JP2735386B2 - レトロウイルス感染の治療用医薬 - Google Patents

レトロウイルス感染の治療用医薬

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レトロウイルス感染の治療用医薬に関す
る。
レトロウイルスは球形の包被RNA−ウイルスであり、
その中にヒト病原体と動物病原体の二亜科がある。レト
ロウイルスの特徴は逆転写酵素、RNA−依存性DNAポリメ
ラーゼである。その複製において逆転写酵素の一本鎖の
ウイルス−RNAは二本鎖のDNA−中間段階へ転写されて、
これがプロウイルスとして宿主細胞のゲイムに組み込ま
れる。プロウイルスから正規の転写によりRNAを有する
ウイルス粒子の形成が着手され、後者は出芽の後に宿主
細胞を離れる。レトロウイルスは白血病、自己免疫病並
びに免疫低下、つまりヒトにおいては特にエイズ(Aid
s、後天性免疫不全症候群)およびARS、すなわちエイズ
関連症候群、エイズの完全な症状の前階を惹き起す。ヒ
トにおけるレトロウイルス感染の治癒は今日まで不可能
である。なぜならばこのウイルスに対するワクチンを開
発するすべての試みは、その非常に高い変態速度のため
にこれまで失敗したからである。治療上では、逆転写酵
素を阻止する薬剤が使用されているが、この場合に大低
グアノシン、シチチンおよびチミジンの置換デスオキシ
ヌクレオシドが関係する。これまでに知られた作用物質
はAZTであるが、これは確かにレトロウイルス感染の症
状を明らかに遅らせる役をするが、しかし病気を治癒さ
せることはできない。
まったく意外なことに今や、それ自身既知の大腸菌
(Escherichia coli)からのバクテリアおよびタンパ
ク質を含まない抽出物が、場合によりイチョウ(Ginkgo
biloba)からの抽出物と組み合せて、従来ヌクレオシ
ド治療薬について知られている副作用を示すことなし
に、レトロウイルスの発育を著しく遅らせる能力のある
ことが確かめられた。大腸菌抽出物はイチョウ抽出物と
共にそのようなものとして指定されたが、その抽出物を
ヌクレオシド治療薬による治療と組み合せることもまた
可能であり、その場合にはヌクレオシドの服用量の減少
およびそれと共に予期される副作用の減少も可能にな
る。
イチョウの葉からの抽出物は既にかなり前から末梢と
大脳の動脈の血行障害の治療のため使用された。緑葉か
らのイチョウ抽出物の製造方法は、例えば、ドイツ特許
第17 67 098号明細書、ドイツ特許第21 17 429号明
細書、並びに欧州特許出願公開第0 324 197号公報か
ら、欧州特許出願公開第0 330 567号公報およびドイ
ツ特許出願公開第39 40 091号公報から知られてい
る。イチョウの黄色の秋の葉のさらなる抽出方法は欧州
特許第0 352 146号明細書に記載されている。
イチョウの葉は一連のいろいろな化合物を含み、その
中でいわゆるギンクゴフラボングリコシドが支配的であ
る。この物質級の典型的代表者は5,7,3′,4′−テトラ
ヒドロキシ−フラボノ−3−O−α−ラムノピラノシル
−4−O−β−D−(6−トランスクロマロイル)−
グリコピラノシドである。比較的少ない量に、例えばギ
ンクゴリドのような、テルペンラクトンが含まれる。そ
れらは、例えば、OkabeらによりJ.Chem.Soc(1967)、2
201−2206にさらに詳細に記載された。テルペンラクト
ンと密接にビロバリドも使用されるが、その神経障害お
よび類似の疾病の治療への使用は米国特許第4571407号
明細書から知られている。
さらに続けてイチョウの葉はなおいわゆるギンクゴー
ル酸類を含むが、その中で重要なものは6−アルキルサ
ルチル酸で、それは13−16の炭素原子を有するアルキル
基およびO−3の二重結合を持っているものである。こ
れらのギンクゴール酸から生物発生でまたは葉の加工に
際していつも対応する置換フェノールが生成することが
あり得るが、それはアレルギー性であることが知られて
いる。それ故に抽出物の製造法は、特に、その抽出物が
後に注射できる形で使用されねばならないときには、望
ましからぬ内容物質または随伴物質をできる限り除去す
るよう試みられることにより本質的に異なる。しかし専
門家には既知の文献から、望ましくない内容物質を分離
するために一連の方法が自由に使える。今日市場で入手
できるイチョウ抽出物はそれ故に通常注射可能な形でも
良く役立つ。そのような製品は、例えば、Dr.Wilman S
chwabe GmbH & Co.,D−7500,Karlsruhe会社から「デ
ボニン」(“Tebonin")の商標で販売されている。
欧州特許第0 352 146号明細書は既に、イチョウの
黄葉からの抽出物は、例えばそれがエイズ患者において
も観察されるように、哺乳動物においてガンマグロブリ
ンの高められた含有量を減少せしめる能力のあることを
言及している。この抽出物が実際にエイズにおいて使用
できるかそしてどの程度の成果をあげることができかに
