CN108653341B - 一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒及其应用 - Google Patents

一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒及其应用，药盒包括含有转化生长因子‑β受体抑制剂的制剂以及含有肠道益生菌的制剂；所述转化生长因子‑β受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:166～1:1111。药理研究证实，本发明药盒具有控制肿瘤生长，降低肿瘤负荷，促进树突状细胞及细胞毒性T细胞的成熟分化，调节肿瘤免疫微环境的作用，可应用于多种恶性肿瘤的免疫治疗。

Description

一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒，以及该药盒在恶性肿瘤免疫治疗中的应用。
背景技术
肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，其特点是不断增殖并在体内转移。正常情况下，机体的免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和繁殖，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的识别和杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。
近年来，随着测序技术，细菌培养技术的改进和革新，肠道菌群和特定生理状态与疾病之间关系的细节也在逐渐被揭晓，越来越多的学者倾向于将肠道菌群作为一个新的“器官”来认识。研究发现肠道菌群不仅在调节正常的身体机能方面有不可或缺的作用，而且与肥胖，代谢性疾病，自身免疫性疾病，自闭症，癌症等疾病的发生发展有着重要的关联。由于肠道菌群的研究对疾病和生命现象的理解提供了新的切入点，因此也有望对治疗和干预疾病，维持机体健康提供新的靶点和途径。
中国专利文献201310302102.4公开了多株肠道益生菌与复合药食两用真菌发酵组合物及制备和应用，提供了一种组合物在制备治疗肿瘤的药物或者保健品中的应用。中国专利文献201610076508.9公开了一种负载抗癌药物姜黄素的肠道益生菌叶酸靶向载体及其制备方法。两者均利用肠道益生菌作为载体，中药或中药成分作为活性物质，以达到治疗肿瘤或抗癌的目的，但是，中药的作用机理尚不明确，针对性不强，且肠道益生菌作为载体与中药组合后，其本身具备的功能可能会受到抑制。中国专利文献201180055177.6公开了改进的口服靶向药物递送系统，该专利所用药物为5-氟尿嘧啶，常规用药时易造成微生物群紊乱，与肠道益生菌组合服用可以克服药物产生的负作用，那么肠道益生菌的功能仅仅作为调节微生物群落的生态平衡，而没有针对肿瘤治疗的功能，并且肠道益生菌作为载体与药物组合后，肠道益生菌本身具备的功能可能会受到抑制。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒，能够控制肿瘤生长，促进肿瘤微环境中树突状细胞及细胞毒性T细胞的成熟分化，进而调节肿瘤免疫微环境。
本发明的另一目的在于提供上述药盒的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒，所述药盒包括：含有转化生长因子-β受体抑制剂的制剂，以及含有肠道益生菌的制剂；所述转化生长因子-β受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:166～1:1111。
转化生长因子-β(TGF-β)受体抑制剂联合肠道益生菌对于肿瘤免疫治疗、免疫调节的作用是：肠道益生菌可以促进肿瘤免疫微环境中树突状细胞的成熟和分化，进而加强树突状细胞对于肿瘤细胞表面抗原的识别和呈递能力，同时可以诱导细胞毒性T细胞的激活，促进肿瘤局部免疫细胞的浸润，减少处于抑制状态的免疫细胞，很好地促进了TGF-β受体抑制剂在肿瘤局部发挥免疫调节作用。TGF-β受体抑制剂作为小分子靶向药物具有一定的靶向能力，针对性较强，而小分子药物结构又具有良好的空间分散性，其化学性质决定了其良好的成药性能和药物代谢动力学性质。同时，TGF-β家族属于一类调节细胞生长和分化的受体超家族，在肿瘤恶化中起重要作用，靶向TGF-β受体可通过影响肿瘤免疫微环境来调控肿瘤侵袭和转移、血管生成和免疫抑制等过程，成为肿瘤治疗的重要环节。然而，由于肿瘤免疫微环境构成复杂，通常处于一种免疫抑制状态，缺乏免疫细胞的有效浸润。因此，单纯的TGF-β受体抑制剂对于整个肿瘤免疫微环境的调节作用十分有限，常常难以达到预期的效果，一定程度上限制了其在临床上的使用。肠道益生菌能产生确切的健康功效从而改善肿瘤免疫微环境，发挥有益作用。两者通过适宜的比例和方式共同作用可明显改善恶性肿瘤免疫微环境。
