WO2019240218A1 - 免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物 - Google Patents

免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物 Download PDF

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lactic acid
composition
acid bacteria
immune checkpoint
cells
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啓誠 川鍋
真梨枝 中村
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株式会社明治
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    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing a culture of lactic acid bacteria for promoting immune checkpoint inhibition therapy.
  • Immune checkpoint inhibition therapy is a therapy that increases the immune activity of patients and increases the anti-tumor effect by inhibiting the activation of immune cells including T cells by inhibiting the transmission of immunosuppressive signals by immune checkpoint molecules. is there.
  • PD-1 Programmed Death-1 inhibitory antibody drugs
  • CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen4 inhibitory antibody drugs
  • Patent Document 1 discloses a combination of one or more anti-cancer antibodies and specific immunoadjuvant compounds for the treatment of cancer, wherein the combination composition is further combined with an antibody that blocks the immunosuppressive function. That it can be administered.
  • Patent Document 2 discloses a peptide comprising 9 amino acids in a linear sequence as a compound used for tumor treatment by being administered in combination with an immune checkpoint inhibitor, sequentially or separately. Is disclosed.
  • Patent Document 3 discloses that at least one of signal-regulating protein alpha (SIRPa) and its ligand for use in the treatment of any disease state that can be improved or prevented by differentiation of bone marrow-derived suppressor cells (MDSC) into non-suppressed cells. It is disclosed that a compound that blocks an interaction between one (eg, an anti-SIRPa antibody) is used in combination with a second therapeutic agent. It is described that the second therapeutic agent can be selected from the group consisting of chemotherapeutic agents, radiation therapy, surgery, immunotherapy agents, antibiotics and probiotics.
  • SIRPa signal-regulating protein alpha
  • MDSC bone marrow-derived suppressor cells
  • lactic acid bacteria produce various substances during the fermentation process, one of which is exopolysaccharides (EPS).
  • EPS of lactic acid bacteria has several physiological activities such as autoimmune disease preventive action (Patent Document 4), NK cell activation action (Patent Document 5), pneumococcal infection preventive action (Patent Document 6), and improvement of fatigue.
  • the action (patent document 7) and the acquired immune function decrease inhibitory action (patent document 8) by an anti-influenza drug are known.
  • Immuno checkpoint inhibition therapy relieves tumors by activating the patient's original immunity, so the burden on the patient is small compared to conventional surgical excision and radiation therapy. It would be more desirable to have a composition that could promote the effectiveness of this therapy.
  • the present invention provides the following.
  • a composition for promoting immune checkpoint inhibition therapy comprising an exopolysaccharide of lactic acid bacteria.
  • the immune checkpoint inhibition therapy is CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) inhibition therapy or PD-1 (Programmed Death-1) inhibition therapy.
  • CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4
  • PD-1 Programmed Death-1) inhibition therapy.
  • the composition according to 1 or 2 wherein the lactic acid bacteria are classified into the genus Lactobacillus.
  • the composition according to any one of 1 to 3 wherein the lactic acid bacterium is classified into Lactobacillus delbruecki subspecies bulgaricus.
  • the composition according to any one of 1 to 4 which is fermented milk.
  • a composition for increasing CCR6-positive CD8 + T cells which comprises an extracellular polysaccharide of lactic acid bacteria.
  • a non-medical method for promoting immune checkpoint inhibition therapy comprising the step of ingesting a composition containing an effective amount of an extracellular polysaccharide of lactic acid bacteria.
  • a non-medical method for increasing CCR6-positive CD8 + T cells in a subject comprising the step of ingesting the subject with an effective amount of a composition containing an extracellular polysaccharide of lactic acid bacteria.
  • the present invention also provides the following.
  • a method of promoting immune checkpoint inhibition therapy in a subject comprising a step of (orally) administering (ingesting) an extracellular polysaccharide of a lactic acid bacterium or a composition containing the same to a subject.
  • a non-therapeutic method for promoting immune checkpoint inhibition therapy in a subject comprising the step of (orally) administering (ingesting) an extracellular polysaccharide of a lactic acid bacterium or a composition containing the same to a subject.
  • a method for increasing CCR6-positive CD8 + T cells in a subject which comprises (orally) administering (ingesting) the extracellular polysaccharide of lactic acid bacteria or a composition containing the same to the subject.
  • a non-therapeutic method for increasing CCR6-positive CD8 + T cells in a subject comprising the step of (orally) administering (ingesting) an extracellular polysaccharide of lactic acid bacteria or a composition containing the same to the subject.
  • a method for producing a composition for promoting immune checkpoint inhibition therapy or increasing CCR6-positive CD8 + T cells comprising a step of combining an extracellular polysaccharide of lactic acid bacteria and a pharmaceutically acceptable additive.
  • immune checkpoint inhibition therapy can be effectively promoted.
  • CCR6-positive CD8 + T cells can be increased.
  • Tumor volume of CTLA-4 inhibitor therapy group (data for all individuals).
  • Black solid line mice treated with yogurt, gray dotted line: control mice.
  • a student-t test was performed to show a p-value.
  • Tumor volume in the CTLA-4 inhibitor therapy group (data in the lower half of the tumor volume for both yogurt and control groups).
  • Black solid line mice treated with yogurt, gray dotted line: control mice.
  • a student-t test was performed to show a p-value.
  • CD8 + T cell CCR6 positive rate The results are shown as mean ⁇ SE.
  • Tumor volume in PD-1 inhibitor therapy group Black solid line: mice treated with yogurt, gray dotted line: control mice.
  • Mouse tumor volume (data for all individuals).
  • Black solid line EPS-administered mouse, gray dotted line: control mouse.
  • a student-t test was performed to show a p-value.
  • Tumor volume of mice data in which the tumor volume is the lower half in both the EPS administration group and the control group.
  • Black solid line EPS-administered mouse, gray dotted line: control mouse.
  • a student-t test was performed to show a p-value.
  • CCR6 positive rate (%) of TG40 cells. In the system to which EPS was added, the CCR6 positive rate was significantly increased (P ⁇ 0.001) compared to the control to which EPS was not added (Student-t test).
  • the present invention relates to a composition for promoting immune checkpoint inhibition therapy comprising exopolysaccharide (EPS) produced by lactic acid bacteria as an active ingredient.
  • EPS exopolysaccharide
  • composition of the present invention contains lactic acid bacteria EPS as an active ingredient.
