JPS58164514A - 免疫刺激性プロテオグリカンおよびその製造方法 - Google Patents

免疫刺激性プロテオグリカンおよびその製造方法

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JPS58164514A JP58038124A JP3812483A JPS58164514A JP S58164514 A JPS58164514 A JP S58164514A JP 58038124 A JP58038124 A JP 58038124A JP 3812483 A JP3812483 A JP 3812483A JP S58164514 A JPS58164514 A JP S58164514A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は菌体膜から分離したプロテオグリカンフラクシ
ョンならびにその製造法および特に腫瘍細胞に対する細
胞毒性が知られているＮ、に、（ナチュラルキラー）細
胞の活性化等、免疫刺激剤としてのその使用に関する。
本発明者名儀の１９７８年１２月１９日出願の仏国特許
第７８３５６４９号明細書にはダラム陰性菌を原料とす
る解毒した膜プロテオグリカンの製造法およびそのワク
チン補助薬としての使用が開示されている。
本発明は、特にＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ菌株に由来する膜プロテオグリカンを原料とし、
免疫刺激特性（最も顕著な特性はＮ、　Ｋ、細胞を強力
に活性化することである）を有するプロテオグリカンフ
ラクションを分離することを記載するものである。
本発明による、ダラム陰性菌株の可溶性膜プロテオグリ
カンを特徴とする特にインターフェロン誘発性等の免疫
刺激活性を有する菌体膜プロテオグリカンの製造法はニ ーグラム陰性菌株の可溶性膜プロテオグリカンをリゾチ
ームによシ加水分解し、 ９分子量２００　、０００〜４００　、０００を有する
プロテオグリカンを加水分解生成物から分離すること を特徴とする。
本発明による方法において出発物質として用いる可溶性
膜プロテオグリカンは好ましくは、仏国特許第７８３５
６４９号明細書記載の方法により製造する。仏国特許第
７８３５６４９号明細書の方法において、本質的な工程
は、塩基または次亜臭素酸塩のいずれかを用いる公知の
方法で分離した粗膜プロテオグリカンを水性媒質中で処
理し、可溶性プロテオグリカンを含有する水相を回収す
ることがら成る。
この方法の他の特徴は前記明細書中に見出すことができ
、その数示は本明細書中に参照として記載する。。
本発明による、活性フラクションを構成し、分子量２０
０　、０００〜４００　、０００を有するプロテオグリ
カンの分離は公知のいずれかの方法、特に、例えばセフ
ファロースゲルＣＬ２Ｂによる、分子ふるいクロマトグ
ラフィーを用いて行なうことができる。
リゾチーム処理によシ、プロテオグリカンのＮ−アセチ
ルムラミル−β−（１−４）−Ｎ−アセチルグルコサミ
ン結合が加水分解され、当該フラクションの分子量は減
少する。
この加水分解に要する時間は好筺しくは１０分間〜１時
間、一般には３０分程度である。
加水分解生成物をクロマトグラフィー分別にかける前に
リゾチームおよび存在する異種の塩もしくは化合物を除
去することが望ましい可溶性プロテオグリカッは、好ま
しくは、例えば１種もしくは数種の脂肪溶媒を用いて脱
脂した後にリゾチームと反応させる。
使用可能なダラム陰性菌の中で特に Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、５ｅｒ
ｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓおよびＥｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｆａ　ｃｏｌｉの名を挙げる必要があるが、甲で