优选的，所述转化生长因子-β受体抑制剂为LY2157299。
LY2157299是一种有效的小分子拮抗剂，特异性拮抗TGFβ受体I(TGβR1)，能够抑制β1-整合素的激活，阻止肝癌细胞的侵袭和转移，此外，LY2157299能阻止结缔组织生长因子(CTGF)的产生，抑制新血管生成，从而抑制肝癌的生长。在人未分化肺癌细胞(Calu6)或人乳腺癌细胞(MX1)异种移植裸鼠中，LY2157299能够减少磷酸化Smad2和Smad3的表达，抑制肿瘤的生长。
优选的，所述肠道益生菌为大肠埃希菌EcN(Escherichia coliNissle 1917，EcN)、鼠李糖乳杆菌、两歧双歧杆菌、乳双岐杆菌或嗜热链球菌中的一种。
所述LY2157299、大肠埃希菌EcN、鼠李糖乳杆菌、两歧双歧杆菌、乳双岐杆菌或嗜热链球菌均可采用市售的任意一种。
优选的，所述药盒包括：含有LY2157299的制剂；以及含有大肠埃希菌EcN的制剂。
基于肠道微生物的肿瘤治疗是一种新的肿瘤靶向治疗策略，大肠埃希菌EcN对于肿瘤微环境具有一定的靶向性，可以作为一种肿瘤靶向治疗的载体。此外，大肠埃希菌EcN也兼具调节肠道微生态平衡及免疫调节的功能，和LY2157299联合作用，能明显改善恶性肿瘤免疫微环境。
优选的，所述转化生长因子-β受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:500～800。
更优选的，所述转化生长因子-β受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:667。
使用本发明药盒时：口服含有TGF-β受体抑制剂的制剂，每日一次；口服含有肠道益生菌的制剂，每日一次；所述含有TGF-β受体抑制剂的制剂先于所述含有肠道益生菌的制剂6～9小时口服给药。
本发明还提供了所述药盒在恶性肿瘤免疫治疗中的应用，所述恶性肿瘤为原发性肝癌、黑色素瘤或乳腺癌中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明药盒以适当的比例结合TGF-β受体抑制剂和肠道益生菌，具有控制肿瘤生长的作用，能有效促进树突状细胞及细胞毒性T细胞的成熟分化，很好地弥补了TGF-β受体抑制剂单独作用于肿瘤免疫微环境时的不足。
2、本发明药盒含有肠道益生菌，可以促进肿瘤免疫微环境中树突状细胞的成熟和分化，从而加强树突状细胞对于肿瘤细胞表面抗原的识别和呈递能力，同时可以诱导细胞毒性T细胞的激活，促进肿瘤局部免疫细胞的浸润，减少处于抑制状态的免疫细胞，很好地促进了TGF-β受体抑制剂在肿瘤局部发挥免疫调节作用。
3、本发明药盒中TGF-β受体抑制剂和大肠埃希菌EcN的口服间隔时间，能有效避免TGF-β受体抑制剂对大肠埃希菌EcN造成的功能抑制作用，能充分发挥大肠埃希菌EcN在调节肿瘤免疫微环境的作用。
附图说明
图1为本发明不同组别对H22荷瘤小鼠肿瘤体积生长曲线的影响；
图2为本发明不同组别对H22荷瘤小鼠体重变化的影响；
图3为本发明不同组别对H22荷瘤小鼠血清TGF-β水平的影响；
图4为本发明不同组别对H22荷瘤小鼠肿瘤浸润淋巴细胞的影响；图中：A为对照组，B为干预组1，C为干预组2，D为联合干预组1，E为联合干预组2，F为联合干预组3，G为联合干预组4，H为联合干预组5，I为联合干预组6；
图5为本发明不同组别对H22荷瘤小鼠肿瘤浸润树突状细胞的影响；图中：A为对照组，B为干预组1，C为干预组2，D为联合干预组1，E为联合干预组2，F为联合干预组3，G为联合干预组4，H为联合干预组5，I为联合干预组6。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步详细说明，但本发明的保护范围不受具体的实施方式所限制，以权利要求书为准。显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施方式，都属于本发明保护的范围。
一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒，所述药盒包括：含有转化生长因子-β(TGF-β)受体抑制剂的制剂；以及含有肠道益生菌的制剂；所述转化生长因子-β(TGF-β)受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:166～1:1111。
优选的，所述TGF-β受体抑制剂为LY2157299。
优选的，所述肠道益生菌为大肠埃希菌EcN、鼠李糖乳杆菌、两歧双歧杆菌、乳双岐杆菌或嗜热链球菌中的一种。
优选的，所述药盒包括：含有LY2157299的制剂；以及含有大肠埃希菌EcN的制剂。
所述LY2157299和鼠李糖乳杆菌采用市售的任意一种。