  • Lactic acid bacteria is a general term for microorganisms that assimilate glucose and produce lactic acid with a yield of sugar of 50% or more. It is a gram-positive staphylococcal or bacilli as a physiological property. It has no motility, no spore-forming ability, catalase It has characteristics such as negative. Lactic acid bacteria have been eaten all over the world through fermented milk since ancient times, and can be said to be extremely safe microorganisms. Lactic acid bacteria are classified into a plurality of genera.
  • the EPS of the lactic acid bacterium contained in the composition of the present invention is one produced by a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus, preferably classified as Lactobacillus.
  • Lactobacillus genus lactic acid bacteria examples include, for example, Bulgarix species, Casei species, Acidophilus species, Plantarum species, and the like.
  • lactic acid bacteria classified as bulgaricus species also referred to as bulgaricus bacteria
  • the bacterium is classified into Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus.
  • the lactic acid bacterium may be referred to as Lactobacillus delbruecki subspecies bulgaricus OLL1073 R-1 bacterium (accession number: FERM BP-10741) (“Bulgaricus bacterium R-1 strain”). ).
  • the B. bulgaricus R-1 strain was established in accordance with the Budapest Treaty in accordance with the Patent Treaty Depositary Center (IPOD, NITE) of the National Institute of Technology and Evaluation (IPOD, NITE) (Room 2-5-8, Kazusa, Kazusa, Kisarazu, Chiba, Japan) It has been deposited internationally (depositor: Meiji Meiji Co., Ltd., deposit date: November 29, 2006, deposit number: FERM BP-10741).
  • the EPS used as an active ingredient in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it is produced by a lactic acid bacterium (preferably a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus) and has a desired effect.
  • EPS produced by lactic acid bacteria is structurally classified into those that are homopolysaccharides and those that are heteropolysaccharides (for example, those composed of galactose and glucose), and have undergone modifications such as phosphorylation and sulfation. In some cases, any of them can be used as an active ingredient of the composition of the present invention.
  • One preferred example is acidic EPS containing many phosphate groups.
  • An example of such an EPS is an EPS produced by the Bulgaricus R-1 strain (see the above-mentioned Patent Document 6).
  • the EPS of lactic acid bacteria contained in the composition of the present invention may be contained as a lactic acid bacteria fermentation product.
  • the lactic acid bacteria fermented product includes the processed product in addition to the fermented product itself by the lactic acid bacterium.
  • the lactic acid bacteria fermented product itself includes, for example, fermented milk (specifically, yogurt and the like).
  • Processed products include, for example, culture filtrates and culture supernatants obtained by sterilizing crudely purified products and fermented products by filtration, centrifugation, or membrane separation, and concentrates obtained by concentrating culture filtrates and culture supernatants. , Dried concentrate.
  • lactic acid bacteria EPS For the method for preparing lactic acid bacteria EPS, reference may be made to Patent Document 6 mentioned above.
  • fermented milk containing EPS is produced by adding lactic acid bacteria that produce EPS as a starter to the raw material milk, fermenting, and producing EPS in the fermented product. It can.
  • Conditions for fermentation, such as raw material milk, fermentation temperature, and fermentation time, are not particularly limited as long as the lactic acid bacteria used can produce EPS, and can be appropriately set by those skilled in the art.
  • compositions of the invention can be used to promote immune checkpoint inhibition therapy. Promoting immune checkpoint inhibition therapy means that the effect of immune checkpoint inhibition therapy can be obtained quickly when combined with immune checkpoint inhibition therapy, and the effect of immune checkpoint inhibition therapy is enhanced. To increase the response rate of immune checkpoint inhibition therapy, to achieve an effect by administration of a lower dose of immune checkpoint inhibitor, and the like.
  • the effects of immune checkpoint inhibition therapy include, for example, killing cancer cells to reduce cancer (reduce tumor volume), slow cancer growth (suppress increase in tumor volume), cancer Healing of cancer, prevention of cancer metastasis and recurrence, and killing cancer cells that may have metastasized.
  • the immune checkpoint molecule is a group of molecules that suppresses an immune response against self in order to maintain immune homeostasis and suppresses an excessive immune response. It originally exists to suppress excessive activation of immune cells, including T cells, and to prevent self-attack, but in the carcinogenesis process, cancer cells avoid proliferation from the immune system. Used. Currently, various immune checkpoint molecules and their ligands have been identified.
  • immune checkpoint molecules include PD-1, CTLA-4, TIM-3, BTLA, and LAG-3 / TCR.
  • the composition of the present invention inhibits any immune checkpoint molecule. Can also be used in the therapy. Examples of particularly preferred therapies include a therapy using a CTLA-4 inhibitor and a therapy using a PD-1 inhibitor.
  • CTLA-4 inhibitors are ipilimumab (Yervoy), avelumab, atezolizumab, and examples of PD-1 inhibitors are nivolumab (opdivo), pembrolizumab (Kitotruda), pembrolizumab.
  • the compositions of the invention can be used for any immune checkpoint inhibition therapy in which any of these are used.
  • the immune checkpoint inhibition therapy is also a big problem with low response rate.
  • the main cause is that there are a number of checkpoints (brakes) before the patient's immune system functions and cancer cells are actually damaged. That is, even if one type of immune checkpoint inhibitor can remove one brake, there is often no sufficient therapeutic effect due to the presence of other brakes.
  • the composition of the present invention has an effect of increasing certain types of cytotoxic T cells (CCR6-positive CD8 + T cells). Therefore, among the checkpoints of various immune cells, simply removing one of the brakes of cytotoxic T cells such as CTLA-4 and PD-1 can greatly increase the effect and clarify the therapeutic effect. It is thought that it was accepted. Therefore, the composition of the present invention can be expected to compensate for the poor response rate of immune checkpoint inhibition therapy.
  • cancers with immune checkpoint inhibition include malignant melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell cancer, Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer, urothelial cancer, Merkel cell carcinoma, etc.
  • compositions of the present invention can be used for immune checkpoint inhibition therapy against any of these.
  • the composition of the present invention has an effect of assisting the function of CCR6-positive CD8 + T cells that recognize and kill cells (cancer cells, virus-infected cells, etc.) that are foreign objects in a subject (for example, increase of the T cells, foreign substances) It has been found that there is a promotion of guidance to Thus, the compositions of the present invention can be used to increase CCR6 positive CD8 + T cells in a subject's body, and in particular, can be used to increase CCR6 positive CD8 + T cells in a tumor within the subject's body. .
  • the CCR6 positive rate refers to the proportion of CCR6 positive cells occupying T cells unless otherwise specified.
  • the CCR6 positive rate can be determined by (number of CD3 +, CD8 + and CCR6 positive cells) / (number of CD3 + and CD8 + cells). In an experimental system using TG40, (CCR6 positive cells) / (total TG40 Cell).