関する詳細な個々の事柄は、しかしこの出版物から判明
しない。大腸菌培養からのバクテリアおよびタンパク質
を含まない濾液は既に長い間治療に使用されており、つ
まり一方では腸粘膜の固有運動性のまたは透過性の障害
において、また他方ローン病のような炎症においてまた
は抗生物質治療、化学治療または放射線治療の後でも使
用されている。大腸菌抽出物の他の一つの使用分野は枯
草熱、じんま疹、湿疹、栄養物アレギーおよび喘息のよ
うなアレルギーである。最後に他の治療上の使用分野は
アクネおよび偏頭痛にあることが判明し、そしてそのこ
とからこの抽出物は、ドイツ特許第38 16 298号に記
載のように、同化作用に効果的であり、そして病原体固
有でない免疫防御の刺激に導く。製造方法はほかにいろ
いろあるがドイツ特許第38 16 298号明細書にも記載
されている。大腸菌からのバクテリアとタンパク質を含
まない抽出物は比較的短鎖のオリゴペプチド、およびDr
ug Res.23,829−830(1973)における調査から明らか
であるように、主としてグルコース、ガラクトースおよ
びキシロースから成る多糖部分並びに小部分の脂肪酸を
含む。しかし核酸は確認されることはできなかった。こ
れらのペプチドに関する従来の定量的研究はヒスチジン
を例外として芳香族アミノ酸の欠けていることを証明し
ているのは注意を惹く。
この種の細胞およびタンパク質を含まない。大腸菌か
らの抽出物は経口または注射としても投与されることが
できる。対応する製剤は、例えばFa.Laves Arzneimitt
el GmbH,Barbarastr.14,3003 Ronnenbergから「コリ
ビオゲン」(“Colibiogen")の商標で市販されてい
る。
レトロウイルス感染における大腸菌抽出物の、特にイ
チョウ抽出物との組み合わせの、作用は目下のところ学
問的には明確に説明されていない。臨床的実験は確か
に、この投薬の下で患者の一般的状態は改善されること
およびT4−リンパ球への関与が維持されるか、またはそ
れどころか大抵明確に高まることを明らかに示した。最
近に展開された研究仮説によれば、固有の免疫防御の観
察される脱落は推測上、レトロウイルスによる感染がT4
−リンパ球の減少に、および後にまたT8−リンパ球の減
少に導くことに基づく。これに基づくB−リンパ球によ
る「無方向性」免疫グロブリンの過剰生産はその際固有
の免疫防御の弱化に、そしてその崩壊に寄与すべきであ
る。臨床観察から、大腸菌およびイチョウの抽出物の作
用物質は「無方向性」免疫グロブリンの増加する生産を
減少させるか、もしくは阻止するという過程に根拠があ
る。
そのほかに明らかになったことは、大腸菌およびイチ
ョウの抽出物を与えるとレトロウイルス特異性の医薬の
服用量の削減を行うことができて、それと共に副作用、
特に二次的貧血、の危険が本質的に少なくなることであ
る。服用量の削減はある程度ヌクレオシド治療薬により
敏感になることを目的にあげられるように見える。組み
合せによりどの程度に他の生化学的機構が提起されるか
は未だ明らかでない。
本発明による医薬は経口で、しかし特に注射として与
えられることができる。大腸菌とイチョウの抽出物はヌ
クレオシド治療薬と一緒に与えられることができるとい
うこと、それはしかし他方においてまた、もし大腸菌の
またはイチョウの抽出液が時間的にヌクレオシド治療薬
の投与の前に使用されるならば、その際この時間の延期
は数時間から1−2日になることができるが、それはま
た利点を示すことが判明した。それ故本発明はまた、経
口または非経口投与のための個々の作用物質を空間的に
分離された形で収容されている、いわゆるキットにもま
た関する。
大腸菌抽出物の場合の服用量単位について配量は約4
−9×1012胚種からのタンパク質および細胞を含まない
代謝産物となるが、イチョウ抽出物の場合には服用量単
位は約50−200mgの乾燥抽出物を含む。一日服用量は各
患者毎に定められねばならない。また長期治療において
これまでに何らの副作用が認められなかった。
本発明は以下に例に基づいて詳細に説明されるであろ
う。
例 1 大腸菌抽出物の製造はドイツ特許第38 16 298号明
細書に詳細に記載された方法に従って、ブイヨン培地が
望みの大腸菌血清型の菌株により接種されて、少なくと
も5日間37℃に緩められることにより行われる。特に血
清型02:K1:K6が使用される。この約4〜9×1012コロニ
ー形成単位/mlを有するブイヨン培地から次にそれ自身
既知の方法で無菌条件下にバクテリアとタンパク質を含
まない濾液が調製され、その濾液はそれ自身既知の方法
で注射液へさらに加工されるか、またはそのまま経口投
薬のために使用されることができる。そのほか前記抽出
物は入念な真空乾燥により水から分離されてからそれ自
身既知の方法でカプセルまたは錠剤に加工されることが
できる。
例 2 イチョウ抽出物の製造のために緑色または黄色のイチ
ョウの葉が細かく粉砕されてから、それ自身既知の方法