实施例中所述大肠埃希菌EcN来源于德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)，菌种保藏编号为DSM 6601，保藏地址为德国下萨克森州布伦瑞克市德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)，商品名为
Figure BDA0001678725630000041
实施例：药理学试验
1.材料与方法
1.1试验动物
动物：Balb/c小鼠，雄性，6～8周龄，18±2g。
1.2模型建立
取生长状态良好，对数生长期的H22小鼠肝癌细胞，用0.25％胰蛋白酶消化细胞使其成为单细胞，经PBS洗涤两次后，通过细胞记数法，用生理盐水调整细胞浓度为2×107cell/ml，每只健康Balb/c雄性小鼠右侧腰背处皮下接种0.1ml(含2×106个活细胞)，在饲养过程中，各组小鼠均同等饮食，动物房内保持相对湿度20～30％。
1.3分组及给药
对照组：生理盐水灌胃，每日一次，持续灌胃22天；
干预组1：LY2157299每日口服剂量为1.5mg，持续口服给药22天；
干预组2：大肠埃希菌EcN每日口服剂量为1000mg，持续口服给药22天；
联合干预组1：LY2157299每日口服剂量为1.5mg，大肠埃希菌EcN每日口服剂量为1000mg，LY2157299先于大肠埃希菌EcN 8小时口服给药。
联合干预组2：LY2157299每日口服剂量为1.5mg，大肠埃希菌EcN每日口服剂量为750mg，LY2157299先于大肠埃希菌EcN 8小时口服给药。
联合干预组3：LY2157299每日口服剂量为1.5mg，大肠埃希菌EcN每日口服剂量为1200mg，LY2157299先于大肠埃希菌EcN 8小时口服给药。
联合干预组4：LY2157299每日口服剂量为0.9mg，大肠埃希菌EcN每日口服剂量为1000mg，LY2157299先于大肠埃希菌EcN 8小时口服给药。
联合干预组5：LY2157299每日口服剂量为3.0mg，大肠埃希菌EcN每日口服剂量为500mg，LY2157299先于大肠埃希菌EcN 8小时口服给药。
联合干预组6：LY2157299日口服剂量为1.5mg，鼠李糖乳杆菌每日口服剂量为1000mg，LY2157299先于大肠埃希菌EcN 8小时口服给药。
2.检测指标
2.1肿瘤体积生长曲线
当试验各组小鼠皮下瘤体积长至时80～100mm3时，各组小鼠开始给药。开始给药后，每隔2天测量肿瘤的长径和短径，同时按下面的公式计算肿瘤体积，并绘制肿瘤体积随时间变化的趋势图，即肿瘤体积生长曲线；瘤体积(mm3)＝(a×b2)/2，a为肿瘤最长径，b为肿瘤最短径。
2.2荷瘤小鼠的体重变化(安全性评价)
开始给药后，每隔2天测量试验各组荷瘤小鼠的体重，绘制体重随时间变化曲线，评价给药后各组荷瘤小鼠的体重变化。
2.3血清免疫因子
试验终点前，进行眼眶静脉丛取血，收集于离心管中，血液经4℃静置2小时后，3000rpm离心10分钟，吸取上清，分装，于-80℃冻存，准备后续分析；分别使用小鼠酶联免疫吸附测定试剂盒(Mouse TGF-β1，70-EK2812/2，MultiSciences)测定试验各组小鼠血清中TGF-β的含量，操作步骤按试剂盒操作说明。
2.4流式分析
试验终点，剥离各组小鼠皮下肿瘤组织，剪碎后在含有I型胶原酶的RPMI 1640培养基中孵育90分钟，过200目尼龙网筛，制得单细胞悬液；1500rpm离心15分钟，弃上清，用PBS缓冲液(PH＝7.4)清洗2-3遍，1500rpm离心15分钟；得到淋巴细胞后，每管吸取100μL单细胞悬液，按照试剂盒(FITC anti-mouse CD3，PE anti-mouse CD8，Biolegend，APC anti-mouse CD11c，PE anti-mouse I-A/I-E)说明向各管中加入相应抗体，4℃避光孵育30分钟；结束后，每管加入1mL PBS重悬，1500rpm离心5分钟之后，加入300μL PBS重悬，用流式细胞仪进行检测。
3.结果
3.1肿瘤体积生长情况对比
试验22天时，对不同组别的肿瘤体积生长情况进行对比，如表1所示。
表1不同组别肿瘤体积生长情况对比
Figure BDA0001678725630000061
由表1可以看出，联合干预组的肿瘤体积小于干预组和对照组，其中以联合干预组1的肿瘤体积最小，说明本发明药盒中LY2157299和大肠埃希菌EcN的联合作用能有效抑制肿瘤生长，以联合干预组1到联合干预组5的结果可以看出，两者的重量比为1:667时联合作用效果最佳，联合干预组6中LY2157299和鼠李糖乳杆菌以1:667的重量比联合作用时，也能有效抑制肿瘤生长，但效果稍差于联合干预组1和联合干预组2，说明LY2157299与大肠埃希菌EcN联合作用的效果优于LY2157299与鼠李糖乳杆菌联合作用的效果，发明人经其它实验证明，LY2157299与所列举的任意一种肠道益生菌联合作用时，联合作用效果最佳的重量比均是1:667。