  • composition of the present invention can be used even when immune checkpoint inhibition therapy is performed together with other therapies for the treatment of cancer.
  • other therapies include surgery (surgical treatment), therapy with drugs other than immune checkpoint inhibitors (eg, antimetabolites, alkylating agents, anticancer antibiotics, microtubule inhibitors, etc.) Hematopoietic stem cell transplantation after pre-transplantation treatment including radiotherapy, high-dose chemotherapy and whole-body radiation therapy, and immunotherapy other than immune checkpoint inhibition therapy (eg, cytokine therapy, administration of immunostimulators, immune cell transplantation) ), Etc., and alternative therapies for cancer, including health foods and supplements.
  • drugs other than immune checkpoint inhibitors eg, antimetabolites, alkylating agents, anticancer antibiotics, microtubule inhibitors, etc.
  • Hematopoietic stem cell transplantation after pre-transplantation treatment including radiotherapy, high-dose chemotherapy and whole-body radiation therapy
  • immunotherapy other than immune checkpoint inhibition therapy eg, cytokine therapy,
  • composition of the present invention can be a food composition or a pharmaceutical composition.
  • Foods and pharmaceuticals include not only for humans but also for animals other than humans, unless otherwise specified.
  • food includes general foods, functional foods, and nutritional compositions, and therapeutic foods (those that serve the purpose of treatment. Cooked on the basis of food), including dietary foods, ingredient-adjusted foods, nursing foods, and foods for treatment support.
  • food includes not only solids but also liquids such as beverages, drinks, liquid foods, and soups.
  • Functional food means food that can give a given functionality to a living body, for example, food for specified health use (including conditional tokuho [food for specified health use]), functional indication food, health food including nutritional function food.
  • Functional foods special-purpose foods, dietary supplements, health supplements, supplements (for example, tablets, coated tablets, sugar-coated tablets, capsules, liquids, etc.), beauty foods (for example, diet foods), Includes all health foods.
  • the “functional food” includes health foods to which health claims based on the food standards of Codex (FAO / WHO Joint Food Standards Committee) are applied.
  • composition of the present invention is suitable for ingestion and administration to subjects undergoing immune checkpoint inhibition therapy and subjects scheduled to undergo immune checkpoint inhibition therapy.
  • composition of the present invention may be administered parenterally, for example, gavage (gastric fistula, intestinal fistula), nasally, or orally. Oral administration is preferred.
  • the EPS of the lactic acid bacteria in the composition of the present invention may be an amount that exhibits the desired effect.
  • the composition can appropriately set the dose or intake, but the amount of EPS of lactic acid bacteria per daily dose is For example, it can be 0.1 mg or more, preferably 0.6 mg or more, and more preferably 3 mg or more.
  • the upper limit of the amount of EPS per daily dose can be 480 mg or less, preferably 360 mg or less, more preferably 180 mg or less, regardless of the lower limit. 90 mg or less is particularly preferable.
  • the amount of EPS of lactic acid bacteria per administration or serving, that is, per dose can be, for example, 0.03 mg or more, preferably 0.2 mg or more, and more preferably 1 mg or more.
  • the upper limit of the amount of EPS per dose can be 160 mg or less, preferably 120 mg or less, more preferably 60 mg or less, regardless of the lower limit. Particularly preferred is 30 mg or less.
  • the daily amount as fermented milk can be, for example, 10 g or more, preferably 30 g or more, and preferably 60 g or more. It is more preferable.
  • the upper limit of the daily amount as fermented milk can be, for example, 1500 g or less, preferably 1200 g or less, more preferably 600 g or less, regardless of the lower limit. preferable.
  • the dose per administration or serving that is, as a fermented milk, can be, for example, 3 g or more, preferably 10 g or more, and more preferably 20 g or more.
  • the upper limit of the single dose as fermented milk can be, for example, 800 g or less, preferably 400 g or less, more preferably 200 g or less, regardless of the lower limit. preferable.
  • the composition may be administered or ingested once a day, or may be administered several times a day, for example, 3 times per meal.
  • the composition contains EPS of lactic acid bacteria with abundant experience as an active ingredient. Therefore, the composition of the present invention may be taken repeatedly or over a long period of time. For example, it can be continuously administered and taken for 1 week or longer, preferably 4 weeks or longer.
  • composition of the present invention may contain other active ingredients and nutritional ingredients acceptable as foods or pharmaceuticals.
  • active ingredients eg lysine, arginine, glycine, alanine, glutamic acid, leucine, isoleucine, valine
  • carbohydrates glucose, sucrose, fructose, maltose, trehalose, erythritol, maltitol, palatinose.
  • Xylitol, dextrin eg, sodium, potassium, calcium, magnesium
  • vitamins eg, vitamin A, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, Biotin, folic acid, pantothenic acid and nicotinic acids
  • minerals eg, copper, zinc, iron, cobalt, manganese
  • antibiotics eg, dietary fiber, proteins, lipids and the like.
  • the composition may further contain a food or pharmaceutically acceptable additive.
  • additives are inert carriers (solid or liquid carriers), excipients, surfactants, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, suspending agents, coating agents, colorings.
  • water other aqueous solvents, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium alginate, water-soluble dextran, water-soluble dextrin, sodium carboxymethyl starch, Pectin, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sorbitol, lactose, sucralose, stevia, aspartame, acesulfame potassium, Citric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, phosphoric acid, acetic acid, fruit juice, vegetable juice and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for oral administration, such as solid preparations such as tablets, granules, powders, pills and capsules, liquid preparations such as liquids, suspensions and syrups, gels and aerosols, etc. Can be any dosage form.
  • the food composition of the present invention may be prepared in any form such as solid, liquid, mixture, suspension, powder, granule, paste, jelly, gel, capsule and the like.
  • the food composition according to the present invention can be in any form such as dairy products, supplements, confectionery, beverages, drinks, seasonings, processed foods, side dishes, soups, and the like.
  • the composition of the present invention comprises milk drinks, soft drinks, fermented milk, yogurt, ice cream, tablets, cheese, bread, biscuits, crackers, pizza crusts, prepared milk powder, liquid foods, sick foods. It can be in the form of a nutritive food, a frozen food, a processed food, etc., and can be in the form of a granule, powder, paste, concentrated liquid, etc. for mixing with a drink or food.
  • the stage of blending EPS of lactic acid bacteria can be appropriately selected.
  • the blending stage is not particularly limited as long as the characteristics of EPS of lactic acid bacteria are not significantly impaired.
  • it can be mixed and blended with raw materials at an early stage of production.
