JPH0892112A - サイトカイン産生促進剤 - Google Patents
サイトカイン産生促進剤Info
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- JPH0892112A JPH0892112A JP6257345A JP25734594A JPH0892112A JP H0892112 A JPH0892112 A JP H0892112A JP 6257345 A JP6257345 A JP 6257345A JP 25734594 A JP25734594 A JP 25734594A JP H0892112 A JPH0892112 A JP H0892112A
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- JP
- Japan
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- polysaccharide
- bifidobacterium
- lactic acid
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 体内におけるサイトカインの産生を促進しそ
の作用を増強させることにより腫瘍や各種感染症の予防
と治療を行う新規な手段を提供する。 【構成】 乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌等、グラム
陽性菌の菌体を細胞壁溶解酵素製剤・アクロモペプチダ
ーゼで処理して得られる多糖−グリカン複合体を有効成
分とする、ＴＮＦ、インターロイキン類、インターフェ
ロン等、サイトカインと総称される血中成分の産生促進
剤。
の作用を増強させることにより腫瘍や各種感染症の予防
と治療を行う新規な手段を提供する。 【構成】 乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌等、グラム
陽性菌の菌体を細胞壁溶解酵素製剤・アクロモペプチダ
ーゼで処理して得られる多糖−グリカン複合体を有効成
分とする、ＴＮＦ、インターロイキン類、インターフェ
ロン等、サイトカインと総称される血中成分の産生促進
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍細胞壊死因子（Ｔ
ＮＦ）、インターロイキン類、インターフェロン等、サ
イトカインと総称される血中成分の産生促進剤に関する
ものである。
ＮＦ）、インターロイキン類、インターフェロン等、サ
イトカインと総称される血中成分の産生促進剤に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、免疫機能に作用して異物に対する
防御力を高める効果を有する生体応答修飾物質・ＢＲＭ
が、癌の治療との関係で注目されている。ＢＲＭを応用
した治療方法は種々研究されているが、中でも、ＴＮ
Ｆ、インターロイキン類、インターフェロン類等、サイ
トカインと総称される物質が注目され、これを遺伝子工
学的手法により製造し薬剤として利用する方法が研究さ
れている。
防御力を高める効果を有する生体応答修飾物質・ＢＲＭ
が、癌の治療との関係で注目されている。ＢＲＭを応用
した治療方法は種々研究されているが、中でも、ＴＮ
Ｆ、インターロイキン類、インターフェロン類等、サイ
トカインと総称される物質が注目され、これを遺伝子工
学的手法により製造し薬剤として利用する方法が研究さ
れている。
【０００３】サイトカインのうち、ＴＮＦは単球やマク
ロファージから放出されるものであって、Ｍeth Ａ肉腫
の出血性壊死を引き起こす因子であり、また、in vitro
において細胞増殖作用や抗ウイルス活性を示すことが
知られている。
ロファージから放出されるものであって、Ｍeth Ａ肉腫
の出血性壊死を引き起こす因子であり、また、in vitro
において細胞増殖作用や抗ウイルス活性を示すことが
知られている。
【０００４】インターロイキン類としてはＩＬ-１〜Ｉ
Ｌ-１２の存在が知られている。そのうちＩＬ-１は、感
染、炎症、種々の免疫反応等に伴い、主として単球やマ
クロファージから産生される分子量１７５００のペプチ
ドホルモンである。繊維芽細胞やアストロサイトあるい
はメサンギウム細胞の増殖因子として作用するほか、滑
膜細胞や血管内皮細胞からプロスタグランジンＥ2（Ｐ
ＧＥ2）の産生やコラゲナーゼの産生を誘導することに
よって炎症の進展にかかわっていることが知られてい
る。また、ある種の腫瘍細胞の増殖を抑制したり、グラ
ム陰性細菌の感染防御効果、放線菌に対する防御効果な
どが報告されている。
Ｌ-１２の存在が知られている。そのうちＩＬ-１は、感
染、炎症、種々の免疫反応等に伴い、主として単球やマ
クロファージから産生される分子量１７５００のペプチ
ドホルモンである。繊維芽細胞やアストロサイトあるい
はメサンギウム細胞の増殖因子として作用するほか、滑
膜細胞や血管内皮細胞からプロスタグランジンＥ2（Ｐ
ＧＥ2）の産生やコラゲナーゼの産生を誘導することに
よって炎症の進展にかかわっていることが知られてい
る。また、ある種の腫瘍細胞の増殖を抑制したり、グラ
