfocitákat izoláltunk, ezeket 10% borjúembrió szérumot tartalmazó RPMI 1640-tápközegben oldott (sejttenyésztő szubsztrát, aminosavak, vitaminok, ásványi anyagok és pufferek elegye, G. E. Moore et. al. J. A. M. A. 199., 519. [1967]) fitohemaglutinin (Phaseolus vulgárisból
HU 204999 Β nyert N-acetil-galaktózamin-alapú hatóanyag) adagolásával stimuláltuk, majd komplett RPMI-tápközegben (RPMI 1640+borjúszérum), amely 20 NE/ml rekombináns Interleukin 2-t tartalmazott (Kulitz et al. Drug Rés. 35,1607. [1985]) három napig 37 ’C-on tenyész- 5 tettük. A stimulált limfocitákat ezután kis részletekben folyékony nitrogénben tároltuk. A kísérletekhez a sejteket felolvasztottuk, és 3-4 napig Interleukin 2-t tartalmazó komplett RPMI-tápközegben tenyésztettük. A fertőzéshez a sejteket a HIV-vel fertőzött sejttenyészet 10 sejímentes felülűszójával kezeltük, és 30 percig inkubáltuk. A fertőzött sejteket egyszer mostuk, és Interleukin 2-t tartalmazó komplett RPMI-tápközeggel felvettük, amelyhez előzőleg a megfelelő koncentrációjú vizsgálati anyagot adtuk, és 24 lyukú mikrotenyésztő 15 lemezen szétosztottuk. Három napig 37 ’C-on végzett tenyésztés után a tápközeg felét eltávolítottuk, és friss hatóanyag-tartalmú tápközeggel helyettesítettük. A 4. napon a fertőzés után a sejttenyészetek mikroszkópos mégfigyelésével végeztük a kiértékelést. A vírusszapo- 20 rodás mértékét a syncytiumok nagysága és száma alapján becsültük. Az I. táblázatban feltüntettük a mindenkori hatóanyagok koncentrációját, és az egyes összetételeknél megjegyeztük, hogy a syncytiumok képződésének gátlása megfigyelhető-e vagy sem. Amint az I. 25 táblázatból látható, minden vizsgált szulfátéit poliszacharidnál megfigyelhető a syncytiumok képződésének gátlása, míg az egyedüli adagolásnál hatástalannak mutatkozó mennyiségű szulfátéit poliszacharidhoz meghatározott mennyiségű xantinszármazékot adagoltunk. 30 így a szulfátéit poliszacharid hatásának fokozását a xantinszármazék adágolásával bizonyítottuk.
/. táblázat
A komponens Koncent- ráció gg/ml B komponens Koncent- ráció gg/ml Svncyíi- um-kép- zés gátlása 35
Ieván-poüszulfát 10 pentoxi- fillin - nincs 40
20 - nincs
Na-só 50 - van
közepes molekulatömeg 10 5 nincs 45
8000 dalton 10 25 nincs
szulfaíálási fok 100% 10 100 nincs
leván-poliszulfát 25 pentoxi- fillin 5 nincs 50
25 25 van
Na-ső 25 100 van
közepes molekulatömeg - 100 .nincs 55
8000 dalton, szulfatálási fok 100% cn
A komponens Koncent ráció gg/ml - Bkompo* nens Koncent- ráció gg/ml Syncyti- um-kép- zés gátlása
dextrán-poli- 10 pentoxi- fillin 5 nincs
szulfát 10 25 nincs
Na-só 10 100 nincs
közepes molekulatömeg 25 5 nincs
8000 dalton 25 25 nincs
szulfatálási fok 80% 25 100 van
- 100 nincs
Pentozán-poliszulfát SP 54 10 l-(5-hid- roxi-he- xiI)-3- metiI-7- propil- xantin 5 nincs
10 25 nincs
Na-ső 10 100 van
közepes molekulatömeg - 100 nincs
6000 dalton, szulfatálási fok 90%
Pentozán-poliszul- fátSP54 - pentoxi- fillin 100 nincs
5 - nincs
Na-só 5 1 nincs
közepes molekulatömeg 5 10 nincs
5 100 nincs
6000 dalton, szulfatálási fok 90% 10 - nincs
10 1 nincs
10 10 van
10 100 van
Pentozán-poliszul- fátSP54 25 pentoxi- fillin - van
25 1 van
Na-só 25 10 van
közepes molekulatömeg 25 100 van
- 100 nincs
6000 dalton
szulfatálási fok 90%
HU 204 999 Β
II) Pentozán-szulfát (SP 54) retrovírus-fertőzés elleni hatékonysága egerekben.