3.2本发明药盒对H22荷瘤小鼠肿瘤体积生长曲线的影响
图1为不同组别对H22荷瘤小鼠肿瘤体积生长曲线的影响，不同联合干预组、不同干预组与对照组进行显著性比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01，可以看出，联合干预组1的H22荷瘤小鼠肿瘤体积生长明显低于其它联合干预组，而联合干预组的H22荷瘤小鼠肿瘤体积生长明显低于对照组、干预组1和干预组2，说明本发明药盒能明显抑制肿瘤的生长，以联合干预组1为最佳，。
3.3本发明药盒对H22荷瘤小鼠体重变化的影响
图2为不同组别对H22荷瘤小鼠体重变化的影响，可以看出，不同联合干预组、不同干预组和对照组的H22荷瘤小鼠的体重变化没有显著差异，说明本发明药盒未对小鼠的基本身体状况造成影响。
3.4本发明药盒对H22荷瘤小鼠血清相关肿瘤免疫因子的影响
图3为不同组别对H22荷瘤小鼠血清TGF-β水平的影响，不同联合干预组、不同干预组与对照组进行显著性比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01，可以看出，联合干预组的H22荷瘤小鼠血清TGF-β水平明显低于对照组、干预组1和干预组2，以联合干预组1的H22荷瘤小鼠血清TGF-β水平最低，说明联合干预组对血清TGF-β有明显抑制作用，进而抑制肿瘤的生长，以联合干预组1的效果最佳。
3.5本发明药盒对H22荷瘤小鼠肿瘤微环境免疫细胞的影响
图4为不同组别对H22荷瘤小鼠肿瘤浸润淋巴细胞的影响，A为对照组，B为干预组1，C为干预组2，D为联合干预组1，E为联合干预组2，F为联合干预组3，G为联合干预组4，H为联合干预组5，I为联合干预组6。从图4可以看出，不同联合干预组小鼠肿瘤组织浸润的细胞毒性T细胞(CD3+CD8+)比例显著高于对照组、干预组1和干预组2，以联合干预组1小鼠肿瘤组织浸润的细胞毒性T细胞(CD3+CD8+)比例最高，说明联合干预组可以增加肿瘤组织中T淋巴细胞的浸润，从而改善肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤的生长，以联合干预组1的效果最佳。
图5为不同组别对H22荷瘤小鼠肿瘤浸润树突状细胞的影响，A为对照组，B为干预组1，C为干预组2，D为联合干预组1，E为联合干预组2，F为联合干预组3，G为联合干预组4，H为联合干预组5，I为联合干预组6。从图5可以看出，不同联合干预组小鼠肿瘤组织浸润的成熟树突状细胞(CD11c+MHC-II+)比例显著高于对照组、干预组1和干预组2，以联合干预组1小鼠肿瘤组织浸润的成熟树突状细胞(CD11c+MHC-II+)比例最高，说明联合干预组可以促进局部肿瘤组织中树突状细胞的成熟和分化，增加其对肿瘤抗原的呈递，从而改善肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤的生长，以联合干预组1的效果最佳。
4.结论
本发明的药盒结合TGF-β受体抑制剂和肠道益生菌(大肠埃希菌EcN、鼠李糖乳杆菌等)，具有控制肿瘤生长的作用，能促进肿瘤组织细胞毒性T细胞的浸润以及树突状细胞的成熟分化，改善肿瘤免疫微环境，很好地弥补了TGF-β受体抑制剂单独作用于肿瘤免疫微环境的不足。
尽管已经示出和描述了本发明的实施方式，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (4)

1.一种药盒在制备恶性肿瘤免疫治疗药物中的应用，其特征在于，所述药盒包括：含有转化生长因子-β受体抑制剂的制剂，以及含有肠道益生菌的制剂；所述转化生长因子-β受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:500～800；其中所述转化生长因子-β受体抑制剂为LY2157299，所述肠道益生菌为大肠埃希菌EcN或鼠李糖乳杆菌中的一种。
2.根据权利要求1所述的药盒在制备恶性肿瘤免疫治疗药物中的应用，其特征在于，所述药盒包括：含有LY2157299的制剂，以及含有大肠埃希菌EcN的制剂。
3.根据权利要求1所述的药盒在制备恶性肿瘤免疫治疗药物中的应用，其特征在于，所述转化生长因子-β受体抑制剂与所述肠道益生菌的重量比为1:667。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药盒在制备恶性肿瘤免疫治疗药物中的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤为原发性肝癌、黑色素瘤或乳腺癌中的一种或多种。
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