ム陰性細菌の感染防御効果、放線菌に対する防御効果な
どが報告されている。
【０００５】インターフェロン（ＩＮＦ）は、ＩＮＦ-
α、ＩＮＦ-β、ＩＮＦ-γの三つが知られている。ＩＮ
Ｆ-γは分子量が約２０,０００の糖蛋白質であって、抗
ウイルス作用等、幾つかの生物活性を有するが、中で
も、生体免疫応答系に対する効果が顕著であり、マクロ
ファージの活性化、ナチュラルキラー細胞の活性化、細
胞障害性Ｔ細胞の分化誘導、Ｂ細胞の分化への影響な
ど、主な免疫担当細胞のいずれもがＩＮＦに反応するこ
とから、ＩＮＦの免疫調節因子としての重要性が認識さ
れるようになった。
α、ＩＮＦ-β、ＩＮＦ-γの三つが知られている。ＩＮ
Ｆ-γは分子量が約２０,０００の糖蛋白質であって、抗
ウイルス作用等、幾つかの生物活性を有するが、中で
も、生体免疫応答系に対する効果が顕著であり、マクロ
ファージの活性化、ナチュラルキラー細胞の活性化、細
胞障害性Ｔ細胞の分化誘導、Ｂ細胞の分化への影響な
ど、主な免疫担当細胞のいずれもがＩＮＦに反応するこ
とから、ＩＮＦの免疫調節因子としての重要性が認識さ
れるようになった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、体内
におけるＴＮＦ、インターロイキン、インターフェロン
等、サイトカインの産生を促進し、その作用を増強させ
ることによって、腫瘍や各種感染症の予防と治療を行う
新規な手段を提供することにある。
におけるＴＮＦ、インターロイキン、インターフェロン
等、サイトカインの産生を促進し、その作用を増強させ
ることによって、腫瘍や各種感染症の予防と治療を行う
新規な手段を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成すること
に成功した本発明は、乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌
等、グラム陽性菌の菌体を、細胞壁溶解酵素製剤・アク
ロモペプチダーゼ（登録商標，和光純薬株式会社製品）
で処理して得られる多糖−グリカン複合体を有効成分と
するサイトカイン産生促進剤を提供するものである。
に成功した本発明は、乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌
等、グラム陽性菌の菌体を、細胞壁溶解酵素製剤・アク
ロモペプチダーゼ（登録商標，和光純薬株式会社製品）
で処理して得られる多糖−グリカン複合体を有効成分と
するサイトカイン産生促進剤を提供するものである。
【０００８】乳酸菌、ビフィドバクテリウム菌等、グラ
ム陽性菌の細胞壁は、Ｎ−アセチルグルコサミンとＮ−
アセチルムラミン酸からなる基本糖鎖がペプチド鎖で架
橋されて網状構造をとり、さらに基本糖鎖のＮ−アセチ
ルムラミン酸残基の部分から多糖鎖が分枝している物質
により構成されている。これをアクロモペプチダーゼで
処理すると、ペプチド結合が加水分解されて架橋構造が
失われ、多糖からなる側鎖だけを残した上記基本糖鎖が
生成する。
ム陽性菌の細胞壁は、Ｎ−アセチルグルコサミンとＮ−
アセチルムラミン酸からなる基本糖鎖がペプチド鎖で架
橋されて網状構造をとり、さらに基本糖鎖のＮ−アセチ
ルムラミン酸残基の部分から多糖鎖が分枝している物質
により構成されている。これをアクロモペプチダーゼで
処理すると、ペプチド結合が加水分解されて架橋構造が
失われ、多糖からなる側鎖だけを残した上記基本糖鎖が
生成する。
【０００９】任意の精製手段で未反応細胞壁や低分子化
物等を除去すると、本発明のサイトカイン産生促進剤の
有効成分である多糖−グリカン複合体が得られる。ゲル
濾過法により測定される多糖部分の分子量は、通常約１
０万である（細胞壁構成成分であるムラミン酸とグルコ
サミンの重合体にこの多糖が結合した構造を有するもの
が、本複合体である。)。得られた多糖−グリカン複合
体は、そのまま、あるいは必要に応じて更に精製して、
本発明のサイトカイン産生促進剤の構成成分とすること
ができる。
物等を除去すると、本発明のサイトカイン産生促進剤の
有効成分である多糖−グリカン複合体が得られる。ゲル
濾過法により測定される多糖部分の分子量は、通常約１
０万である（細胞壁構成成分であるムラミン酸とグルコ
サミンの重合体にこの多糖が結合した構造を有するもの
が、本複合体である。)。得られた多糖−グリカン複合
体は、そのまま、あるいは必要に応じて更に精製して、
本発明のサイトカイン産生促進剤の構成成分とすること
ができる。
【００１０】原料のグラム陽性菌としては、各種乳酸
菌、ビフィドバクテリウム菌等、飲食物製造に使用され
ているものが、安全性と入手容易性の点で、最も適当で
ある。その好ましい具体例としては、乳酸菌ではＳ．フ
ェカリス、Ｓ．フェシウム、Ｓ．サーモフィラス、Ｓ．
ラクチス、Ｓ．クレモリス等のストレプトコッカス属乳
酸菌；Ｌ．ラクチス、Ｌ．ブルガリクス、Ｌ．ヘルベチ
クス、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．サリバリウス、Ｌ．カ
ゼイ、Ｌ．ファーメンタム等のラクトバチルス属乳酸菌
があり、ビフィドバクテリウム菌ではＢ．ロンガム、
Ｂ．ビフィダム、Ｂ．ブレーベ、Ｂ．インファンティ