  • fermented milk containing EPS can be manufactured by adding the lactic acid bacteria which produce EPS to raw material milk as a starter, making it ferment, and producing EPS.
  • composition of the present invention can indicate that it can be used to promote immune checkpoint inhibition therapy, and can indicate that it is recommended for a specific subject to take.
  • the labeling can be direct or indirect, and examples of direct labeling are descriptions on tangible objects such as the product itself, packages, containers, labels, tags, etc. Includes advertising and promotional activities by location or means, such as websites, storefronts, brochures, exhibitions, books, newspapers, magazines, television, radio, mailing, e-mail, voice, etc.
  • Example 1 a yogurt prepared by adding Lactobacillus delbrueckii subsp. was used.
  • the progress was observed 3 times a week by measuring the tumor volume with a ruler.
  • the CTLA-4 inhibitor therapy group was dissected 15 days after tumor implantation, and tumor infiltrating T cells were analyzed and compared.
  • the PD-1 inhibitor therapy group when the tumor volume exceeded 2000 mm 3, they were sequentially euthanized as a humane checkpoint.
  • the collected tumor mass was minced with a scalpel and incubated in RPMI1640 medium containing collagenase (Roche) and DNase (Roche) (37 ° C., 1 hour) to obtain a single cell suspension.
  • This cell group is stained with an antibody MIX containing a fluorescently labeled anti-mouse CD3 antibody, anti-mouse CD8 antibody, and anti-mouse CCR6 antibody (all of which are Japanese BD), and the tumor is detected using a flow cytometer (FACS Verse, Japan BD). Infiltrating T cells were analyzed.
  • a colon 26 single cell suspension (suspended in PBS) was prepared on the day of the start of free drinking, and 6.0 ⁇ 10 5 cells / 200 ⁇ L were transplanted subcutaneously into the left flank of all mice with a 26G injection needle (Terumo). Furthermore, anti-mouse CTLA-4 antibody was intraperitoneally administered (150 ⁇ g / mouse / time) three times until 10 days after tumor implantation for all mice. The progress was observed by measuring tumor volume three times a week. All mice were dissected 15 days after tumor implantation.
  • EPS 150 ug / ml
  • TG40 derived from mouse T cells
  • the medium was adjusted by adding 10% by weight fetal bovine serum (FBS) to RPMI, seeded on a plate at 5 ⁇ 10 6 cells / ml, and maintained at 37 ° C. and 5% CO 2 concentration.
  • FBS fetal bovine serum

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Abstract

免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物を提供することを課題とする。乳酸菌の菌体外多糖を含む、免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物を提供する。乳酸菌の好ましい例は、Lactobacillus属細菌（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073 R-1である。

Description

免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物
　本発明は、免疫チェックポイント阻害療法を促進するための、乳酸菌の培養物を含有する組成物に関する。
　多くの腫瘍では免疫系からの攻撃を回避するために、免疫チェックポイント分子による免疫抑制機能を利用していることが分かっている。免疫チェックポイント阻害療法は、免疫チェックポイント分子による免疫抑制シグナルの伝達を阻害することでT細胞を含む免疫細胞の活性化抑制を解除し、患者の免疫活性を高めて抗腫瘍効果をあげる療法である。これまでに、免疫チェックポイント阻害薬として、PD-1（Programmed Death-1）阻害抗体薬やCTLA-4（CytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4）阻害抗体薬などが、特定の腫瘍に対して認可を受けている。
　免疫チェックポイント阻害剤は他の有効成分と組み合わせて用いることも検討されている。例えば、特許文献１は、癌の処置のための１つ以上の抗癌抗体と特定の免疫アジュバンド化合物の組み合わせを開示するが、この組み合わせ組成物が、さらに免疫抑制機能を遮断する抗体と組み合わせて投与できることを記載している。また特許文献２は、免疫チェックポイント阻害剤と、組合せて、逐次的に、または別々に投与することにより、腫瘍の治療に使用される化合物として、直鎖状配列で9個のアミノ酸からなるペプチドを開示する。さらに特許文献３は、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の非抑制細胞への分化によって改善または予防できる任意の病態の治療に使用するための、シグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）とそのリガンドのうちの少なくとも１つとの間の相互作用を遮断する化合物（例えば、抗ＳＩＲＰａ抗体）が第二治療薬に併用されることを開示する。そして第２治療薬としては、化学療法剤、放射線療法、手術、免疫療法剤、抗生物質およびプロバイオティックスから成る群から選択できることが記載されている。