も特に重要なものは、ｌｅ　Ｃｅｎｔｒｅｄ′Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｉｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｅ　ＰＩ
ＥＲＲＥＦＡＢＲＥで分離され、ｌａ　Ｃｏ１１ｅｃｔ
ｉｏｎ　Ｎａｔｉｏｎａｌｅｄｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　ｄ
ｅ　Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ　（ＣＮＣＭ）に
おいてＡ１４５−Ｉ−ＩＰと登録された無莢膜菌株Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。
このようにして得たプロテオグリカッは以下の物理化学
特性： 分子量　　　　　　　２００，０００〜４００　、００
０ヘキノース含量　　　　　　　８〜１０飴ガラクト−
ス含量　　　　２２〜２８％ヘキノースアミン含量　　
　３〜６係 ウロン酸含量　　　　　　　４〜６係 蛋白質き量　　　　　　　３５〜５０％を有している 同様に本発明は薬剤としてのプロテオグリ力／の使用に
関する一、実際にこれらのプロテオグリ力／は重要な免
疫刺激特性を発現する。
これらの免疫刺激特性はマウスにおける注射投与および
経口投与から明白であった。
同様に、マウスにおいてＭｏ１ｏｎｅｙウイルスが誘発
したリンパ腺腫に対し、これらの生成物がＮ、　Ｋ、細
胞を有意（Ｐ）０．０１）に活性化することも認められ
た−、この作用は抗インターフェロン（α−ＩＦ）によ
り阻害されるため、このフラクションによるＮ、　Ｋ、
細胞の活性化はインターフェロン誘発作用によるものと
考えられる。
幼動物においては、プロテオグリカンはＮ。
Ｋ、細胞およびプレーＮ、　Ｋ、を同時に刺激する。
同様に、マウスの牌臓細胞における　１ｎｖｉ　ｔｒｏ
での投与量に比例するＤＮＡ合成活性化、さらに牛血清
アルブミン（ＢＳＡ）に対する早発的抗体反応の相乗が
認められる。
その他に、以下の５系統： ・ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒト顆粒細胞の化学ルミネ
センス、 ・１２５■標識Ａ蛋白質のｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける食
細胞現象、 十 ・活性大食細胞（Ｉａ　　もしくはＩａ’−）、ｙ）性
質に関する研究、 ・ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるコロイド炭素の除去試験、 ・Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓに対する防御試験
において大食細胞を強力に刺激することが認められる。
研究されたすべての系において、細胞活性の有意な変化
が認められる。これらはｉｎ　ｖｉｖ。
において、炭素除去の顕著な増大およびＣａｎｄｉｄａ
　ａｌｂｉｃａｎｓ感染に対する抵抗力の増ＩＪｎによ
り説明される１、化学ルミネサンス試験により、ヒト顆
粒細胞の食細胞現象の初期段階における顕著な衝卓が認
められた。ｉｎ　ｖｉｖ。
において活性化した後のｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける大食
細胞の測定では、より原始的表現型を同時に誘発する食
細胞特性の増大が認められた。
μ下の例は本発明によるプロテオグリカッの製造法を詳
述するものである− 例１ 可溶性膜プロテオグリカッの製造 ａ）　　粗膜プロテオグリカンの分離 Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　１４５
−Ｉ−ＩＰ菌株の生物量を、凍結ＮａＣｔ０．１５　Ｍ
を含有する０、０１　Ｍ、　　ＰＨ７，０のＴｒｉｓ−
ＨＣ１緩衝液中に分散させた後、機械粉砕して細胞膜を