Mivel az emberek HIV-fertőzésének megfelelő laboratóriumi modellje nem létezik, a kemoterápiás szerek fertőzésre gyakorolt hatásának vizsgálatát más retrovírusok alapján kell megközelíteni. Ahogyan a vírus replikációjának gátlása az RT-aktivítás specifikus gátlása alapján in vivő történik, indokolt egy ilyen modellnek a választása. A jelen esetben az egerek Friend-leukémiavírus fertőzését választottuk.
Ehhez normál laboregereket (NMRI: Naval Medical Research Institute) intravénás injekció útján Friend-vírust tartalmazó egerszérummal fertőztünk. A kezeletlen kontrollállatoknál a fertőzés tünetei két héten belül jelentősen megnövekedett lép és máj formájában jelentkeztek. A kezelést 10 napig végeztük, a fertőzés után 48 órával kezdve. A 14. kísérleti napon az állatokat a nyakcsigolya eltörésével leöltük és felnyitottuk. A lépet kiemeltük és megmértük. A terápiás hatékonyság paramétereként a kezelt és kezeletlen állatok lépének tömegét viszonyítottuk egymáshoz.
Míg a nem fertőzött, kifejlett laboregereknek (2024 g testtömeg) a lépe a testtömegnek kevesebb, mint 1%-át adta, a fertőzött egereknél a kísérlet végére a lép a testtömegnek mintegy 10%-át érte el. Szuraminnal végzett kezelés a lép növekedésének csökkenését eredményezte, ami statisztikusan a legtöbb esetben ki volt mutatható (P>0,05). A pentozánszulfát egyedül adagolva szintén jelentős hatást mutatott. A dextrán-poliszulfát, egyedül adagolva és pentoxifillinnel kombinálva, a vizsgált állatkísérletben szintén hatékony volt, a viszonylag alacsony állatszám miatt azonban a pentozán-szulfáttal nem volt összevethető. A pentozán-szulfát és pentoxifillin kombinált adagolása a splenomegália fokát csökkentette az egyedül adagolt pentozán-szulfáthoz képest. A pentoxifillin nem mutatott semmiféle befolyást a fertőzés lefolyására.
Az egerek viszonylag magas elhullása, amely a pentozán-szulfát alkalmazásakor lépett fel, az injekciós sérülésből következő vérzésnek volt a következménye, ami kisebb kísérleti állatoknál gyakran fellép. A nagyobb kísérleti állatoknál, illetve az embernél az injekciós tű által okozott sérülésből következő elvérzés veszélye elhanyagolható.
Π. táblázat
Pentozánszulfát (SP 54) és pentoxifillin (Trental) terápiás hatása Friend-vírusfertőzés esetén egerekben
Készítmény Adagolás Lép relatív tömege testtömeg %-ában . Túlélő/cso- port- nagysága Szignifi- kancia
kontroll - 9,22 ±2,76 7/7 ' 1,0
szuramin 10x1,0 mg 4,8 +0,96 7/7 0,05
pentozán- poliszulfát + 20x0,25 mg 5,67 + 2,85 7/7 0,017
pentozán- poliszulfát + 20x1,0 mg 5,88 ± 3,40 2/7 0,094
pentoxifillin 20x0,04 mg 8,32 ±1,45 7/7 0,232
pentoxifillin 20x0,4 mg 9,45+ 2,0 7/7 0,428
pentoxifillin 20x1,0 mg 9,08 ±2,36 7/7 0,459
pentozán- poliszulfát 20x0,25 mg 5,07 ± 2,1 5/7 0,009
pentoxifillin 20x0,04 mg
pentozán- poliszulfát 20x0,25 mg 2,69 ±1,67 3/7 0,03
pentoxifillin 20x0,04 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás vírusellenes hatású, szinergens hatóanyagkombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1:100 és 100:1 közötti, előnyösen 1:20 és 30:1 közötti tömegarányban
    a) dextrán-poliszulfát, leván-poliszulfát és pentozánpoliszulfát közül legalább egyet, és
    b) pentoxifillint és/vagy l-(5-hidroxi-hexil)-3-metil7-propil-xantint vivő- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként pentozán-poliszulfátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként egy 1000-20 000 dalton, előnyösen 5000-12 000 dalton molekulatömegű vegyületet alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként egy a poliszacharid hidroxilcsoportjaira számítva 20-100%, előnyösen 50-95%, különösen előnyösen 90% szulfatálási fokú vegyületet alkalmazunk.