で水性アセトンまたはエタノール、特い水とアセトンま
たはエタノールの50:50の割合の混合物、により数時間
約40−60゜の間の温度で抽出される。抽出の後に液が葉
から搾り取られ、葉が再びさらに抽出を受けることがで
きる。かくして得られた水抽出液は最初の精製段階にお
いて水と混和しない溶媒、特にシクロヘキサン、により
抽出される。水−ケトン相は次にさらに加工されて、そ
の無極性相は捨てられる。その水−ケトン相は次にその
体積の約半分に濃縮されて、析出された沈殿は濾別され
る。その濾液は既知の方法で硫酸アンモニウムと混合さ
れてからブタノールで抽出される。かくして得られた抽
出物は硫酸ナトリウム上で乾燥の後に減圧下に濃縮さ
れ、そして最終的にエタノールにより余すところなく抽
出される。この残留液は次に真空下で乾燥するまで濃縮
される。
今や普通の方法で大量生産されることができるこの抽
出物は平均値で、それは葉の出所と年令に従って上方に
または下方に約10%変動することがあり得るが、約25%
のギンコフラボングリコシドと約5%のテルペンラクト
ンを含む。
例 3 これまでの臨床実験の示すところによると、ARSの患
者は毎日の経口投薬量において茶さび一杯の大腸菌抽出
物を経口でまたは2日に1回の大腸菌抽出物の注射で与
えると、すでに明らかな一般所見の改善およびT4−リン
パ球集団の増加を示した。大腸菌抽出物に加えて毎回50
mgの乾燥抽出物含量を有するイチョウ抽出物のアンプル
が与えられたとき、比較的重い症例においてさえもT4
リンパ球数の増加は400/μ以上に到達することができ
た。ヌクレオシド治療薬による治療の際に大腸菌のおよ
びイチョウの抽出物を追加して投与すると明らかに少な
い主観的および客観的副作用が観察され、その結果持続
治療において初めて服用量の削減を前もって行うことが
できた。

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】それ自身既知の大腸菌(Escherichia col
    i)からのバクテリアおよびタンパク質を含まない抽出
    物を含むことを特徴とする、レトロウイルス感染の治療
    のための医薬。
  2. 【請求項2】それ自身既知のイチョウ(Ginkgo bilob
    a)の緑色または黄色の葉からの抽出物を追加して同様
    に含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬。
  3. 【請求項3】大腸菌抽出物の服用量単位は約4−9×10
    12胚種からの代謝産物を含むことを特徴とする、請求項
    1または2に記載の医薬。
  4. 【請求項4】イチョウ抽出物の服用量単位は乾燥した葉
    からの抽出物の約50−200mgを含むことを特徴とする、
    請求項2または3に記載の医薬。
  5. 【請求項5】乾燥抽出物においてギンクゴフラボングリ
    コシドのテルペンラクトンに対する比率が約5:1である
    ことを特徴とする、請求項2より4までのいずれか1項
    に記載の医薬。
  6. 【請求項6】抽出物が空間的に分離された形で収容され
    ていることを特徴とする、請求項2より5までのいずれ
    か1項に記載の医薬。
  7. 【請求項7】レトロウイルス感染に対する化学治療薬を
    追加して含むことを特徴とする、請求項1より6までの
    いずれか1項に記載の医薬。
  8. 【請求項8】注射可能な形で存在することを特徴とす
    る、請求項1より7までのいずれか1項に記載の医薬。
JP6520590A 1993-03-17 1994-03-08 レトロウイルス感染の治療用医薬 Expired - Lifetime JP2735386B2 (ja)

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CZ (1) CZ238795A3 (ja)
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HU (1) HUT73382A (ja)
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PL310659A1 (en) 1995-12-27
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HUT73382A (en) 1996-07-29
EP0689446A1 (de) 1996-01-03
HU9502697D0 (en) 1995-11-28
CA2158551A1 (en) 1994-09-29
AU6283494A (en) 1994-10-11
WO1994021269A1 (de) 1994-09-29
AU684755B2 (en) 1998-01-08
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