破壊する。
菌体溶解物を７，５００ｇ、１０分間の遠心分離で清澄
した後、上澄み液を３０，０００　ｇで４．５分間遠心
分離する。、 沈澱物を０．１５ＭのＮａＣ１水溶液中に分散する１、
懸濁液を新たに７，５００　ｇで１０分間清澄化した後
、３０，０００　ｇで４５分間遠心分離する、。
沈澱物を蒸留水中に再分散した後、新たに７．５００　
ｇ　％ついで３０，０００ｇで遠、シ・分離する。ｌそ
して粗膜プロテオグリカンの沈澱を最初の容量の１／４
の蒸留水に再分散し、懸濁液を７．５００ｇで１０分間
清澄し、上澄み液を凍結乾燥する。
ｂ）可溶性膜プロテオグリカンの抽出 凍結乾燥した粗膜プロテオグリカンを ＮａＯＨ（０，１Ｍ　）中に分散した後、５６℃におＨ
Ｃｌで中和してから、蒸留水に対して２４時間透析を行
なう。そして懸濁液を３０，０００　ｇ　）４５分間の
遠心分離で清澄化した後、上澄み液を０．２２μ膜で１
過する。汐１液は凍結乾燥する 例２ 免疫刺激性フラク／ヨンの製造 ａ）　　ＯＴ溶性膜プロテオグリカンの脱脂例１で得た
可溶性膜プロテオグリカンの凍結乾燥物を２５℃、２時
間、クロロホルム／ツタノール（２／１　）混合液中に
おいて最初の抽出により脱脂する。、 ７ノリノ１グラスＡ４上での脱水後、残渣を２５℃にお
いて２時間、エーテル／エタノール混合液中で抽出する
。
ンリノトクラスＡ４上での脱水後、残渣は真空乾燥する
。
ｂ）　　リゾチーム処理 脱脂し々ｕＪ溶性膜プロテオグリカンの乾燥残渣を、Ｅ
ＤＴＡ−Ｎａ２０．００８　Ｍおよびリゾチーム８０　
ｍｇ／ｌを含有する０、０１５　Ｍ、　ＰＨ８，０のＴ
ｒｉｓ−ＨＣ７緩衝液中に溶解する ２５℃、３０分の保温後、蒸留水中で Ｂｉｏｇｅｌ　Ｐ３ｏカラムを用いて溶液をクロマトグ
ラフィーにかける。。
排出容量から溶出する最初のピークを採集した後、蒸留
水に対して透析する５、 ０．２２μ膜でｆ１過しだ後、ｒ液を凍結乾燥する。
Ｃ）クロマトクラフィー分別 前記凍結乾燥物をＰＨ７，０，０，０１ＭのＴｒｉｓ−
ＨＣ１緩衝液中シζ溶解した後、当該緩衝液で平衡した
セファロースゲルＣＬ２Ｂを用いる分子ふるいクロマド
グシフイーにより分別する。
ピークに対応し、免疫刺激活性を包含し、分子量２００
　、０００〜４００　、０００を有するフラクンヨノを
再採集した後、蒸留水にえ」して透析する、。
透析物は０．２２μ膜ｌＪ過により滅菌した後、無菌的
に凍結乾燥する。。
凍結乾燥物は以下の例で使用される免疫刺激性ゾロラ珂
グリカンフラク／ヨンを構成する。
セファロースＣＬ２Ｂ上の均質ピークとして分離される
プロテオグリカンフラク７ヨンは以下の平均的分析特性
： ・分ゴ縫　　　　　　　（よ３００，０００　）・−、
キノース含量　　　　　　９．３％・カラクト−ス含量
　　　　２５．２％・−キソースアミン含量　　４．５
％ ・ウロー・酸含量　　　　　　５．３ヂ・蛋白質金遣　
　　　　　　４２．５係−ＲＮＡ含ｆｉｔ　　　　　　
　＜０．０５％−Ｉ）ＮＡ含Ｉｔ　　　　　　　＜０．
０２％・脂肪酸含は　　　　　　（１％ を示す 以下のｆｌｌ　ｉｊ：例２で得たプロテオグリカンの免
疫中！１激特性を明らかにするものである。。
後述のＮ、に、試験群はＫｉｅｓｓｌｉｎｇ　Ｒ，およ
びＷｉｇｚｅ］ｌ　Ｈ−によりｒ　Ｉｍｍｕｎｏ　１．
　Ｒｅｖ、　Ｊ　４４　、１６５（１９７９）に記載さ
れた例に従って行なった。
±１ 注射投与にょるＮ、　Ｋ、細胞の活性化−動一東＝４ケ
月令のＣＢＡ／Ｊマウス（オス）ｊ−的−＠］［Ｌｊ：
　−Ｎ、に、感受性ＹＡＣ−１，Ｃ？　ウス由来のＭａ
ｌｏｎｅｙウィル゛スによりリンパ腺腫を誘発）、 試験例 ＰＢＳ　Ｏ，２ｍｌ中のプロテオグリカン１５μｇをマ
ウスに腹腔内投与する。
２４時間後に試験を行なう。
測定結果は図１のグラフ上に集める。
尚該グラフ上には、標的細胞に対する有効細胞（いわゆ
るＮ、に、細胞）数の比を関数とする標的細胞の溶菌６
分率が表わされている５゜図１上において曲ｆｆ５１は
被験動物に対応し、曲線２は対照群に対応する１、 ７ｊ照動物に利して被験動物でｉｔ　Ｎ、　Ｋ、細胞の
強力４・活性化が認められる。
この試験における結果は対照値に対して有意（’Ｐ）０
．０１）である。
例４ 経［」投与によるＮ、に、細胞の活性化動物：　ＣＢＡ
／Ｈマウス 標的細胞：・Ｎ、に、感受性ＹＡＣ細胞（Ｍａｌｏｎｅ
ｙリンパ腺腫） ・Ｎ、　Ｋ、非感受性Ｐ８１５細胞 （ＤＢＡ／２肥満細胞腫） 試験例 １１ｊ１．ｌ、ｌ投与敬１５μｇのプロテオダリカンノ
ンク／ヨンを１４日間、マウスに経口投与し、続Ｖ４で
、１８８日目も同様に１５μｇを１回＃１′：＋＋投１
すする。
Ａｉｔ、　果 ａｔ　　ＹＡＣ細胞（感受性） 測定結果は図２のグラフ上に表わされる。
グラフ」−には異なる時間における有効細胞と標的細胞
の間の比を関数とする標的細胞の溶菌画分率が表示され
る１、そして、１には処置開始時を起点とする経過時間
が示され、各時間において４種のそれぞれ異なる希釈率
：２００／１．１００／１．５０／１および２５／１に
対する溶菌百分率を測定した５５点は数回の測定値の平
均値を示し、３つの実験群において観察された結果を表
示しておいた２、白点は被験動物において観察された結
果を示し、黒点は対照動物の結果を示す、。
結果は非常に明白であり、Ｎ、に、活性の有意な著しい
増大が証明される。３日目から検知できる当該活性は６
日目および９　Ｅｌ目において非常に重大になり、全実
験期間中（２１日間）を通にて非常に制い水準を維持す
る５、ｂ）Ｐ８１５細胞（非感受性） 観察結果はＹＡＣ細胞を標的として用いたＮ。
Ｋ、陽性試験に反するものであり、実験のいかなる時点
においても有意な細胞毒性は認められない、。
土虹− プロテオグリカンフラクション１１こよるインク−ノエ
ロ／産出の検定 動物：５り８令　ＣＢＡ／Ｊ　マウス（オス）標的細胞
：・Ｎ、　Ｋ、感受性ＹＡＣ−１−Ｎ、に、感受性Ｎｕ
ｌ目Ｔｅｒａｔｏｍａ試験例 ブ［コテオクリカンフラク／ヨンを単体で、もしくは抗
インターフェロン（α−ＩＦ　）　、！：共に動物にり
え、通例に従ってＮ、　Ｋ、試験を行なう 例３中に示したように描かれる図３および図４のグラフ
に観察結果を集める。。
図３のグラフはＹＡＣ標的細胞における観察結果４表／
ｊ、し、 ・曲線１は被験動物に対応し、 ・曲線２はχＪ照動物に対応し、 ・曲線３乞１プロテオグリカンおよび抗イ／ターフエロ
ンを同時に与えた被験動物に対応する。
図、１のグラフはＮｕ　Ｊ　ｌ　ｉ標的細胞にえｊする
同様の結果分示す３゜ これらの結果から、プロテオグリカンフラク／ヨンはイ
ンターフェロン産出を仲介としてＮ、　Ｋ、細胞を非常
に強く活性化することが明白に示される。
【図面の簡単な説明】
第１図、第３図および第４図は各種試験例における有効
細胞：標的細胞の比と溶菌率との関係を示すグラフ、 第２図は溶菌率と上記比との関係を回数を変えて示すグ
ラフである。 第１図 肩偕軸肥゛ＪＩＦＪ′：ｌ細叱 慎２図 ヒーー←−→　−−←←−→　　←菖←　　１８　　　
’１　　　　３　　　　６　　　　９ 第３図 ４ＩｎＪ傾除謹の特記

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　ダラム陰性菌株の可溶性膜プロテオグリカン
    をリゾチームで加水分解し、分子量２００　、０００〜
    ４００　、０００を有するプロテオグリカンを加水分解
    生成物よシ分離することを特徴とする、ダラム陰性菌株
    の可溶性膜プロテオグリカンを原料とするインターフェ
    ロン誘発作用を有する菌体膜プロテオグリカンの製造法
    。
  2. （２）分子ふるいクロマトグラフィーによりプロテオグ
    リカンを分離することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  3. （３）　　セファロースゲルＣＬ２Ｂを用いるクロマト
    グラフィーによりプロテオグリカンを分離することを特
    徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. （４）゛　　可溶性プローブ−４グリカンをリゾチーム
    による加水分解前に脱脂することを特徴とする特許 ずれか１項に記載の方法３。
  5. （５）１種もしくは数種の脂肪溶媒を用いる抽出によシ
    脱脂を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第４項記
    載の方法，、
  6. （６）　　ダラム陰性菌をクレブシエラ；らーモらγ、
    。 七うチア　マルセセンス、工人ケリキア　コリの中から
    選択することを特徴とする一一一特許請求の範囲第１項
    〜第５項のいずＪ″しか１項に記載の方法、。
  7. （７）　　ダラム陰性菌がクレブシェラ↓ユー｛＋ニフ
    ′であることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の
    方法
  8. （８）前記特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１
    項記載の方法を用いて得た菌体膜プロテオグリカン。
  9. （９）分子量　　　　　・・・・・・２００，０００〜
    ４００，０００ヘギソース含量　・・・・・・８〜１０
    係カラクトース含量　・・・・・２２〜２８チヘキソー
    スアミン含蓄・・・・・・　３〜　６係ウロン酸含量　
    　・・川・　４〜６係 蛋白質含量　　　・・川・３５〜５０％から成ることを
    特徴とする菌体膜由来７−ロテオグリカン免疫刺激剤。
  10. （１０）　　クレブシェラ　エ歳−モニア、七うチγマ
    ルセセンス４Ｌ＜ｌｄエスヶリキア　コリ　に由来する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第９項記載のプロテオ
    グリカン。
  11. （１１）　　クレブシェラ　ニューモシアに由来するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１０項制載のプロテオ
    グリカン。
  12. （１２）以下の組成： 分子量　　　　　・・・・・・・・甲・ユ３００　、０
    ００ヘキソース含量　　・・１川・・・・　　９．３％
    力ラクトース含量・・・・・・・川・・　２５．２％ヘ
    キソースアミンキ量　・・・・・・　　４．５％ウロン
    酸含量　　　・・・・川・呻５．３％蛋白質含蛍　　　
    ・・・・川面・　４２．５％９項〜第１１項のいずれか
    １項に記載のプロテオグリカン。 （１３１薬剤として用いる働緒特許請求の範囲第８項〜
    第１２項のいずれか１項に記載のプロテオグリカン。
JP58038124A 1982-03-09 1983-03-08 免疫刺激性プロテオグリカンおよびその製造方法 Granted JPS58164514A (ja)

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JPH0587519B2 JPH0587519B2 (ja) 1993-12-16

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JP58038124A Granted JPS58164514A (ja) 1982-03-09 1983-03-08 免疫刺激性プロテオグリカンおよびその製造方法

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JP (1) JPS58164514A (ja)
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CA (1) CA1197801A (ja)
DE (1) DE3360289D1 (ja)
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