ス、Ｂ．アドレセンティス、Ｂ．サーモフィラム等があ
る（注：Ｓ．はストレプトコッカス、Ｌはラクトバチル
ス、Ｂはビフィドバクテリウム）。
菌、ビフィドバクテリウム菌等、飲食物製造に使用され
ているものが、安全性と入手容易性の点で、最も適当で
ある。その好ましい具体例としては、乳酸菌ではＳ．フ
ェカリス、Ｓ．フェシウム、Ｓ．サーモフィラス、Ｓ．
ラクチス、Ｓ．クレモリス等のストレプトコッカス属乳
酸菌；Ｌ．ラクチス、Ｌ．ブルガリクス、Ｌ．ヘルベチ
クス、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．サリバリウス、Ｌ．カ
ゼイ、Ｌ．ファーメンタム等のラクトバチルス属乳酸菌
があり、ビフィドバクテリウム菌ではＢ．ロンガム、
Ｂ．ビフィダム、Ｂ．ブレーベ、Ｂ．インファンティ
ス、Ｂ．アドレセンティス、Ｂ．サーモフィラム等があ
る（注：Ｓ．はストレプトコッカス、Ｌはラクトバチル
ス、Ｂはビフィドバクテリウム）。
【００１１】原料菌体は、任意の培地を用いて任意の条
件で培養されたものでよく、特殊な培養法によるもので
ある必要はない。
件で培養されたものでよく、特殊な培養法によるもので
ある必要はない。
【００１２】本発明によるサイトカイン産生促進剤の必
須構成成分は、上述のようにしてアクロモペプチダーゼ
をグラム陽性菌に作用させることにより得られた多糖−
グリカン複合体に限られるわけではなく、アクロモペプ
チダーゼと同様の細胞壁溶解作用を有する他の細胞壁溶
解酵素をグラム陽性菌に作用させて得られた同様の多糖
−グリカン複合体であってもよい。
須構成成分は、上述のようにしてアクロモペプチダーゼ
をグラム陽性菌に作用させることにより得られた多糖−
グリカン複合体に限られるわけではなく、アクロモペプ
チダーゼと同様の細胞壁溶解作用を有する他の細胞壁溶
解酵素をグラム陽性菌に作用させて得られた同様の多糖
−グリカン複合体であってもよい。
【００１３】多糖−グリカン複合体は水溶性であり、ま
た安定性のよい物質である。すなわち、凍結乾燥粉末は
室温保存で一年以上も活性が低下せず、また生理的食塩
水溶液にしたものは、−２０℃で凍結保存した場合、６
カ月以上活性が減弱しないし、凍結融解を３回くり返し
ても活性が減弱しない。生理的食塩水溶液は、さらに１
００℃で１０分間加熱しても活性減弱を起こさない。
た安定性のよい物質である。すなわち、凍結乾燥粉末は
室温保存で一年以上も活性が低下せず、また生理的食塩
水溶液にしたものは、−２０℃で凍結保存した場合、６
カ月以上活性が減弱しないし、凍結融解を３回くり返し
ても活性が減弱しない。生理的食塩水溶液は、さらに１
００℃で１０分間加熱しても活性減弱を起こさない。
【００１４】したがって、多糖−グリカン複合体からサ
イトカイン産生促進剤を製造する場合は任意の方法によ
り注射剤、錠剤、粉剤等の形に製剤し、静脈注射、経口
投与などの形で利用することができる。
イトカイン産生促進剤を製造する場合は任意の方法によ
り注射剤、錠剤、粉剤等の形に製剤し、静脈注射、経口
投与などの形で利用することができる。
【００１５】本発明によるサイトカイン産生促進剤の標
準的な投与量は、体重１kg当り、多糖−グリカン複合体
として約０.８〜８０mg／日 である。多糖−グリカン複
合体については下記のＬＤ50値 (体重約２５ｇ、７週令
のＢＡＬＢ/c雄マウスについての値）が確認されてお
り、毒性は全く認められない。 経口投与の場合 ２０００mg／kg以上 静脈内投与の場合 ８００mg／kg以上 腹腔内投与の場合 ８００mg／kg以上
準的な投与量は、体重１kg当り、多糖−グリカン複合体
として約０.８〜８０mg／日 である。多糖−グリカン複
合体については下記のＬＤ50値 (体重約２５ｇ、７週令
のＢＡＬＢ/c雄マウスについての値）が確認されてお
り、毒性は全く認められない。 経口投与の場合 ２０００mg／kg以上 静脈内投与の場合 ８００mg／kg以上 腹腔内投与の場合 ８００mg／kg以上
【００１６】
製造実施例 乳酸桿菌ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ-９０１８(Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−６６５）の加熱死菌体１.５ｇを１５０ml
の１０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ8.0）に懸濁させ、そ
こにアクロモペプチダーゼ（ＴＢＬ−１）１０万単位を
加えて３７℃で４８時間インキュベートした。その後、
１万回転で６０分間遠心分離し、上清を採取してそれに
１０mgのデオキシリボヌクレアーゼおよびリボヌクレア
ーゼを加え、３７℃で一夜インキュベートした。次いで
エバポレーターを用いて濃縮し、得られた濃縮液を４℃
で２４時間、蒸留水にて透析後、透析内液を凍結乾燥す
ることにより、目的とする多糖−グリカン複合体を得
た。その多糖部分の分子量は約１０万であった。
ＥＲＭ ＢＰ−６６５）の加熱死菌体１.５ｇを１５０ml
の１０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ8.0）に懸濁させ、そ
