TWI817977B - 活化腫瘤浸潤淋巴細胞之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)之方法，具體而言是透過向該個體施用經由在培養基中共生微生物群發酵而產生的發酵組合物。
Description
相關申請。本案根據35 U.S.C. §119主張於2018年1月9日申請的美國專利臨時申請案第62/615,300號之權益，其全部內容以引用方式合併於本文。
本發明涉及在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes， TIL)之方法，具體而言是透過向該個體施用經由在培養基中共生微生物群發酵而產生的發酵組合物。
腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)為免疫細胞族群，其被積極地招募到腫瘤部位以引發針對腫瘤生長及轉移的免疫反應。已經顯示腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)直接攻擊腫瘤組織並且與對檢查點阻塞的反應及有利的臨床結果相關聯。然而，在所有患者中，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的活化並非總是可行的或充分的。此外，據報導，癌細胞可引起微環境改變及抑制抗腫瘤免疫，導致對癌症藥物/療法的不敏感或耐受。需要活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)或增強個體的免疫療法特別是對抗癌症的敏感性。
本發明基於意外的發現，即本文所述之共生微生物群的發酵產物可有效活化腫瘤動物模型中的腫瘤浸潤細胞(TILs)，具體而言是促進腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)遷移到腫瘤中並增加腫瘤內腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的數量， 從而將冷腫瘤轉化為熱腫瘤並將免疫抑制性腫瘤微環境改變為免疫反應性腫瘤微環境，從而增強抗癌治療效果，特別是與免疫檢查點調節劑組合。還發現的是，在腫瘤內施用如本文所述之由共生微生物群產生的發酵產物提供了改善的治療效果，其中給藥量減少、給藥過程縮短，甚至被認為無反應的遠端部位的腫瘤也可以被成功地治療。
因此，本發明之一方面為提供一種在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)之方法，包括對該個體施用發酵組合物的量，該發酵組合物係經由在培養基中共生微生物群發酵而產生，其中該共生微生物群包括 (i) 至少二種或更多種乳酸菌菌株，或 (ii) 至少二種或更多種酵母菌株，或 (iii) 至少一種或更多種乳酸菌菌株與至少一種或更多種酵母菌株，該量有效於增加該個體中腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的產生或活性的量。
於某些具體實施例中，該用於發酵的培養基包含碳源、氮源，以及微量元素。
於某些具體實施例中，該培養基發酵組合物包含經由該發酵產生的多種代謝物。
於某些具體實施例中，該發酵組合物係透過包括下列之方法所製備：
(i) 在允許發酵產生多種代謝物的條件下培養在該培養基中的共生微生物群；以及
(ii) 收集從步驟(i)獲得的該發酵組合物。
於某些具體實施例中，該製備方法進一步包括對從步驟 (ii) 獲得的該發酵組合物進行滅菌、過濾及/或濃縮。
於某些具體實施例中，該發酵組合物有效地 (i) 改變腫瘤微環境以避免抑制抗腫瘤免疫，及/或 (ii) 改善化學療法及/或癌症療法之效果，及/或 (iii) 將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，及/或 (iv) 提高反應率，及/或 (v) 減小腫瘤大小，及/或 (vi) 提高該個體的存活率。
於某些具體實施例中，該個體患有腫瘤疾病。
於某些具體實施例中，該個體患有癌症。
於某些具體實施例中，該個體患有細菌感染的腫瘤。
於某些具體實施例中，該癌症係選自由下列所組成之群組：結腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、皮膚癌、腦癌、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、膀胱癌、直腸癌、骨癌、子宮癌、前列腺癌，以及血液系統惡性腫瘤。
於某些具體實施例中，該個體已經歷、正在經歷或正計劃進行針對腫瘤疾病之免疫療法，例如， 使用免疫檢查點調節劑。
於某些具體實施例中，該方法包括在施用該發酵組合物之前選擇有需要活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的個體。
於某些具體實施例中，該個體已經確定具有相較參考含量相對較低含量的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。
於某些具體實施例中，該腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)包括CD4+
、CD8+
，及/或CD86+
樹突細胞。
於某些具體實施例中，該發酵組合物經由口服施用或注射施用方式給藥。於其他具體實施例中，該發酵組合物經由腫瘤內施用方式給藥。
經由在如本文所述的培養基中共生微生物群的發酵產生的發酵組合物也在本發明之範圍內，用於在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。本發明的特徵還在於經由在如本文所述的培養基中共生微生物群發酵而產生的發酵組合物在製備用於在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的藥物中之用途。本發明進一步提供了一種套組或組合，包含經由在如本文所述的培養基中共生微生物群發酵而產生的發酵組合物，任選地與免疫檢查點調節劑組合，用於在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。於某些具體實施例中，該套組或組合可用於 (i) 改變腫瘤微環境以避免抑制抗腫瘤免疫，及/或 (ii) 改善化學療法及/或癌症療法的效果，及/或 (iii) 將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，及/或 (iv) 提高反應率，及/或 (v) 減小腫瘤大小，及/或 (vi) 提高該個體的存活率。較佳地，該套組或組合提供協同效應。