HU884048A 1987-08-01 1988-07-29 Process for producing pharmaceutical compositions having antiviral activity and comprising synergetic active ingredient combination HU204999B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3725554A DE3725554A1 (de) 1987-08-01 1987-08-01 Pharmazeutisches kombinationspraeparat sowie dessen herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52957A HUT52957A (en) 1990-09-28
HU204999B true HU204999B (en) 1992-03-30

Family

ID=6332870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884048A HU204999B (en) 1987-08-01 1988-07-29 Process for producing pharmaceutical compositions having antiviral activity and comprising synergetic active ingredient combination

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5055457A (hu)
EP (1) EP0305743B1 (hu)
JP (1) JPS6450821A (hu)
KR (1) KR890003383A (hu)
CN (1) CN1031184A (hu)
AT (1) ATE81980T1 (hu)
AU (1) AU617115B2 (hu)
CA (1) CA1328404C (hu)
DE (2) DE3725554A1 (hu)
DK (1) DK425288A (hu)
ES (1) ES2052647T3 (hu)
GR (1) GR3006992T3 (hu)
HU (1) HU204999B (hu)
IL (1) IL87287A0 (hu)
NO (1) NO174834C (hu)
NZ (1) NZ225611A (hu)
PT (1) PT88150B (hu)
ZA (1) ZA885577B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3842362A1 (de) * 1988-12-16 1990-06-28 Hoechst Ag Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend nucleosid-derivate und pentosanpolysulfat, sowie deren herstellung und verwendung
US5272261A (en) * 1989-01-11 1993-12-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of sulfated polysaccharide fractions
AU620218B2 (en) * 1989-02-10 1992-02-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
DE3928769A1 (de) * 1989-08-31 1991-03-14 Ulrich Dr Med Kuebler Verfahren und pharmazeutische mischung zur aufrechterhaltung und wiederherstellung des zinkgehaltes von retroviral infizierten zellen, sowie zur unterdrueckung und prophylaxe der transformierung von humanen b-lymphozyten durch eb-viren
DE4021066A1 (de) * 1990-07-03 1992-01-09 Hoechst Ag Langzeitprophylaxe gegen erkrankungen, die durch viren oder durch unkonventionelle viren verursacht werden
US5521163A (en) * 1990-07-13 1996-05-28 University Of Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same
US5514667A (en) * 1990-11-05 1996-05-07 Arthropharm Pty. Limited Method for topical treatment of herpes infections
DE69119700T2 (de) * 1990-11-07 1996-11-07 Hoechst Roussel Pharma Verwendung von Xanthinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Vermehrung menschlicher Retroviren
US5603963A (en) * 1994-07-28 1997-02-18 University Of Cincinnati Method for the treatment of retroviral diseases such as acquired immune deficiency syndrome utilizing (pseudo)halogen complexes of gold(1)
US5643892A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method of treating chronic progressive vascular diseases
DE10063111A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Replikationsassay zur Auffindung antiviraler Substanzen
EP1718315A4 (en) * 2004-02-06 2008-08-13 Univ Monash HIGH-DOSE USE AND SHORT INTERVAL OF SULFATE POLYSACCHARIDES IN THE TREATMENT OF INFECTIONS
RU2468106C1 (ru) * 2011-05-31 2012-11-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Сплав на основе алюминия

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3175942A (en) * 1962-03-13 1965-03-30 Evans Medical Ltd Gastro-intestinal therapeutic
DE2335170C2 (de) * 1973-07-11 1989-07-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