こにアクロモペプチダーゼ（ＴＢＬ−１）１０万単位を
加えて３７℃で４８時間インキュベートした。その後、
１万回転で６０分間遠心分離し、上清を採取してそれに
１０mgのデオキシリボヌクレアーゼおよびリボヌクレア
ーゼを加え、３７℃で一夜インキュベートした。次いで
エバポレーターを用いて濃縮し、得られた濃縮液を４℃
で２４時間、蒸留水にて透析後、透析内液を凍結乾燥す
ることにより、目的とする多糖−グリカン複合体を得
た。その多糖部分の分子量は約１０万であった。
【００１７】同様にして、ラクトバチルス・ファーメン
タム ＹＩＴ ０１５９（ＦＥＲＭＢＰ−４７４８）、ビ
フィドバクテリウム・ブレーベ ＹＩＴ４００８（ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−４５３８）およびストレプトコッカス・フ
ェーカリス ＹＩＴ２０３１（ＡＴＣＣ１９４３３）の
３菌体からも多糖−グリカン複合体を調製した。
タム ＹＩＴ ０１５９（ＦＥＲＭＢＰ−４７４８）、ビ
フィドバクテリウム・ブレーベ ＹＩＴ４００８（ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−４５３８）およびストレプトコッカス・フ
ェーカリス ＹＩＴ２０３１（ＡＴＣＣ１９４３３）の
３菌体からも多糖−グリカン複合体を調製した。
【００１８】試験例 上記製造実施例による多糖−グリカン複合体について、
サイトカイン(ＴＮＦ,ＩＬ−１,ＩＮＦ−γ）の産生促
進作用を次の方法で試験した。
サイトカイン(ＴＮＦ,ＩＬ−１,ＩＮＦ−γ）の産生促
進作用を次の方法で試験した。
【００１９】試験法：７週齢の雄性ＢＡＬＢ/cマウス
（１群６匹）の尾静脈より２５０μg/マウスの多糖−グ
リカン複合体を投与後、経時的に血清を採取し、Genzym
e 社製測定キットを用い Enzyme-linked Immunosorbent
Assay（ＥＬＩＳＡ）法により血清中のＴＮＦ−α、Ｉ
Ｌ−１およびＩＮＦ−γを定量する。多糖−グリカン複
合体を投与しない正常ＢＡＬＢ/cマウスの血清について
も同様の分析を行い、そのときの定量値をnormal値とす
る。
（１群６匹）の尾静脈より２５０μg/マウスの多糖−グ
リカン複合体を投与後、経時的に血清を採取し、Genzym
e 社製測定キットを用い Enzyme-linked Immunosorbent
Assay（ＥＬＩＳＡ）法により血清中のＴＮＦ−α、Ｉ
Ｌ−１およびＩＮＦ−γを定量する。多糖−グリカン複
合体を投与しない正常ＢＡＬＢ/cマウスの血清について
も同様の分析を行い、そのときの定量値をnormal値とす
る。
【００２０】試験結果を図１〜図３に示す。３成分とも
多糖−グリカン複合体を投与後ただちに産生量が増し、
ＴＮＦは１時間後をピークとしてその後は徐々に減少し
た。ＩＬ−１の濃度は投与後３時間に、またＩＮＦ−γ
の濃度は投与後６時間に、それぞれ最大になった。
多糖−グリカン複合体を投与後ただちに産生量が増し、
ＴＮＦは１時間後をピークとしてその後は徐々に減少し
た。ＩＬ−１の濃度は投与後３時間に、またＩＮＦ−γ
の濃度は投与後６時間に、それぞれ最大になった。
【００２１】
【発明の効果】多糖−グリカン複合体を有効成分とする
本発明のサイトカイン産生促進剤は毒性や副作用がな
く、また、水溶性であるため、注射剤その他任意の剤形
への製剤が容易である。さらに、食品製造に使われてい
る乳酸菌やビフィドバクテリウム菌等の菌体から製造す
ることができるので原料入手が容易であり、製造もまた
容易である。
本発明のサイトカイン産生促進剤は毒性や副作用がな
く、また、水溶性であるため、注射剤その他任意の剤形
への製剤が容易である。さらに、食品製造に使われてい
る乳酸菌やビフィドバクテリウム菌等の菌体から製造す
ることができるので原料入手が容易であり、製造もまた
容易である。
【図１】 多糖−グリカン複合体の投与がＴＮＦ産生に
及ぼす影響を示すグラフである。
及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】 多糖−グリカン複合体の投与がＩＬ−１産生
に及ぼす影響を示すグラフである。
に及ぼす影響を示すグラフである。
【図３】 多糖−グリカン複合体の投与がＩＮＦ−γ産
生に及ぼす影響を示すグラフである。
生に及ぼす影響を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 秀介 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内 (72)発明者 横倉 輝男 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内
Claims (2)
- 【請求項１】 グラム陽性菌の菌体を細胞壁溶解酵素製
剤・アクロモペプチダーゼ（登録商標）で処理して得ら
れる多糖−グリカン複合体を有効成分とするサイトカイ
ン産生促進剤。 - 【請求項２】 乳酸菌またはビフィドバクテリウム菌の
菌体を細胞壁溶解酵素製剤・アクロモペプチダーゼ（登
録商標）で処理して得られる多糖−グリカン複合体を有
効成分とするサイトカイン産生促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6257345A JPH0892112A (ja) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | サイトカイン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6257345A JPH0892112A (ja) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | サイトカイン産生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892112A true JPH0892112A (ja) | 1996-04-09 |
Family
ID=17305089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6257345A Pending JPH0892112A (ja) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | サイトカイン産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0892112A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1029946A (ja) * | 1996-07-15 | 1998-02-03 | Nichinichi Seiyaku Kk | 液性免疫回復剤 |
| JPH10139674A (ja) * | 1996-11-11 | 1998-05-26 | Yakult Honsha Co Ltd | インターロイキン１２産生促進剤 |
| WO2001010448A1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-15 | University Of Maryland, Baltimore | Pro-gut maturation and anti-inflammatory effects of lactobacillus and lactobacillus secreted proteins, carbohydrates and lipids |
| JP2005097280A (ja) * | 2003-08-27 | 2005-04-14 | Aaku Giken:Kk | 抗腫瘍活性剤 |
| WO2007007562A1 (ja) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Morishita Jintan Co., Ltd. | ビフィドバクテリウム属の微生物が産生する多糖 |
| WO2007122885A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | インターロイキン産生調節剤、該インターロイキン産生調節剤を含む医薬組成物及び飲食品、並びにその製造方法 |
| WO2008053588A1 (fr) | 2006-10-27 | 2008-05-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Gène régulateur de la production de cytokines et utilisation de celui-ci |
| JP2012184261A (ja) * | 2012-06-21 | 2012-09-27 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | 免疫増強剤 |
-
1994
- 1994-09-28 JP JP6257345A patent/JPH0892112A/ja active Pending
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| US8022049B2 (en) | 2005-07-08 | 2011-09-20 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Polysaccharide produced by microorganism belonging to genus Bifidobacterium |
| WO2007122885A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | インターロイキン産生調節剤、該インターロイキン産生調節剤を含む医薬組成物及び飲食品、並びにその製造方法 |
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| JP2012184261A (ja) * | 2012-06-21 | 2012-09-27 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | 免疫増強剤 |
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