　一方、乳酸菌は、その醗酵過程で種々の物質を産生するが、その一つが菌体外多糖（Exopolysaccharides; ＥＰＳ）である。乳酸菌のＥＰＳにはいくつかの生理活性、例えば、自己免疫疾患予防作用（特許文献４）、ＮＫ細胞活性化作用（特許文献５）、肺炎球菌感染予防作用（特許文献６）、疲労感の改善作用（特許文献７）、抗インフルエンザ薬による獲得免疫機能低下抑制作用（特許文献８）が知られている。
特開2012-211196号公報 特開2016-128399号公報 特表2017-538669号公報 特開2000-247895号公報 特開2005-194259号公報 国際公開WO2011/065300 国際公開WO2015/133638 国際公開WO2017/183595
　免疫チェックポイント阻害療法は、患者本来の免疫を賦活させることで腫瘍を退縮させるため、従来の外科的切除や放射線治療と比較して患者の負担は少ない。この療法の効果を促進することができる組成物があれば、一層望ましい。
　本発明者らは、大腸癌モデルマウスにLactobacillus属細菌（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073 R-1）による発酵により調製したヨーグルト、またはその乳酸菌から得た菌体外多糖を経口投与したところ、CTLA-4阻害療法、およびPD-1阻害療法の効果が増強し、腫瘍の増殖の抑制が認められた。また、対象には、より多くのCCR6陽性CD8+T細胞が認められた。このような知見に基づき、本発明を完成した。
　本発明は、以下を提供する。
［１］　乳酸菌の菌体外多糖を含む、免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物。
［２］　免疫チェックポイント阻害療法が、CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4）阻害療法、またはPD-1（Programmed Death-1）阻害療法である、1に記載の組成物。
［３］  乳酸菌が、ラクトバチルス属に分類されるものである、１または２に記載の組成物。
［４］  乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスに分類されるものである、１～３のいずれか１項に記載の組成物。
［５］  発酵乳である、１～４のいずれか１項に記載の組成物。
［６］　乳酸菌の菌体外多糖を含む、ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させるための組成物。
［７］　免疫チェックポイント阻害療法を促進するための非医療的方法であって、有効量の乳酸菌の菌体外多糖を含む組成物を対象に摂取させる工程を含む、方法。
［８］　対象におけるＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させるための非医療的方法であって、有効量の乳酸菌の菌体外多糖を含む組成物を対象に摂取させる工程を含む、方法。
［９］　乳酸菌の菌体外多糖を用いる、ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる方法（ヒトに対する医療行為を除く。）。
　また、本発明は、以下も提供する。
［１０］乳酸菌の菌体外多糖、またはこれを含む組成物を対象に（経口）投与する（摂取させる）工程を含む、対象における免疫チェックポイント阻害療法を促進する方法。
［１１］免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物の製造における、乳酸菌の菌体外多糖の使用。
［１２］免疫チェックポイント阻害療法を促進する方法において使用するための、乳酸菌の菌体外多糖、またはそれを含む組成物。
［１３］乳酸菌の菌体外多糖、またはそれを含む組成物を対象に（経口）投与する（摂取させる）工程を含む、対象における免疫チェックポイント阻害療法を促進する非治療的方法。
［１４］免疫チェックポイント阻害療法を促進するための、乳酸菌の菌体外多糖の使用。
［１５］乳酸菌の菌体外多糖、またはこれを含む組成物を対象に（経口）投与する（摂取させる）工程を含む、対象においてＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる方法。
［１６］ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させるための組成物の製造における、乳酸菌の菌体外多糖の使用。
［１７］ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加方法において使用するための、乳酸菌の菌体外多糖、またはそれを含む組成物。
［１８］乳酸菌の菌体外多糖、またはそれを含む組成物を対象に（経口）投与する（摂取させる）工程を含む、対象におけるＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる非治療的方法。
［１９］ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させるための、乳酸菌の菌体外多糖の使用。
［２０］乳酸菌の菌体外多糖と医薬として許容可能な添加物を配合する工程を含む、免疫チェックポイント阻害療法の促進用、またはＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加用の組成物の製造方法。
　本発明によれば、免疫チェックポイント阻害療法を効果的に促進できる。また本発明によれば、ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させることができる。
CTLA-4阻害療法群の腫瘍体積（全個体のデータ）。黒実線：ヨーグルト投与マウス、灰点線：controlマウス。腫瘍体積最終測定時においてstudent-t検定を実施してp値を示した。 CTLA-4阻害療法群の腫瘍体積（ヨーグルト投与群、control群とも、腫瘍体積が下位半数のデータ）。黒実線：ヨーグルト投与マウス、灰点線：controlマウス。腫瘍体積最終測定時においてstudent-t検定を実施してp値を示した。 CD8+T細胞のCCR6陽性率。結果を平均±SEで示した。 PD-1阻害療法群の腫瘍体積。黒実線：ヨーグルト投与マウス、灰点線：controlマウス。 マウスの腫瘍体積（全個体のデータ）。黒実線：EPS投与マウス、灰点線：controlマウス。腫瘍体積最終測定時においてstudent-t検定を実施してp値を示した。 マウスの腫瘍体積（EPS投与群、control群とも、腫瘍体積が下位半数のデータ）。黒実線：EPS投与マウス、灰点線：controlマウス。腫瘍体積最終測定時においてstudent-t検定を実施してp値を示した。 TG40細胞のCCR6陽性率（％）。EPSを添加した系では、EPSを添加していないコントロールと比較してCCR6陽性率が有意に(P<0.001)増加した（Student-t検定）。
　以下、本発明を詳細に説明する。
  本発明は、乳酸菌の産生する菌体外多糖（ＥＰＳ）を有効成分とする免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物に関する。
［有効成分］
  本発明の組成物は、有効成分として乳酸菌のＥＰＳを含む。
　乳酸菌とは、ブドウ糖を資化して対糖収率で５０％以上の乳酸を生産する微生物の総称で、生理学的性質としてグラム陽性菌の球菌または桿菌で、運動性なし、胞子形成能なし、カタラーゼ陰性などの特徴を有しているものである。乳酸菌は古来、発酵乳等を介して世界各地で食されており、極めて安全性の高い微生物といえる。乳酸菌は、複数の属に分類される。本発明の組成物に含まれる乳酸菌のＥＰＳは、好ましくはラクトバチルス（Lactobacillus）属に分類されるラクトバチルス属乳酸菌により産生されたものである。
  ラクトバチルス属乳酸菌としては、例えば、ブルガリクス種、カゼイ種、アシドフィルス種、プランタラム種などが挙げられる。これらのラクトバチルス属乳酸菌の中でも、本発明では、ブルガリクス種に分類される乳酸菌（ブルガリクス菌とも称する）であることが好ましい。さらに、ラクトバチルス属乳酸菌の中でも、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）に分類されるものであることがより好ましい。特に好ましい態様においては、乳酸菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３　Ｒ－１菌（受託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ－１０７４１）（「ブルガリクス菌Ｒ－１株」と称することがある。）である。
　ブルガリクス菌Ｒ－１株は、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ，ＮＩＴＥ）（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８  １２０号室）にブタペスト条約に基づき、国際寄託されている（寄託者：株式会社 明治、寄託日：２００６年１１月２９日、受託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ－１０７４１）。
　本発明の組成物において有効成分として用いられるＥＰＳは、乳酸菌（好ましくはラクトバチルス属に分類されるラクトバチルス属乳酸菌）により産生され、目的の効果を有する限り、特に限定されない。乳酸菌が産生するＥＰＳは、構造的に、ホモ多糖であるものとヘテロ多糖であるもの（例えば、ガラクトースとグルコースから構成されるもの）に分類され、リン酸化や硫酸化などの修飾を受けている場合もあるが、いずれも本発明の組成物の有効成分として用いることができる。好ましい例の一つは、リン酸基を多く含む酸性ＥＰＳである。このようなＥＰＳの例は、ブルガリクス菌Ｒ－１株が産生するＥＰＳである（前掲特許文献６参照）。
　本発明の組成物において含まれる乳酸菌のＥＰＳは、乳酸菌発酵物として含まれていてもよい。乳酸菌発酵物には、乳酸菌による発酵物自体のほか、その処理物が含まれる。乳酸菌発酵物自体には、例えば発酵乳（具体的には、ヨーグルト等）が含まれる。処理物には、例えば、粗精製物、発酵物をろ過、遠心分離、または膜分離で除菌して得られた培養濾液や培養上清液、培養濾液・培養上清液を濃縮した濃縮物、濃縮物の乾燥物が含まれる。
　乳酸菌のＥＰＳの調製方法は、前掲特許文献６等を参照することができる。また、乳酸菌のＥＰＳを乳酸菌発酵物として調製する場合は、ＥＰＳを産生する乳酸菌をスターターとして原料乳に添加し、発酵させ、ＥＰＳを発酵物中に産生させることで、ＥＰＳを含む発酵乳が製造できる。発酵の際の条件、例えば、原料乳、発酵温度、発酵時間は、用いる乳酸菌がＥＰＳを産生することができれば特に制限されず、当業者であれば、適宜設定することができる。
［用途］
　本発明の組成物は、免疫チェックポイント阻害療法を促進するために用いることができる。免疫チェックポイント阻害療法を促進するとは、免疫チェックポイント阻害療法と組み合わせて行われた場合に、免疫チェックポイント阻害療法による効果が早く得られるようにすること、免疫チェックポイント阻害療法による効果が高まるようにすること、免疫チェックポイント阻害療法の奏効率を高めること、より低用量の免疫チェックポイント阻害剤の投与で効果が得られるようにすること等をいう。免疫チェックポイント阻害療法による効果には、例えば、がん細胞を殺傷してがんを縮小させる（腫瘍体積を縮小する）、がんの成長を遅らせる（腫瘍体積の増加を抑制する）、がんを治癒させる、がんが転移・再発するのを防ぐ、転移しているかもしれないがん細胞を殺傷することが含まれる。
　免疫チェックポイント分子は、免疫恒常性を保つために自己に対する免疫応答を抑制するとともに、過剰な免疫反応を抑制する分子群である。本来、T細胞を含む免疫細胞の過剰な活性化を抑制するとともに、自己を攻撃しないために存在しているが、発がん過程では、がん細胞が免疫系からの攻撃を回避し増殖するために利用される。現在、さまざまな免疫チェックポイント分子とそのリガンドが同定されている。
　免疫チェックポイント分子の例としては、PD-1、CTLA-4、TIM-3、BTLA、LAG-3/TCRを挙げることができるが、本発明の組成物は、いずれの免疫チェックポイント分子の阻害に関する療法においても、用いることができる。特に好ましい療法の例として、CTLA-4阻害剤を用いる療法と、およびPD-1阻害剤を用いる療法を挙げることができる。CTLA-4阻害剤の例は、イピリムマブ（ヤーボイ）、アベルマブ、アテゾリズマブであり、PD-1阻害剤の例は、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ペムブロリズマブである。本発明の組成物は、これらのいずれかが用いられるどの免疫チェックポイント阻害療法に関しても、用いることができる。
　なお、免疫チェックポイント阻害療法は、奏効率の低さも大きな課題となっている。その主たる原因は、患者の免疫系が機能して実際にがん細胞が傷害されるまでにいくつものチェックポイント（ブレーキ）が存在することである。すなわち、1種類の免疫チェックポイント阻害薬でブレーキを1つ外すことができても、他のブレーキが存在するため十分な治療効果が認められないことが多い。本発明の組成物は、ある種の細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞）を増加させる作用をもつ。したがって、様々な免疫細胞が持つチェックポイントのうち、CTLA-4やPD-1などの細胞傷害性Ｔ細胞が持つブレーキを1つ外すだけで、その効果が大幅に増加し、治療効果が明確に認められたものと考えられる。このことから本発明の組成物は、免疫チェックポイント阻害療法の奏効率の低さを補うものとしても期待できる。
　免疫チェックポイント阻害療法がおこなわれるがんの例は、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、尿路上皮がん、メルケル細胞がん等であるが、本発明の組成物は、これらのいずれに対する免疫チェックポイント阻害療法に関しても、用いることができる。
　本発明者らの検討によると、本発明の組成物を投与することにより、対象の腫瘍中にはＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加が見られ、腫瘍の増殖が抑制された。また、Ｔ細胞由来の培養細胞株ＴＧ４０に、ＥＰＳを添加して培養したところ、ＥＰＳを添加していないコントロールと比較してＣＣＲ６陽性率が増加した。このことから、ＥＰＳが直接的にＴ細胞のＣＣＲ６陽性率を増やす可能性が示唆された。すなわち、本発明の組成物は、対象において異物となる細胞（がん細胞、ウイルス感染細胞等）を認識して殺傷するＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の働きを助ける作用（例えば、当該Ｔ細胞の増加、異物への誘導促進等）を有することが分かった。したがって、本発明の組成物は、対象の体内において、ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加するために用いることができ、また特に、対象の体内の腫瘍におけるＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加するために用いることができる。なおＣＣＲ６陽性率というときは、特に記載した場合を除き、Ｔ細胞に占めるＣＣＲ６陽性細胞の割合をいう。ＣＣＲ６陽性率は、（ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、かつＣＣＲ６陽性の細胞数）／（ＣＤ３＋、かつＣＤ８＋の細胞数）で求めることができ、またＴＧ４０を用いる実験系では（ＣＣＲ６陽性細胞数）／（全ＴＧ４０細胞）で求めることができる。
　本発明の組成物は、免疫チェックポイント阻害療法が、がんの処置のための他の療法と一緒に行われる場合であっても、用いることができる。そのような他の療法には、手術（外科治療）、免疫チェックポイント阻害剤以外の薬物（例えば、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、微小管阻害薬等）による療法、放射線治療、大量の化学療法や全身への放射線治療などからなる移植前処置の後の造血幹細胞移植、免疫チェックポイント阻害療法以外の免疫療法（例えば、サイトカイン療法、免疫賦活剤の投与、免疫細胞移植、等）、健康食品やサプリメントをはじめとした、がんの代替療法等がある。
［組成物］
（食品組成物等）
　本発明の組成物は、食品組成物または医薬組成物とすることができる。食品および医薬品は、特に記載した場合を除き、ヒトのためのもののみならず、ヒト以外の動物のためのものを含む。食品は、特に記載した場合を除き、一般食品、機能性食品、栄養組成物を含み、また治療食（治療の目的を果たすもの。医師が食事箋を出し、それに従い栄養士等が作成した献立に基づいて調理されたもの。）、食事療法食、成分調整食、介護食、治療支援用食品を含む。食品は、特に記載した場合を除き、固形物のみならず、液状のもの、例えば飲料、ドリンク剤、流動食、およびスープを含む。機能性食品とは、生体に所定の機能性を付与できる食品をいい、例えば、特定保健用食品（条件付きトクホ［特定保健用食品］を含む）、機能性表示食品、栄養機能食品を含む保健機能食品、特別用途食品、栄養補助食品、健康補助食品、サプリメント（例えば、錠剤、被覆錠、糖衣錠、カプセル、液剤等の各種の剤形のもの）、美容食品（例えば、ダイエット食品）等の、健康食品の全般を包含している。また、本発明において「機能性食品」とは、コーデックス（FAO/WHO合同食品規格委員会）の食品規格に基づく健康強調表示（Health claim）が適用される健康食品を包含している。
（対象）
　本発明の組成物は、免疫チェックポイント阻害療法を行っている対象、免疫チェックポイント阻害療法を行う予定の対象に、摂取させる・投与するのに適している。
（投与経路）
  本発明の組成物は、それを非経口的に、例えば経管的（胃瘻、腸瘻）に投与してもよいし、経鼻的に投与してもよいし、経口的に投与してもよいが、経口的に投与することが好ましい。
（有効成分の含有量・用量）
　本発明の組成物における、乳酸菌のＥＰＳの含有量は、目的の効果が発揮される量であればよい。組成物は、その被験体の年齢、体重、症状等の種々の要因を考慮して、その投与量または摂取量を適宜設定することができるが、一日量あたりの乳酸菌のＥＰＳの量は、例えば0.1 mg以上とすることができ、0.6 mg以上とすることが好ましく、3 mg以上とすることがより好ましい。一日量あたりのＥＰＳの量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、480 mg以下とすることができ、360 mg以下とすること好ましく、180 mg以下とすることがより好ましく、90 mg以下とすることが特に好ましい。
　１投与または１食あたり、すなわち一回量あたりの乳酸菌のＥＰＳの量は、例えば0.03 mg以上とすることができ、0.2 mg以上とすることが好ましく、1 mg以上とすることがより好ましい。一回量あたりのＥＰＳの量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、160mg以下とすることができ、120 mg以下とすることが好ましく、60 mg以下とすることがより好ましく、30 mg以下とすることが特に好ましい。
　本発明の組成物における、乳酸菌のＥＰＳを発酵乳として用いる場合、発酵乳としての一日量は、例えば10 g以上とすることができ、30 g以上とすることが好ましく、60 g以上とすることがより好ましい。発酵乳としての一日量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、例えば1500 g以下とすることができ、1200 g以下とすることが好ましく、600 g以下とすることがより好ましい。
　１投与または１食あたり、すなわち発酵乳としての一回量は、例えば3 g以上とすることができ、10 g以上とすることが好ましく、20 g以上とすることがより好ましい。発酵乳としての一回量の上限値は、下限値がいずれの場合であっても、例えば800 g以下とすることができ、400 g以下とすることが好ましく、200 g以下とすることがより好ましい。
　組成物は、一日１回の投与・摂取としてもよいし、一日複数回、例えば食事毎の３回の投与としてもよい。組成物は、食経験豊富な乳酸菌のＥＰＳを有効成分としている。そのため、本発明の組成物は、繰り返し、または長期間にわたって摂取してもよく、例えば１週間以上、好ましくは４週間以上、続けて投与・摂取することができる。
（他の成分、添加剤）
　本発明の組成物は、食品または医薬品として許容可能な他の有効成分や栄養成分を含んでいてもよい。そのような成分の例は、アミノ酸類（例えば、リジン、アルギニン、グリシン、アラニン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、バリン）、糖質（グルコース、ショ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、パラチノース、キシリトール、デキストリン）、電解質（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビオチン、葉酸、パントテン酸およびニコチン酸類）、ミネラル（例えば、銅、亜鉛、鉄、コバルト、マンガン）、抗生物質、食物繊維、タンパク質、脂質等である。
　また組成物は、食品または医薬として許容される添加物をさらに含んでいてもよい。そのような添加物の例は、不活性担体（固体や液体担体）、賦形剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、コーティング剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、pH調整剤、乳化剤、安定剤、甘味料、酸化防止剤、香料、酸味料、天然物である。より具体的には、水、他の水性溶媒、製薬上で許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、水溶性デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクラロース、ステビア、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、リン酸、酢酸、果汁、野菜汁等である。
（剤型・形態）
　本発明の医薬組成物は、経口投与に適した、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液体製剤、ジェル剤、エアロゾル剤等の任意の剤形にすることができる。
　本発明の食品組成物は、固体、液体、混合物、懸濁液、粉末、顆粒、ペースト、ゼリー、ゲル、カプセル等の任意の形態に調製されたものであってよい。また、本発明に係る食品組成物は、乳製品、サプリメント、菓子、飲料、ドリンク剤、調味料、加工食品、惣菜、スープ等の任意の形態にすることができる。より具体的には、本発明の組成物は、乳飲料、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、アイスクリーム、タブレット、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、流動食、病者用食品、栄養食品、冷凍食品、加工食品等の形態とすることができ、また飲料や食品に混合して摂取するための、顆粒、粉末、ペースト、濃厚液等の形態とすることができる。
（その他）
　本発明の組成物の製造において、乳酸菌のＥＰＳの配合の段階は、適宜選択することができる。乳酸菌のＥＰＳの特性を著しく損なわない限り配合の段階は特に制限されない。例えば、製造の初期の段階に、原材料に混合して配合することができる。あるいは、本発明の組成物を発酵乳として実施する場合は、ＥＰＳを産生する乳酸菌をスターターとして原料乳に添加し、発酵させ、ＥＰＳを産生させることで、ＥＰＳを含む発酵乳が製造できる。
　本発明の組成物には、免疫チェックポイント阻害療法の促進のために用いることができる旨を表示することができ、また特定の対象に対して摂取を薦める旨を表示することができる。表示は、直接的にまたは間接的にすることができ、直接的な表示の例は、製品自体、パッケージ、容器、ラベル、タグ等の有体物への記載であり、間接的な表示の例は、ウェブサイト、店頭、パンフレット、展示会、書籍、新聞、雑誌、テレビ、ラジオ、郵送物、電子メール、音声等の、場所または手段による、広告・宣伝活動を含む。
  以下、実施例を用いて、本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲は、これら実施例に限定されるものではない。
＜ヨーグルト、EPS（菌体外多糖体）の調製＞
　実施例1においては、脱脂粉乳培地に、乳酸菌スターターとして、Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1およびStreptococcus thermophilusを添加して、脱脂粉乳培地を43℃の温度環境下、2.5時間発酵させて調製したヨーグルトを用いた。実施例2および3においては、10質量％脱脂粉乳培地でLactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1を培養した培養物中のEPSを精製した。すなわち、37℃で18時間培養した上記の培養物に対し、終濃度10質量%になるようトリクロロ酢酸を加えて変性タンパク質を除去し、冷エタノールを加えて4℃で2時間静置してEPSを含む沈殿物を得た。これを、透析膜（分画分子量6～8kDa）を用いてMilliQ水に対して透析し、核酸とタンパク質を酵素分解した後、再度エタノール沈殿を行って沈殿物を得た。これをMilliQ水に溶解し、再度透析を行った後に凍結乾燥を行ってEPSを精製した。
＜実施例1＞
　BALB/cマウス、オス、7週齢(日本チャールスリバー)の計32匹を、controlマウス(n=16)とヨーグルト投与マウス(n=16)に群分けした。controlマウスには10%(w/v)脱脂粉乳を、ヨーグルト投与マウスにはヨーグルトを、それぞれ400 μL/匹強制経口投与した。経口投与は解剖前日まで毎日1回実施した。なお、400μLのヨーグルト中のEPS量は、HPLCによりコロナ荷電化粒子検出器で定量したところ28μgであった。
　経口投与を開始した日に、マウス結腸癌由来細胞株であるcolon26単細胞懸濁液（PBSに懸濁）を調製し、マウス全匹の左側腹部皮下に6.0×105 cells/200 μLを26G注射針(テルモ)で移植した。さらに、各群(n=16)のマウスを治療方法によって更に2群に分け、一方をCTLA-4阻害療法群(n=8)、もう一方をPD-1阻害療法群(n=8)とした。CTLA-4阻害療法群には腫瘍移植10日後までに3回（150μg/匹/回）、PD-1阻害療法群には腫瘍移植18日後までに5回（240μg/匹/回）、各治療薬（抗マウスCTLA-4抗体あるいは抗マウスPD-1抗体）を腹腔投与した。
　経過は、週3回、腫瘍体積を定規で測定して観察した。CTLA-4阻害療法群では腫瘍移植15日後に解剖して、腫瘍浸潤T細胞を解析して比較した。PD-1阻害療法群では腫瘍体積が2000mm3を超えた時点で人道的チェックポイントとして順次安楽殺した。
　CTLA-4阻害療法群において、解剖日直近の両マウスの腫瘍体積を比較したところ有意な差は認められなかったが（図1A）、薬剤の治療効果が認められたと考えられる腫瘍体積が低値の半数同士を比較したところ、ヨーグルト投与マウスの方がcontrolマウスと比べて有意に腫瘍体積が小さかった（図1B）。
　また、採取した腫瘍塊をメスで細切し、コラゲナーゼ(Roche)とDNase(Roche)を含むRPMI1640培地でインキュベート(37℃、1時間)して単細胞懸濁液とした。この細胞群を、蛍光標識した抗マウスCD3抗体、抗マウスCD8抗体、抗マウスCCR6抗体(いずれも日本BD)を含む抗体MIXで染色し、フローサイトメーター(FACS Verse、日本BD)を用いて腫瘍浸潤T細胞を解析した。
　その結果、CCR6陽性CD8+T細胞がヨーグルト投与マウスで有意に増加していた（図1C）。このことから、ヨーグルト投与マウスでは、癌組織において細胞性免疫が活性化されて、腫瘍の増殖が抑制されることが確認された。
　PD-1阻害療法群において、両マウスの腫瘍増殖の経過を観察したところ、ヨーグルト投与マウス群でのみ、薬剤投与期間中（～腫瘍移植18日後）に腫瘍増殖が明らかに抑えられた個体が観察された（図1D）。
　以上のことから、CTLA-4阻害療法あるいはPD-1阻害療法において、本発明のヨーグルトやそれに含まれるEPSを経口摂取することにより、治療の効果が増強されることが分かった。
＜実施例2＞
　BALB/cマウス、オス、7週齢(日本チャールスリバー)の計24匹をcontrolマウス(n=12)とEPS投与マウス(n=12)に群分けした。controlマウスには蒸留水を、EPS投与マウスにはEPS水溶液(25μg/ml)をそれぞれ自由飲水させ（4-8mL/day程度の摂取をしていると認められた。）、解剖日まで継続した。
　自由飲水開始当日にcolon26単細胞懸濁液（PBSに懸濁）を調製し、マウス全匹の左側腹部皮下に6.0×105cells/200μLを26G注射針（テルモ）で移植した。さらに、マウス全匹に対して、腫瘍移植10日後までに3回、抗マウスCTLA-4抗体を腹腔投与（150μg/匹/回）した。経過は、週3回腫瘍体積を測定して観察した。腫瘍移植15日後にマウス全匹を解剖した。
　解剖日直近の両マウスの腫瘍体積を比較したところEPS投与群の方が有意に小さく（図2A）、さらに腫瘍体積が低値の半数同士の比較では、より有意に腫瘍の増殖抑制が見られた（図2B）。
　以上のことから、CTLA-4阻害療法あるいはPD-1阻害療法において、本発明のヨーグルトやそれに含まれるEPSを経口摂取することにより、治療の効果が増強されることが分かった。
＜実施例3＞
　培養細胞株TG40（マウスT細胞由来）に、EPS（150ug/ml）を添加し、6時間共培養した。培地はRPMIに10質量パーセント濃度のウシ胎児血清(FBS)を加えて調整し、5×106細胞数/mlでプレートに播種して37℃、5%CO2濃度を保った。
　蛍光標識した抗マウスCCR6抗体で染色し、フローサイトメーター(FACS Verse、日本BD)を用いて解析した。
　その結果、EPSを添加した系では、EPSを添加していないコントロールと比較してCCR6陽性率が有意に(P<0.001)増加した（Student-t検定）（図３）。この結果から、腫瘍内以外でもEPSが直接的にCCR6陽性CD8+T細胞を増やすことが示唆された。

Claims (9)

  1. 　乳酸菌の菌体外多糖を含む、免疫チェックポイント阻害療法を促進するための組成物。
  2. 　免疫チェックポイント阻害療法が、CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4）阻害療法、またはPD-1（Programmed Death-1）阻害療法である、請求項1に記載の組成物。
  3. 　乳酸菌が、ラクトバチルス属に分類されるものである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスに分類されるものである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　発酵乳である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　乳酸菌の菌体外多糖を含む、ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させるための組成物。
  7. 　免疫チェックポイント阻害療法を促進するための非医療的方法であって、有効量の乳酸菌の菌体外多糖を含む組成物を対象に摂取させる工程を含む、方法。
  8. 　対象におけるＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させるための非医療的方法であって、有効量の乳酸菌の菌体外多糖を含む組成物を対象に摂取させる工程を含む、方法。
  9. 　乳酸菌の菌体外多糖を用いる、ＣＣＲ６陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる方法（ヒトに対する医療行為を除く。）。
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