於下列之描述中闡述了本發明之一或多個具體實施例的細節。由下列對數個具體實施例的詳細描述以及由所附之申請專利範圍中，本發明的其他特徵或優點將顯而易見。
除非另外定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義相同之含義。
如本文所用，冠詞「一」以及「一個」係指該冠詞的一個或多於一個(即，至少一個)語法對象。舉例而言，「一元素」表示一個元素或多於一個元素。
「包含(動詞)」或「包含(動名詞)」等詞通常以包括(動詞)/包括(動名詞)的含義使用，其表示允許存在一種或多種特徵、成分或組成分。「包含(動詞)」或「包含(動名詞)」等詞包括術語「由......組成(動詞)」或「由......組成(動名詞)」。
如本文所用，「腫瘤疾病」乙詞係指由於瘤形成，即細胞的異常增殖導致的異常組織塊。這些細胞的生長超過了它周圍的正常組織。 它通常但並非總是產生腫塊或腫瘤。腫瘤性疾病可能為良性的、惡變前的，或惡性的。如本文所用，癌症係指由任何類型的惡性腫瘤引起之疾病的一般術語，包括任何階段(第I期癌症、第II期癌症、第III期癌症、第IV期癌症)，等級(第I級癌症、第II級癌症、第III級癌症)，受影響組織的浸襲性、侵襲性或惡性，或細胞聚集。除非另外定義，否則「腫瘤疾病」、「腫瘤」以及「癌症」等詞不限於任何組織或細胞類型，且包括原發性、繼發性或轉移性病變。
如本文所用，「腫瘤微環境(tumor microenvironment， TME)」係指腫瘤存在的環境，包括腫瘤細胞本身、周圍的基質細胞以及非細胞組成分，例如細胞激素、化學激活素、膠原蛋白、彈性蛋白，以及生長因子。基質細胞包括纖維母細胞、上皮細胞、血管細胞、調節腫瘤細胞生長或存活的駐留及/或招募的發炎及免疫細胞(例如，巨噬細胞、樹突細胞、顆粒性白血球、淋巴細胞等)。在腫瘤的早期或中期，一些腫瘤細胞獲得突變，使其能夠抵抗免疫破壞，但它們的增殖及擴散仍然受到免疫反應之限制。主要的抗腫瘤成分包括自然殺手(natural killer，NK)細胞、溶細胞性T淋巴細胞(cytolytic T lymphocytes，CTLs)、CD4+
輔助T細胞、M1巨噬細胞，以及二種主要細胞激素：介白素-12 (interleukin-12，IL-12)與干擾素-γ (interferon-γ，IFN-γ)。然而，晚期腫瘤細胞經常改變腫瘤微環境，從免疫反應轉變為免疫抑制，允許腫瘤細胞逃避宿主免疫監視並支持腫瘤生長、惡化及擴散。特定而言，在免疫抑制性腫瘤微環境中，儘管一些免疫細胞，如細胞毒性CTLs或輔助性T細胞可能仍然存在，但它們的功能大大地受抑制；IL-12的產量也大受抑制；與免疫抑制相關的細胞亞群如調節性T細胞(regulatory T cells，Tregs)、髓源性抑制細胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)與M2巨噬細胞被招募到腫瘤部位，導致免疫活性的抑制；另一方面，腫瘤細胞產生細胞激素，如腫瘤壞死因子-α (tumor necrotic factor-α，TNFα)以及環氧合酶-2 (cyclooxygenase-2，Cox-2)，其促進慢性炎症以及促進血管生成的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，兩者均導致顯著的腫瘤生長。
如本文所用，「腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)」乙詞為與腫瘤組織相關的免疫細胞群體。更具體而言，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)為患有癌症的個體的淋巴細胞，其已經離開血流並且與腫瘤相關。因此，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)可能具有腫瘤特異性，且活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)可以允許更直接地控制腫瘤細胞的消除。腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的主要類型包括T細胞、B細胞，以及自然殺手(NK)細胞。細胞毒性T淋巴細胞(Cytotoxicity T lymphocytes，CTLs)，具體而言是CD8+
細胞，可以直接攻擊並殺死腫瘤細胞。T輔助淋巴細胞(Th)，具體而言是CD4+
細胞，能夠分泌可以活化細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)的各種細胞因子。腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)還包括骨髓細胞，例如樹突細胞，具體而言是CD86+
樹突細胞。已知腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，具體而言是CD8+
細胞的存在與免疫治療的良好反應正相關，具體而言是使用免疫檢查點調節劑，有利於將腫瘤微環境從免疫抑制轉變為免疫刺激，將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，並造成更好的臨床結果。腫瘤內腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)可定義為腫瘤巢內的淋巴細胞，其具有細胞-對-細胞間的接觸，而沒有間隔基質並直接與腫瘤細胞相互作用，而基質腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)可以定義為分散在腫瘤細胞之間的基質中的淋巴細胞，且不直接接觸腫瘤細胞。可以透過免疫組織化學分析及使用抗體標記的流式細胞儀分析來評估、鑑定、計算，及/或表型分類腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。國際腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)工作團隊提出了一種方法，透過測量乳癌中蘇木精及曙紅(H-E)染色切片上基質區域上單核細胞佔據的面積來測定腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的存在及數量，這也適用於結直腸癌。見Iseki等人，PLoS One. 2018 Apr 26;13(4)：e0192744。此外，可以使用液滴數位PCR (droplet digital PCR，ddPCR)技術進行腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的定量。參見Robins等人，Sci Transl Med. 2013 Dec 4;5(214)：214ra169。
如本文所用，「活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)」或「腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的活化」等詞可包括與參考或對照含量相比，增加來自癌症個體的腫瘤組織樣品中腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的活性/數量/密度，例如，至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%，或98%。參考或對照含量可以指在本文所述之治療之前或不治療之前在個體中測量的含量(或個體所組成之群體中的平均含量)。
如本文所用，「熱腫瘤」或「發炎的腫瘤」等詞係指腫瘤，其中存在相當多的抗腫瘤免疫細胞，尤其是腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，因此通常具有免疫刺激性。
如本文所用，「冷腫瘤」或「非發炎腫瘤」等詞係指其中不存在或存在最少的抗腫瘤免疫細胞，尤其是腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，或相反地，含有與免疫抑制相關的細胞亞群，包括調節性T細胞(Treg)、髓源性抑制細胞(MDSCs)，以及M2巨噬細胞。特定而言，冷腫瘤的特徵在於抗腫瘤免疫細胞的數量少或甚至沒有滲透，這些細胞可能存在但仍黏在周圍的基質中，因此不能定殖於腫瘤微環境以提供其抗腫瘤功能。
如本文所述，已知腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)在多種類型的癌症中對於直接攻擊腫瘤細胞具有重要的作用，且許多研究已經證明腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的存在與癌症患者的治療效果及增加的存活高度相關。意外地發現，透過如本文所述之培養基中的共生微生物群發酵所產生的發酵組合物在動物癌症模型中成功地活化了腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。於一些情況下，證明如本文所述之發酵組合物在以免疫調節劑治療癌症中表現出協同效應。該研究的結果顯示，如本文所述之發酵組合物可促進從抑制到增強抗腫瘤免疫力的轉變，將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，增加抗癌免疫療法的反應率，例如，使用免疫檢查點調節劑增加，減小腫瘤大小以及提高存活率。此外，於一些情況下，以如本文所述之由共生微生物群產生的發酵產物進行腫瘤內施用被證實提供改善的治療效果，其中給藥量減少、給藥過程縮短，甚至認為無反應的遠端部位的腫瘤也可被成功地治療。
因此，本發明之一方面涉及一種在有需要的個體中活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)之方法，包括對該個體施用經由在如本文所述之培養基中共生微生物群發酵而產生的發酵組合物。
發酵是一種代謝過程，其中微生物在厭氧條件下將碳水化合物轉化為酸(例如，有機酸，例如乳酸)、醇類(例如，乙醇)，及/或其他代謝物。如本文所述之用於活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的發酵組合物為經由在一培養基中共生微生物群發酵而產生的一發酵產物。合適的微生物包括，但不限於，酵母及乳酸菌。特定而言，如本文中用於產生該發酵組合物的共生微生物群包含 (i) 至少二種或更多種乳酸菌菌株，或 (ii) 至少二種或更多種酵母菌株，或 (iii) 至少一種或更多種乳酸菌菌株以及至少一種或更多種酵母菌株。此外，該發酵組合物包含從該發酵產生的多種代謝物。於某些具體實施例中，該發酵組合物可包含乳酸、醋酸，以及3-異丁胺酸之組合(例如，二種或更多種)。於一實例中，該發酵組合物包含5-20重量%的乳酸(例如，5-10重量%、10-20重量%、5-15重量%，或15-20重量%)，小於5重量%的醋酸(例如，1-5重量%、0.5-5重量%、1-3重量%、0.5-3重量%，或3-5重量%)，以及小於5重量%的3-異丁胺酸(例如，1-5重量%、0.5-5重量%、1-3重量%、0.5-3重量%，或3-5重量%)。
乳酸菌的實例可包括屬於乳酸桿菌屬(Lactobacillus
)的細菌，例如嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus
)、德氏保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus delbrueckii bulgaricus
)、乳酸乳酸桿菌(Lactobacillus lactis lactis
)、克菲爾乳酸桿菌(Lactobacillus kefir
)、克弗爾粒乳酸桿菌(Lactobacillus kefiranofaciens
)；屬於乳酸球菌屬(Lactococcus
)的細菌，例如乳酸乳酸球菌(Lactococcus lactis
)、植物乳酸球菌(Lactococcus plantarum
)，以及棉籽糖乳酸球菌(Lactococcus raffinolactis
)；以及屬於雙歧桿菌屬(Bifidobacterium
)的細菌，例如短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve
)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum
)、乳酸雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis
)。酵母菌的實例可包括屬於酵母菌屬(Saccharomyces
)與念珠菌屬(Candida
)的酵母。
於某些具體實施例中，使用乳酸菌的異質培養物進行發酵，例如乳酸桿菌屬(Lactobacillus
)，例如，具有二(2)種或更多如2、5、10、15、20、25或30種菌株的乳酸桿菌。可用於發酵的乳酸桿菌屬(Lactobacillus
)菌株包括，但不限於，嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus
) CCRC (台灣，食品工業發展研究所的生物資源保存及研究中心) 10695、14026、14064、14065，及/或14079，德氏保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus delbrueckii bulgaricus
) CCRC 10696、14007、14009、14010、14069、14071、14098，及/或16054，乳酸乳酸桿菌(Lactobacillus lactis lactis
) CCRC 10791、12267、12306、12312、12315、12323、14016、14015，及/或14117，克菲爾乳酸桿菌(Lactobacillus kefir
) CCRC 14011，及/或克弗爾粒乳酸桿菌(Lactobacillus kefiranofaciens
) CCRC 16059。其他乳酸菌例如乳酸桿菌可用於發酵，實例包括，但不限於，韓中大乳酸球菌(Lactococcus chungangensis
) (DSM 22330)、福爾摩沙乳酸球菌(Lactococcus formosensis
) (BCRC 80576)、福建乳酸球菌(Lactococcus fujiensis
) (DSM 27937)、乳酸鏈球菌(Lactococcus garvieae
) (BCRC 17074T；ATCC 43921,49157)，拜氏乳酸乳酸球菌(Lactococcus lactis Beijerinck
) (ATCC 49032)、乳酸乳酸球菌乳脂亞種(Lactococcus lactis subsp. Cremoris
) (BCRC 12263、12264、12265、12277、12278、12303、12304、12586T；ATCC 14365)，乳酸乳酸球菌霍氏亞種(Lactococcus lactis subsp. Hordniae
) (BCRC 80474T、ATCC 29071)、乳酸乳酸球菌乳酸亞種(Lactococcus lactis subsp. Lactis
) (BCRC 11068、12266、12312T、12322、14016、14105、14117、10791、12315)、乳酸乳酸球菌平截亞種 (Lactococcus lactis subsp. Tructae
) (BCRC 80475T)、魚乳酸球菌(Lactococcus piscium
) (ATCC 700018T；DSM 6634)、植物乳酸球菌(Lactococcus plantarum
) (ATCC 43199)、棉籽糖乳酸球菌(Lactococcus raffinolactis
) (BCRC 14039T；ACTT43920)、台灣乳酸球菌(Lactococcus taiwanensis
) (BCRC 80460T)，以及乳酸球菌Lactococcus hircilactis
(DSM 28960)。於某些具體實施例中，使用酵母菌的異質培養物，如酵母菌屬(Saccharomyces
)進行發酵，例如，二(2)種或更多，例如， 2、5、10、15、20、25或30或更多種酵母菌屬的菌株。可用於發酵的酵母菌菌株包括，但不限於，啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae
) CCRC 20577、20578、20581、21494、21550、21779、21805、22138、22234、22337、22731，及/或22728，及/或乳酒念珠菌(Candida kefyr
) CCRC 21269、21742，及/或22057。於某些具體實施例中，如本文所用之異質培養物包含至少一種或多種乳酸菌菌株以及至少一種或多種酵母菌菌株的混合物。於某些具體實施例中，如本文所用之異質培養物包含至少一種或多種乳酸桿菌屬菌株、至少一種或多種乳酸球菌屬菌株，以及至少一種或多種酵母菌菌株。
適合用於進行微生物發酵的培養基為本領域已知且為可獲得的。典型的培養基包含碳源，例如右旋糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、澱粉、乳糖等，含氮物質(例如，酵母萃取物)，以及微量元素、礦物鹽及/或其他可能的營養成分，例如那些衍生自可再生原料如玉米澱粉、糖以及大豆蛋白。
於某些具體實施例中，如本文所用之用於發酵的培養基可包含一植物材料，例如一豆科植物(例如，大豆)、其一部分(例如，種子)，或其萃取物。示例性豆科植物包括，但不限於，豆類、豌豆、苜蓿、紅三葉草、蠶豆、紫雲英，以及豇豆。具體而言，該豆科植物可為種子中具有相對高蛋白質含量的豆科植物，例如，大豆屬(Glycine
)，例如黃豆(Glycine max
)，以及其他一些物種，包括野
大豆(Glycine soja
)、闊葉大豆(Glycine tomentella
)、煙豆(Glycine tabacina
Benth)、扁豆莢大豆(Glycine dolichocarpa
)，或滲湖大豆(Glycine clandestine
)。
如本文所用，用於發酵培養基的豆科植物材料可為植物本身或其部分(例如，葉、果實、種子等)或其萃取物。萃取物可指透過萃取材料獲得的產物，其可以常規方式進行，通常透過將待萃取的材料浸泡或混合在溶劑中(任選地粉碎或研磨破碎)並獲得所得濾液或從中濃縮。較佳地，本文所用之萃取物係指透過以水作為溶劑萃取材料製備的含水萃取物。於特定的具體實施例中，待萃取的材料與溶劑的比例可為，例如，約1：1至約1：100，約1：1至約1：50，約1：1至約1：25，約1：1至約1：15，約1：1至約1：10，或約1：1至約1：5 (w/w，g/g)。萃取可在合適的溫度下進行，例如，透過加熱，例如70至100°C。於一具體實例中，如本文所用之「萃取物」為大豆植物種子的含水萃取物。
根據本發明，發酵可在允許培養基發酵的條件下進行，例如20-45°C (例如20-25°C、20-30°C、25-30°C、25-35°C、30-45°C，或30-40°C)適當的一段時間(例如2-10天、2-5天、4-8天，或5-10天)。具體而言，可以在發酵後進行一個或多個步驟，例如，滅菌、過濾、濃縮、凍乾或其任何組合。更具體而言，滅菌透過例如發酵後加熱進行，並可根據需要進行過濾及濃縮(例如，透析)以產生濃縮的發酵組合物溶液。此外，可進一步乾燥發酵組合物溶液，例如透過冷凍乾燥，以獲得粉末形式的發酵組合物。
於一些實例中，該發酵組合物可透過包括下列之方法製備：(i) 在允許發酵產生多種代謝物的條件下培養共生微生物群，例如酵母菌、乳酸菌(例如，乳酸桿菌及/或乳酸球菌)，或其一組合；以及 (ii) 收集從步驟 (i)獲得的發酵組合物。任選地，該製備方法可進一步包括過濾該發酵組合物，對該發酵組合物進行滅菌，及/或濃縮該發酵組合物。
於一些實例中，該發酵組合物可透過包括下列之方法製備：(a) 發酵含有碳源、氮源及微量元素的培養基，任選地，一種大豆水萃取物以及至少一種乳酸菌與至少一種酵母菌所一起形成發酵液；(b) 對該發酵液進行滅菌；(c) 過濾該無菌發酵液；以及(d) 從該過濾的發酵液中除去水份，形成濃縮的發酵產物。
製備發酵組合物之方法也描述於，例如，美國專利號6,685,973、6,855,350、6,733,801，美國專利申請公開號US20120058104，以及US20170281760，為了本文引用之目的或主題，每個相關公開內容透過引用併入本文。
於某些具體實施例中，根據本發明之方法需要活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的個體包括將受益於腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的增強產生之患者。
於某些具體實施例中，該方法可包括選擇需要活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的個體以及在有效活化個體中的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的條件下施用如本文所述之發酵組合物。
於某些具體實施例中，一有需要活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的個體包括一用於治療腫瘤或癌症的過繼性T細胞療法的候選者。於某些實例中，相較於對照或標準含量，確定此類候選者具有相對低的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)百分比/密度。如本文所用，對照或標準含量可指患者群體的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)百分比/密度的平均值或截止含量。例如，Iseki等人所著之上文回顧了一組患有第II期或第III期結直腸癌(colorectal cancer，CRC)的患者，並根據接受者操作特徵(receiver operating characteristic，ROC)分析將腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)佔據的面積的截止百分比設定為42%，將患者分為高腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)組(> 42%)與低腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)組(>42%)。腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的百分比/密度可透過本領域的常規方法測定，例如，透過免疫組織化學或HE染色以及自動影像軟體程式。截止值可能隨著不同類型的癌症及種族的患者群而變化。
於某些具體實施例中，該方法可包括測量來自患者的腫瘤樣品中的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，將樣品中腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的含量與對照或標準值進行比較，並確定患者的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)含量。於某些具體實施例中，基於比較，選擇確定具有與對照或標準值相比較低含量的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的患者。於某些具體實施例中，基於比較，與對照或標準值相比，較低含量的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)進一步預測患者將具有冷腫瘤、抑制腫瘤微環境及/或對抗癌或抗腫瘤免疫治療的不良反應。
於某些具體實施例中，該個體患有一腫瘤疾病。
於某些具體實施例中，該個體為一患有癌症的患者。
於某些具體實施例中，該個體為一患有細菌感染的癌症的患者。
於某些具體實施例中，待治療的癌症包括，但不限於，結腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、皮膚癌、腦癌、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、膀胱癌、直腸癌、骨癌、子宮癌、前列腺癌，以及血液系統惡性腫瘤。
於某些具體實施例中，該個體患有具有實體瘤的腫瘤疾病。實體瘤包括，但不限於，肉瘤、癌、淋巴瘤，以及其他實體瘤癌症，包括，但不限於，種系腫瘤、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌、中樞神經系統、神經膠質瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、胃癌，以及甲狀腺癌。
於某些具體實施例中，本發明之方法包括在施用該發酵組合物之前及/或之後評估腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。例如，在該腫瘤中、該腫瘤的一或多個邊緣及/或腫瘤附近的組織評估腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)(例如，存在、數量、活性)。
於某些具體實施例中，所選擇的個體為已經歷、正在經歷或正計劃進行抗癌療法的個體，例如涉及免疫檢查點調節劑的療法。
於某些具體實施例中，本發明之方法包括在施用如本文所述之發酵組合物後給予有需要的個體一有效量的免疫檢查點調節劑，其中該個體中的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)已經被活化。
如本文所用，「免疫檢查點調節劑」係指相對於對照載劑改變在細胞中免疫檢查點蛋白(例如，本文所述的任何一種)的活性之試劑。「調節劑」乙詞在本文中以最廣泛的含義使用，並且包括部分或完全改變由一種或多種免疫檢查點分子調節的訊息傳遞途徑的任何分子，包括由本文所述分子調節的訊息傳遞途徑。
用於本文的免疫檢查點調節劑可為免疫檢查點分子的調節劑(例如，抑制劑)，其可為PD1、CD28、CTLA-4、CD137、CD40、CD134、ICOS、KIR、LAG3、CD27、TIM- 3、BTLA、GITR、TIGIT、CD96、CD226、KIR2DL、VISTA、HLLA2、TLIA、DNAM-1、CEACAM1、CD155、IDO (例如，IDO1)、TGF-β、IL-10、IL-2、IL-15、CSF-1、IL-6，以及腺苷A2A受體 (adenosine A2A receptor，A2AR)，或其配體。於某些具體實施例中，該免疫檢查點調節劑為對免疫檢查點或其配體特異的抗體，例如，對PD1特異的抗體或其配體(PDL1或PDL2)。於某些實例中，該抗體可為人類抗體、人源化抗體，或嵌合抗體。
本發明還提供了一種套組或組合，包含如本文所述之發酵組合物，任選地與免疫檢查點調節劑組合。這樣的套組或組合可用於活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，也可有效地 (i) 改變腫瘤微環境以避免抑制抗腫瘤免疫，及/或 (ii) 改善化學療法及/或癌症療法的效果，及/或 (iii) 將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，及/或 (iv) 提高反應率，及/或 (v) 減小腫瘤大小。較佳地，此類套組或組合協同地提供如本文所述的一種或多種效果。
於一具體實施例中，組合中使用的藥物或治療方法可同時(平行)或依序使用。當藥物以組合形式使用時，該藥物可以相同的配方混合或分別放入不同的配方中，例如分開的膠囊、丸劑、片劑，以及注射劑。
例如，一組合物的製備可透過將活性成分與一生理學上或醫藥上可接受的載劑一起配製以使該組合物處於適當形式以供遞送。本發明之組合物特別包含約0.1重量%至約100重量%的活性成分，其中該重量百分比為基於整個組合物的重量計算出來的。於某些具體實施例中，本發明之組合物可配製為用於治療的醫藥組合物或藥物。於某些具體實施例中，本發明之組合物可配製為一食品或膳食補充劑。
如本文所用，「生理學上(或醫藥上)可接受的」係指該載劑與該組合物中的活性成分相容，且較佳地以穩定該活性成分並對接受治療的個體而言是安全的。該載劑可為活性成分的稀釋劑、載劑、賦形劑或基質。該組合物可另外包含潤滑劑；潤濕劑；乳化劑與懸浮劑；防腐劑；甜味劑；以及調味劑。本發明之組合物可在對患者施用後提供該活性成分的快速、持續或延遲釋放的效果。
根據本發明，該組合物之形式可為片劑、丸劑、粉劑、含片、藥包、錠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、軟及硬明膠膠囊、栓劑、液體，以及包裝粉末。
本發明之組合物可透過任何生理學上可接受之途徑遞送，特別是口服。在無菌條件下製備合適的腸胃外組合物可以本領域技術人員熟知的標準藥理學技術完成。
本文使用之「有效量」乙詞係指在一受治療的個體或細胞中賦予所需生物效應的活性成分的量。該有效量可根據各種原因而改變，例如給藥途徑及頻率，接受該藥物的個體之體重及物種，以及給藥之目的。本領域技術人員可以基於本文的公開內容、已建立的方法，及其自身經驗確定每種情況下的劑量。
本文所用之「治療」乙詞係指將包含一種或多種活性劑的組合物應用或施用於患有障礙、症狀或病症，或障礙、症狀或病症的惡化或傾向之個體，目的為治癒、治療、緩解、減輕、改變、補救、改善、增進或影響該障礙、症狀或病症、由疾病引起的障礙、症狀或病症，或該障礙、症狀或病症的惡化或傾向。
透過本文所述之方法治療的個體可為哺乳動物，尤其為人類。哺乳動物的實例可包括囓齒動物(例如，小鼠、大鼠、花栗鼠、草原土撥鼠、松鼠、海狸、地鼠、倉鼠、田鼠、沙鼠、豪豬、天竺鼠等)、牲畜(例如，豬、牛、山羊、鹿、綿羊、犛牛等)、伴侶動物(例如，貓、狗等)，或靈長類動物(例如，狐猴、猴子、猿、人類等)。具體而言，需要本文所述治療方法的個體可為患有、懷疑患有，或有風險患有目標疾病/障礙/病症者，例如人類，其確定具有相對降低的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)含量或患有癌症並預測對癌症免疫療法反應差者。
根據本發明之方法，可透過適當的途徑將組合物施用於一有需要的個體。於一示例性的具體實施例中，經由口服途徑施用該組合物(例如，透過一固體例如，丸劑、片劑，或膠囊，或透過液體)。可將該組合物遞送至個體體內的一或多個區域。該區域可包括，但不限於，胃腸道系統內的區域，例如口腔、胃、小腸、大腸，或結腸。給藥途徑的實例包括，但不限於，直腸給藥(例如，透過栓劑、灌腸、上內窺鏡檢查、上推腸鏡檢查，或結腸鏡檢查)，或透過鼻腔或口腔插管(例如，透過鼻胃管、鼻腸管，或鼻空腸管)。
在特定的具體實施例中，透過腫瘤內途徑施用本文所述之組合物。腫瘤內給藥可透過將如本文所述之組合物注射到該腫瘤塊中、腫瘤的緊鄰區域，及/或腫瘤浸潤性生長到健康組織中的區域來進行。當遞送組合物中的活性成分並活化抗腫瘤免疫反應時，單次腫瘤內注射到該腫瘤塊中通常是有效的。然而，必要時，還可以考慮多次注射到該腫瘤的不同區域或不同的時間過程。於某些具體實施例中，出乎意料地發現，相較於全身給藥，例如經由口服途徑，如本文所述之組合物的腫瘤內給藥提供了改善的治療效果，其中給藥量減少且給藥過程縮短。還發現到的是，如本文所述之腫瘤內施用組合物可有效治療遠處部位的腫瘤。
透過以下實施例進一步說明本發明，提供這些實施例是為了說明而非限制。根據本發明公開內容，本領域技術人員應當理解的是，在不脫離本發明的精神及範圍的情況下，可以對所公開的特定具體實施例進行許多改變並仍然獲得相同或相似的結果。
實施例
實施例
1
：由共生微生物群產生的發酵產物
組合物X為透過在培養基中共生微生物群的發酵所產生的發酵組合物。簡言之，在允許微生物發酵以產生合適代謝物的條件下，將包含乳酸桿菌及酵母菌的共生微生物群在含有碳源、氮源與微量元素以及含水大豆萃取物的發酵培養基中培養。發酵進行約24至72小時。收集發酵液，過濾除去固體物質並滅菌。將由此製備的液體溶液濃縮，得到組合物X (液體形式)。每毫克組合物X含有約2.7 g大豆的發酵液。在單獨的發酵中，包括乳酸桿菌、酵母菌，以及乳酸球菌的共生微生物群被用於產生額外的發酵產物，組合物LT12、LT17、LT21、LT23，以及LT27。
實施例
2
：鼠骨髓來源的樹突細胞之活化
於第0天，將骨髓(bone marrow，BM)以2×106
個細胞/100 mm培養盤的量接種在含有1%抗生素-抗真菌劑、10% FBS、20 ng/ml rmGM-CSF的9 ml RPMI-1640培養基中。於第3天，在培養盤中加入額外含有20 ng/ml rmGM-CSF的9 ml RPMI-1640培養基。於第8天，將BMDCs以2×105
個細胞/mL的密度接種，在含有0.1 μg/mL 脂多糖(LPS)或各種發酵產物(組合物X、LT12、LT17、LT21、LT23、LT27) 的1000 μL培養基中再懸浮24小時，於24孔盤上，在5% CO2
/95%空氣的環境中。處理後，透過溫和移液收集細胞，在室溫下以250g離心5分鐘。在含有0.5% FBS的磷酸鹽緩衝液(PBS)中將細胞調整至1.5×105
個細胞/孔的濃度。將細胞懸浮液與抗體在4°C下培養30分鐘。FITC-綴合的CD11c抗體、PE-綴合的CD83抗體，獲自BD Biosciences公司。以FACSAria Fusion進行流式細胞儀分析。使用FlowJo v10軟體分析流式細胞儀數據。
如圖1所示，相較於對照組，以本發明的各種發酵產物處理後CD83表現量顯著增加。這表示本發明的發酵組合物可有效刺激BMDC成熟。
實施例
3
：結腸癌小鼠模型與動物試驗
於第0天，以2×105
個CT-26細胞皮下(subcutaneous，s.c.)植入到BALB/c小鼠。當腫瘤體積在第4天大約達到50 mm3
時，將小鼠隨機分至治療組或未治療組(每組n = 3)。
3.1 以組合物X處理
對於第2/3組，從第4天至第11天每天透過口服管飼法以15%組合物X (10 mL/kg)處理小鼠。對於第1組，從第4天至第11天每天透過口服管飼法以ddH2
O (10 mL/kg)處理小鼠。對於第3組，於第4天、第6天、第8天，以及第10天以腹腔注射(intraperitoneal，i.p.) 10 mg/kg劑量的抗PD1抗體處理小鼠。每週二次測量腫瘤體積。並確定存活率。於第11天犧牲第1/2/3組小鼠並收集腫瘤。
3.2 以組合物LT12處理
每天透過口服管飼法以15%組合物LT12 (10 mL/kg)處理小鼠直至第17天。每天透過口服管飼法以ddH2
O (滅菌，10 mL/kg)處理小鼠直至第17天。於第6天、第8天、第10天、第12天、第14天，以及第16天以i.p.注射10 mg/kg劑量的抗PD1抗體處理小鼠。每側的腫瘤體積在第4、6、8、11、13、15以及18天測量。在第18天犧牲小鼠並收集腫瘤。圖2所示為治療方案。
3.3 腫瘤的免疫組織化學分析
將腫瘤嵌入OCT化合物中並固定於液態氮內，並保持在-80°C。將腫瘤塊切成5 μm的大小並放置於載玻片上。將切片與冰冷的封閉溶液(含有5%山羊血清的PBS)作用30分鐘，並與第一抗體(抗CD4抗體、抗CD8抗體，以及抗CD86抗體)於4°C下作用整夜，然後以PBS進行三次洗滌，最後與二抗山羊抗兔IgG H&L以及山羊抗大鼠IgG H&L作用1小時。以含有DAPI (Biotium公司)的EverBrite封固劑染色細胞核。
如圖3所示，在第1組(載劑組)中，腫瘤浸潤的CD4+
/CD8+
T細胞/CD86+
樹突細胞存在但失去活性(聚集在腫瘤外，未能遷移到腫瘤內)，而在第2組(組合物X組)以及第3組(組合物X與抗PD1抗體的組合)中，顯著觀察到遷移到腫瘤中的腫瘤浸潤性CD4+
/CD8+
T細胞/CD86+
樹突細胞。
相似地，如圖4所示，在載劑組中，腫瘤浸潤的CD4+
/CD8+
T細胞存在但失去活性(聚集在腫瘤外，但不遷移到腫瘤中)；在單獨的組合物LT12或單獨的抗PD1抗體組中，遷移到腫瘤中的腫瘤浸潤性CD4+
/CD8+
T細胞增加，具體而言是在組合物LT12與抗PD1抗體的組合中，顯著觀察到遷移到腫瘤中的腫瘤浸潤的CD4+
/CD8+
T細胞。
3.3 腫瘤CD8 T細胞的分析
萃取腫瘤並精細切碎。另外將腫瘤組織與溫和的MACS解離劑(Miltenyi型號130-096-427)混合，並根據製造商的說明以針對小鼠的MACS Miltenyi腫瘤解離套組(Miltenyi Biotec型號130-096-730)消化。以RPMI培養基1640 (Gibco型號11875-093)清洗解離的腫瘤細胞，並以RBC裂解液(Sigma型號R7757)裂解。在含有0.5% FBS的PBS中將細胞調整至4×106
個細胞/孔的濃度。將細胞懸浮液與抗體在4°C下作用30分鐘。PE綴合的CD8α抗體(型號553033)獲自BD Biosciences公司。以FACSAria Fusion (BD Biosciences公司)進行流式細胞儀分析。使用FlowJo v10軟體(Tree Star公司，聖卡洛斯，加州)分析流式細胞儀數據。
如圖5所示，在載劑組中，與腫瘤相關的CD8+
T細胞的數量較少，而在單獨組合物LT12以及單獨使用抗PD1抗體的組別中，與腫瘤相關的CD8+
T細胞數量較多，特別是在組合物LT12與抗PD1抗體的組合中，與腫瘤相關的CD8+
T細胞的數量明顯更高。
結果表示，本發明的發酵組合物可有效活化腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，促進腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)向腫瘤的遷移並增加腫瘤內CD8+
T細胞的數量。
3.4 腫瘤大小與存活率
如圖6所示，相較於載劑組(8%)，單獨的組合物X或單獨的抗PD1抗體提高了動物存活率(25%或33.3%)；相較於載劑組、單獨的組合物X，或單獨的抗PD1抗體，組合物X與抗PD1抗體的組合顯著改善動物存活率(75%)並減小腫瘤大小。相似地，圖7所示為使用本發明之發酵組合物的癌症治療之效果，該腫瘤大小減少作為單獨使用組合物LT12或單獨使用抗PD1抗體治療腫瘤的結果，具體而言是腫瘤大小顯著減少作為組合物LT12與抗PD1抗體的組合處理的結果。
實施例
4
：組合物
X
的腫瘤內施用
於第0天分別在BALB/c小鼠的右側腹側及左側腹側皮下注射(subcutaneous，s.c.)植入2×105
個CT-26細胞。當腫瘤體積在第5天大約達到50 mm3
時，將小鼠隨機分至治療組或未治療組(每組n = 3)。於第5、7以及9天(三個劑量)透過腫瘤內注射以10%組合物X (10 ml/kg)處理小鼠。透過腫瘤內注射以ddH2
O (滅菌，10 mL/kg)處理小鼠作為空白對照組。於第6、8，及10天透過腫瘤內注射以4 μg抗OX40抗體處理小鼠。每側的腫瘤體積在第5、8、11、13、15、18，以及20天測量。於第25天犧牲小鼠。
如圖8所示，在治療側，相較於載劑組，腫瘤體積顯著減少，其為腫瘤內單獨施用10%組合物X (透過僅以較低劑量三次注射來施用，相較於在實施例3中以較高劑量15%組合物X每日口服施用)或與抗OX40抗體組合的結果；且令人驚訝的是，在未處理的一側也觀察到了治療效果。該結果顯示，本發明之發酵組合物的腫瘤內給藥，任選地與免疫檢查點調節劑組合，提供了有利的治療效果，包括每次注射較低的劑量、減少給藥的次數，以及遠處(未治療)部位的成功腫瘤反應。
在該研究中，發現如本文所述之共生微生物群的發酵產物可有效活化腫瘤動物模型中的腫瘤浸潤細胞，進而在減小腫瘤大小與提高存活率方面提供優異的治療效果，尤其是與免疫檢查點調節劑的組合。還發現到，透過腫瘤內施用如本文所述之共生微生物群產生的發酵產物提供了優異的治療效果，其中施用量減少、施用過程縮短，甚至認為無反應的遠端部位的腫瘤現在也可以成功地被治療。
無
當結合附圖閱讀時，將更好地理解前述發明內容以及本發明的下列詳細描述。出於說明本發明之目的，在附圖中示出了目前較佳的具體實施例。然而，應當理解的是，本發明不限於所示的精確配置及手段。
於圖式中：
圖1所示為本發明之發酵組合物對骨髓樹突細胞(bone marrow dendritic cells，BMDCs)成熟的刺激作用。培養該細胞並以抗CD83抗體檢測。*** P >0.001。** P >0.01。透過每個干預組及對照組的比較獲得P值。
圖2為用於在結腸癌小鼠模型中經由口服施用研究本發明之發酵組合物的效果之實驗設計的示意圖。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以該發酵組合物處理，任選地與抗-PD1抗體組合。
圖3為顯示來自結腸癌小鼠模型的腫瘤的免疫組織化學分析結果的圖像，包括CD4 T細胞、CD8 T細胞或CD86樹突細胞的免疫螢光染色。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以載劑對照、組合物X，或組合物X與抗PD1抗體的組合處理。
圖4為顯示來自結腸癌小鼠模型的腫瘤的免疫組織化學分析結果的圖像，包括CD4 T細胞、CD8 T細胞，或CD86樹突細胞的免疫螢光染色。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以載劑對照、抗PD1抗體、組合物LT12，或組合物LT12與抗PD1抗體的組合處理。從該小鼠獲得腫瘤樣品並進行免疫組織化學分析。
圖5為顯示結腸癌小鼠模型中腫瘤CD8 T細胞分析結果的圖表。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以載劑對照、抗PD1抗體、組合物LT12，或組合物LT12與抗PD1抗體的組合處理。消化從小鼠獲得的腫瘤樣品以提供細胞懸浮液，包括解離的腫瘤細胞，將其定量以確定總腫瘤活細胞中CD8 T細胞的量。
圖6包括顯示結腸癌小鼠模型的存活率及腫瘤大小的圖表。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以載劑對照、抗PD1抗體、組合物X，或組合物X與抗PD1抗體的組合處理。
圖7包括顯示結腸癌小鼠模型的存活率及腫瘤大小的圖表。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以載劑對照、抗PD1抗體、組合物LT12，或組合物LT12與抗PD1抗體的組合處理。
圖8包括用於在結腸癌小鼠模型中經由腫瘤內施用研究本發明之發酵組合物的效果之實驗設計的示意圖，以及顯示結腸癌小鼠模型的腫瘤大小的圖表。將結腸癌CT26細胞移植到該小鼠中，並以載劑對照、組合物X，或組合物X與抗PD1抗體的組合處理。
無
Claims (14)
- 一種發酵組合物用於製備在有需要的個體中活化腫瘤內腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)之用途，其中該發酵組合物係經由在培養基中共生微生物群發酵而產生的，其中該共生微生物群包括乳酸桿菌、酵母菌以及乳酸球菌，該發酵組合物之量有效於增加該個體中腫瘤內腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的產生或活性，其中該個體已經確定具有相較參考含量較低含量的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。
- 如請求項1之用途，其中該培養基包括碳源、氮源，以及微量元素。
- 如請求項1之用途，其中該發酵組合物包括經由該發酵產生的多種代謝物。
- 如請求項1之用途，其中該發酵組合物係透過包括下列之方法所製備：(i)在允許發酵產生多種代謝物的條件下培養在該培養基中的共生微生物群；以及(ii)收集從步驟(i)獲得的該發酵組合物。
- 如請求項4之用途，其中該製備方法進一步包括對從步驟(ii)獲得的該發酵組合物進行滅菌、過濾及/或濃縮。
- 如請求項1之用途，其中該發酵組合物的量係有效於(a)促進腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)遷移到腫瘤中，及/或(b)增加腫瘤內腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的數量，及/或 (i)改變腫瘤微環境以避免抑制抗腫瘤免疫，及/或(ii)改善化學療法及/或癌症療法之效果，及/或(iii)將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，及/或(iv)提高反應率，及/或(v)減小腫瘤大小，及/或(vi)提高該個體的存活率。
- 如請求項1之用途，其中該個體患有腫瘤疾病。
- 如請求項1之用途，其中該個體患有癌症。
- 如請求項1之用途，其中該個體患有細菌感染的腫瘤。
- 如請求項8之用途，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：結腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、皮膚癌、腦癌、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、膀胱癌、直腸癌、骨癌、子宮癌、前列腺癌，以及血液系統惡性腫瘤。
- 如請求項1之用途，其中該個體已經歷、正在經歷或正計劃進行針對腫瘤疾病之免疫療法。
- 如請求項1之用途，其中該腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)包括CD4+、CD8+，及/或CD86+樹突細胞。
- 如請求項1之用途，其中該組合物經由口服施用或注射施用方式給藥。
- 如請求項1之用途，其中該組合物經由腫瘤內施用方式給藥。
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