DE3173289D1 (en) * 1980-06-21 1986-02-06 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
US4533493A (en) * 1981-08-27 1985-08-06 Miles Laboratories, Inc. Theophylline immunogens, antibodies, labeled conjugates, and related derivatives
US4783446A (en) * 1985-11-22 1988-11-08 Neushul Mariculture Incorporated Method for the treatment of AIDS virus and other retroviruses
DE3640610A1 (de) * 1986-11-27 1988-06-09 Uhde Gmbh Verfahren und vorrichtung zum konditionieren von wasserhaltigem schuettgutmaterial
NZ222695A (en) * 1986-11-29 1990-03-27 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Synergistic antiviral compositions
AU609234B2 (en) * 1987-12-21 1991-04-26 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
IE882585L (en) * 1988-08-25 1990-02-25 Prendergast Patrick T Viral treatment system

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6450821A (en) 1989-02-27
EP0305743B1 (de) 1992-11-04
DK425288D0 (da) 1988-07-29
AU617115B2 (en) 1991-11-21
HUT52957A (en) 1990-09-28
AU2017988A (en) 1989-02-02
DK425288A (da) 1989-02-02
ES2052647T3 (es) 1994-07-16
EP0305743A2 (de) 1989-03-08
GR3006992T3 (hu) 1993-06-30
EP0305743A3 (en) 1990-04-04
ATE81980T1 (de) 1992-11-15
NO883375D0 (no) 1988-07-29
DE3875674D1 (de) 1992-12-10
NZ225611A (en) 1991-09-25
IL87287A0 (en) 1989-01-31
PT88150B (pt) 1995-03-01
DE3725554A1 (de) 1989-02-09
ZA885577B (en) 1989-04-26
NO174834B (no) 1994-04-11
NO174834C (no) 1994-07-20
NO883375L (no) 1989-02-02
CA1328404C (en) 1994-04-12
US5055457A (en) 1991-10-08
CN1031184A (zh) 1989-02-22
PT88150A (pt) 1989-06-30
KR890003383A (ko) 1989-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1316832C (en) Treatment of human viral infection by dsrna combined with viral inhibitors
EP0232744B1 (en) Inhibitors of the reverse transcriptase for prophylaxis and therapy of retrovirus infections in mammals
EP0559425B1 (en) Use of proteins belonging to the transferrin/lactoferrin family for potentiating the immune system
JP2525418B2 (ja) 後天性免疫不全症ａｉｄｓに対する医薬
HU204999B (en) Process for producing pharmaceutical compositions having antiviral activity and comprising synergetic active ingredient combination
US5320849A (en) Anti-virus agent
JPH0125A (ja) ｄｓＲＮＡと逆転写酵素インヒビターを含んで成るＨＩＶ感染治療のための医薬組成物
DK164392B (da) Anvendelse af 3'-azido-3'-desoxythymidin til fremstilling af et laegemiddel til behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion
JPH027577B2 (hu)
JPH02204414A (ja) ２′，３′―ジデオキシプリンヌクレオシド／プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤の組合せ療法および組成物
EP0406685A1 (de) Substituierte Polysaccharide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Viruserkrankungen
EP0382551A2 (en) Prevention and treatment of herpes virus infections
JPH08109134A (ja) 細胞変成抑制並びに臓器毒性軽減剤
WO1997037661A1 (fr) Medicament de prevention et de traitement des infections virales
RU2182828C1 (ru) Композиция, обладающая антивич и антигерпесной активностью
JPS63316733A (ja) 抗ウイルス剤
KR20010040752A (ko) 에이즈 치료제
WO1995028940A1 (en) Methods for inhibiting human immunodeficiency virus
JPH0551565B2 (hu)
JPH0551566B2 (hu)
EP4279073A1 (en) Application of cilostazol-containing composition in preparing drug for treating cerebrovascular disease
JP2735386B2 (ja) レトロウイルス感染の治療用医薬
AU660673B2 (en) Treatment of human viral infection by dsRNA combined with viral inhibitors
EP1000622A2 (en) Antiviral agents
JPH07509442A (ja) ウィルス病処置でのホスホリル化フラボノイド類

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee