JPH06184197A - 非経口及び経口投与に適した、免疫調節作用をもつ半合成誘導体 - Google Patents
非経口及び経口投与に適した、免疫調節作用をもつ半合成誘導体Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/34—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Corynebacterium (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Abstract
(57)【要約】
【構成】アミノ酸又はポリアミノ酸と、コリネバクテリ
ウム・グラヌロサム(Corynebacterium granulosum) IV-
86 ATCC 株５３９６６から分離され、ペプチドグルカン
及び糖蛋白質から成るBV88と命名された不溶性フラクシ
ョンとの結合物から成る、免疫調節活性をもった非経口
又は経口投与用半合成誘導体。 【効果】本発明の誘導体は経口及び非経口投与に適した
免疫調節−及び抗腫瘍活性をもった医薬化合物を製造す
るのに適している。
ウム・グラヌロサム(Corynebacterium granulosum) IV-
86 ATCC 株５３９６６から分離され、ペプチドグルカン
及び糖蛋白質から成るBV88と命名された不溶性フラクシ
ョンとの結合物から成る、免疫調節活性をもった非経口
又は経口投与用半合成誘導体。 【効果】本発明の誘導体は経口及び非経口投与に適した
免疫調節−及び抗腫瘍活性をもった医薬化合物を製造す
るのに適している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、非経口及び経口投与に
適した、免疫調節作用をもつ半合成誘導体及びその製法
に関する。
適した、免疫調節作用をもつ半合成誘導体及びその製法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】或る微生物、例えばマイコバクテリウム
・ボビス(Mycobacterirm bovis),コリネバクテリウム・
パルブム(Corynebacterium parvum)、コリネバクテリウ
ム・グラヌロサム(Corynebacterium granulosum)及びリ
ステラ・モノシトゲン(Listeramonocytogenes) など
は、正常であっても抑制されていても、免疫担当系の機
能を刺激することができることは知られている。上記特
性は、例えば微生物膜を構成するペプチドグリカン及び
／又は糖蛋白質などの巨大分子化合物によって確認され
ることも知られている。量的にオーバーラップする類似
の型の巨大分子から成る一物理化学的性質（溶解度な
ど）又は精製程度は異なるとはいえ一種々の細菌フラク
ションが分離されている。
・ボビス(Mycobacterirm bovis),コリネバクテリウム・
パルブム(Corynebacterium parvum)、コリネバクテリウ
ム・グラヌロサム(Corynebacterium granulosum)及びリ
ステラ・モノシトゲン(Listeramonocytogenes) など
は、正常であっても抑制されていても、免疫担当系の機
能を刺激することができることは知られている。上記特
性は、例えば微生物膜を構成するペプチドグリカン及び
／又は糖蛋白質などの巨大分子化合物によって確認され
ることも知られている。量的にオーバーラップする類似
の型の巨大分子から成る一物理化学的性質（溶解度な
ど）又は精製程度は異なるとはいえ一種々の細菌フラク
ションが分離されている。
【０００３】コリネバクテリウム・グラヌロサムから得
られ、Ｐ４０として知られる不溶性フラクションが特に
興味深い (P.Lallouette、B.Bizzini 及び M. Rynaud；
ＮＴＧ．M.１９７５，２５，１３）。このフラクション
は広範囲の活性を示す：それは細網内皮系を刺激し、マ
ウスの細菌感染症にたいする抵抗力を高め、可溶性及び
不溶性抗原に対する抗体の産生を容易にし、マウスに対
する種々の実験腫瘍に対する抵抗力を高める (B.Bizzin
i,E.H.Relyveld及びE.Henocq；ワクチン，１９８５，
３，１５３）。
られ、Ｐ４０として知られる不溶性フラクションが特に
興味深い (P.Lallouette、B.Bizzini 及び M. Rynaud；
ＮＴＧ．M.１９７５，２５，１３）。このフラクション
は広範囲の活性を示す：それは細網内皮系を刺激し、マ
ウスの細菌感染症にたいする抵抗力を高め、可溶性及び
不溶性抗原に対する抗体の産生を容易にし、マウスに対
する種々の実験腫瘍に対する抵抗力を高める (B.Bizzin
i,E.H.Relyveld及びE.Henocq；ワクチン，１９８５，
３，１５３）。
【０００４】そのうえこのフラクションは抗ヴィルス薬
の活性に対して共力効果を示し(M.Fattal- G.erman及び
B.Bizzini;Biomed.and Pharmaxotherap. １９８８、４
２巻７９ページ）、抗インフルエンザワクチンの効果を
増強し (M.Fattal-German,A.German及びB.Bizzini;Biom
ed.and Pharmaxotherap., １９８８，４２巻７３ペー
ジ）、インターフェロン産生を惹起する [M.Kita, M.Ya
majii, E.H.Relyverd,B.Bizzini 及び T.Kishide ;免疫
調節の進歩(Advances in Immunomodulation)B.Bizzini
及び E.Bonmassar編、１９８８，１５３ページ，Pythag
ora Press （ローマ）〕。
の活性に対して共力効果を示し(M.Fattal- G.erman及び
B.Bizzini;Biomed.and Pharmaxotherap. １９８８、４
２巻７９ページ）、抗インフルエンザワクチンの効果を
増強し (M.Fattal-German,A.German及びB.Bizzini;Biom
ed.and Pharmaxotherap., １９８８，４２巻７３ペー
ジ）、インターフェロン産生を惹起する [M.Kita, M.Ya
majii, E.H.Relyverd,B.Bizzini 及び T.Kishide ;免疫
調節の進歩(Advances in Immunomodulation)B.Bizzini
及び E.Bonmassar編、１９８８，１５３ページ，Pythag
ora Press （ローマ）〕。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】この非常に重要な活性
にもかかわらず、上記フラクションは非経口投与によっ
てのみ活性をあらわす。
にもかかわらず、上記フラクションは非経口投与によっ
てのみ活性をあらわす。
【０００６】しかしながら、免疫調節活性をもつ薬を含
めた治療において、経口投与用剤型の使用は基本的に重
要である、なぜならばこのような治療は長期投与を必要
とする再発性変性性病的できごとに向けられ、そして乳
児及び幼児に用いられるからである。
めた治療において、経口投与用剤型の使用は基本的に重
要である、なぜならばこのような治療は長期投与を必要
とする再発性変性性病的できごとに向けられ、そして乳
児及び幼児に用いられるからである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】我々はこの度、非経口的
にも経口的にも投与でき、高免疫調節活性を有する細菌
起源の調節剤の半合成誘導体を発見した。上記半合成誘
導体は、コリネバクテリウム・グラヌロサム IV-86 AT
CC株５３９６６から分離されたフラクションBV88を、こ
のフラクションをグルタルアルデヒドで活性化した後、
又はカルボジイミドと結合させた後、アミノ酸又はポリ
アミノ酸と結合させることによって得られる。本発明に
よる細菌起源の免疫調節剤の半合成誘導体並びにそれら
の製法の特徴及び利点は、下記の詳細な記載によりさら
に詳しく説明される。
にも経口的にも投与でき、高免疫調節活性を有する細菌
起源の調節剤の半合成誘導体を発見した。上記半合成誘
導体は、コリネバクテリウム・グラヌロサム IV-86 AT
CC株５３９６６から分離されたフラクションBV88を、こ
のフラクションをグルタルアルデヒドで活性化した後、
又はカルボジイミドと結合させた後、アミノ酸又はポリ
アミノ酸と結合させることによって得られる。本発明に
よる細菌起源の免疫調節剤の半合成誘導体並びにそれら
の製法の特徴及び利点は、下記の詳細な記載によりさら
に詳しく説明される。
【０００８】上記誘導体は下記の諸段階によって製造さ
れる： ａ） 免疫調節活性をもつフラクションを含む、ATCC N
o.５３９６６として登録されたコリネバクテリウム・グ
ラヌロサム IV-86 株を病理学的材料から分離する： ｂ） 非経口投与された時に免疫調節及び抗腫瘍活性を
示す、VB88として知られる不溶性フラクションを上記菌
株から分離する； ｃ） BV88フラクションを、グルタルアミデヒドで活性
化するか、カルボジイミドと結合させた後、アミノ酸又
はポリアミノ酸と結合させる： この方法で、非経口及び経口投与両方に適した、免疫調
節性をもった半合成誘導体が得られる。
れる： ａ） 免疫調節活性をもつフラクションを含む、ATCC N
o.５３９６６として登録されたコリネバクテリウム・グ
ラヌロサム IV-86 株を病理学的材料から分離する： ｂ） 非経口投与された時に免疫調節及び抗腫瘍活性を
示す、VB88として知られる不溶性フラクションを上記菌
株から分離する； ｃ） BV88フラクションを、グルタルアミデヒドで活性
化するか、カルボジイミドと結合させた後、アミノ酸又
はポリアミノ酸と結合させる： この方法で、非経口及び経口投与両方に適した、免疫調
節性をもった半合成誘導体が得られる。
【０００９】菌株コリネバクテリウム・グラヌロサムIV
-86 、ATCC５３９６６は次の特性を示す：嫌気性桿菌、
非胞子性、グラム陽性；一般の培養培地中で速やかに増
殖する；培地に血清を添加すると増殖はさらに盛んにな
る；寒天−血液プレート上で滑らかなコロニーを形成す
る；インドールを産生しない；硝酸塩を減らさない；Ｈ
2 Ｓを発生しない；触媒作用をする；グルコースを発酵
させるが、マンニトール又はラクトースを発酵させな
い；細網内皮系を非特異的に刺激する。
-86 、ATCC５３９６６は次の特性を示す：嫌気性桿菌、
非胞子性、グラム陽性；一般の培養培地中で速やかに増
殖する；培地に血清を添加すると増殖はさらに盛んにな
る；寒天−血液プレート上で滑らかなコロニーを形成す
る；インドールを産生しない；硝酸塩を減らさない；Ｈ
2 Ｓを発生しない；触媒作用をする；グルコースを発酵
させるが、マンニトール又はラクトースを発酵させな
い；細網内皮系を非特異的に刺激する。
【００１０】BV88は化学的に次の方法によって特徴づけ
られる： −上記フラクションの酵素的分解の分析：BV88フラクシ
ョンを、−0.１Ｍ ＮＨ4 ＣＯ3 Ｈ溶液（pH８）中１％
トリプシン又はキモトリプシンによって消化する。 −化学的作用による可溶化試験：可溶化試験は0.１Ｎ
ＮａＯＨ／９％蟻酸／６Ｍグアニジンと、トライトンＸ
−１００との混合物で行われた。 −アミノ酸組成の決定：アミノ酸分析機を用いて酸加水
分解物の分析を行った。 −過蟻酸酸化によってメチオニン及びシステインを測定
した (S.Moor. J.Biol.Chem. １９６３，２３８巻２３
５ページ）。ジアミノピメリン酸（ＤＡＰ）は、自動分
析機により、ＤＡＰ＋メチオニン含有量からメチオニン
量を差し引くことによって算出した。ムラミン酸はスパ
ックマン(Spackman)装置によって測定した(Anal.Chem.,
１９５８，３０巻，１１９０ページ）。トリプトファン
はガイトンドゥ(Gaitonde)及びドヴェイ(Dovey) の比色
法によって測定した(Biochem.J.,１９７０，１１７巻９
０７ページ）。 −糖塩の測定及び同定：中性糖はアントローン法によっ
て測定し〔アルベシャイム(P.Albesheim) ら、炭水化物
研究(Carbohydrate Res.１９６７，５巻，３４０ペー
ジ〕、ヘキソースアミンはエルソン(Elson) 及びモルガ
ン(Morgan)の方法(Biochem.J.,１９３３，２７巻１８２
４ページ）によって測定した。BV88フラクションの化学
分析の結果は表１に示される。
られる： −上記フラクションの酵素的分解の分析：BV88フラクシ
ョンを、−0.１Ｍ ＮＨ4 ＣＯ3 Ｈ溶液（pH８）中１％
トリプシン又はキモトリプシンによって消化する。 −化学的作用による可溶化試験：可溶化試験は0.１Ｎ
ＮａＯＨ／９％蟻酸／６Ｍグアニジンと、トライトンＸ
−１００との混合物で行われた。 −アミノ酸組成の決定：アミノ酸分析機を用いて酸加水
分解物の分析を行った。 −過蟻酸酸化によってメチオニン及びシステインを測定
した (S.Moor. J.Biol.Chem. １９６３，２３８巻２３
５ページ）。ジアミノピメリン酸（ＤＡＰ）は、自動分
析機により、ＤＡＰ＋メチオニン含有量からメチオニン
量を差し引くことによって算出した。ムラミン酸はスパ
ックマン(Spackman)装置によって測定した(Anal.Chem.,
１９５８，３０巻，１１９０ページ）。トリプトファン
はガイトンドゥ(Gaitonde)及びドヴェイ(Dovey) の比色
法によって測定した(Biochem.J.,１９７０，１１７巻９
０７ページ）。 −糖塩の測定及び同定：中性糖はアントローン法によっ
て測定し〔アルベシャイム(P.Albesheim) ら、炭水化物
研究(Carbohydrate Res.１９６７，５巻，３４０ペー
ジ〕、ヘキソースアミンはエルソン(Elson) 及びモルガ
ン(Morgan)の方法(Biochem.J.,１９３３，２７巻１８２
４ページ）によって測定した。BV88フラクションの化学
分析の結果は表１に示される。
【００１１】
【表１】 BV88フラクションの化学的組成 アミノ酸 ｇ／１００ｇ（乾燥重量） ＨＩＳ １．３０−１．８５ ＬＹＳ ２．８９−３．３１ ＡＲＧ ２．９５−３．１５ ＡＳＰ ３．０−４．０５ ＴＨＲ １．７５−２．１５ ＳＥＲ １．１１−１．４９ ＧＬＵ ５．９４−６．５１ ＰＲＯ 0.８９−１．１６ ＡＬＡ ３．０４−３．５２ ＧＬＹ ３．０２−３．４７ ＣＹＳ 0.２７−0.３４ ＶＡＬ ２．６４−３．０３ ＭＥＴ 0.９６−１．２７ ＩＬＥＵ １．５２−１．９７ ＬＥＵ ２．９５−３．１４ ＴＹＲ 0.８８−0.９６ ＰＨＥ ２．０−２．３０ ＴＲＹ １．０−１．１７ ジアミノピメリン酸 ２．５１−３．７４ 中性糖類 １２．１２−１４．２１ ヘキソースアミン ９．３２−１0.４４ ムラミン酸 ８．９２−１１．７４ 灰分 0.５−１。
【００１２】BV88の生物学的活性に関しては、細網内皮
系の活性を評価した。この試験は、１６−１８ｇのスイ
スマウスに対し、ハルパーン(Halpern) らの方法を用い
て行われた(Ann. Inst. Pasuteur, １９５１，８０巻，
５８２ページ）；食細胞指数Ｋ／Ｋ0 はハルパーンらの
方法によって計算した(Ann. Inst. Pasteur,１９５１，
８０巻５８２ページ）。
系の活性を評価した。この試験は、１６−１８ｇのスイ
スマウスに対し、ハルパーン(Halpern) らの方法を用い
て行われた(Ann. Inst. Pasuteur, １９５１，８０巻，
５８２ページ）；食細胞指数Ｋ／Ｋ0 はハルパーンらの
方法によって計算した(Ann. Inst. Pasteur,１９５１，
８０巻５８２ページ）。
【００１３】化合物を０日目に注射し、コロイド状炭素
粒子の除去を投与後６日間モニターした。結果を表２に
示す。
粒子の除去を投与後６日間モニターした。結果を表２に
示す。
【００１４】
【表２】 食細胞指数Ｋ／Ｋ0 に与えるBV88フラクションの影響 処理 投与量 Ｋ／Ｋ0 対照 − １ BV88 ２５０μｇ／マウス（３日目に測定） １．４８ BV88 ２５０μｇ／マウス（６日目に測定） ２．９４。
【００１５】本発明による半合成誘導体を製造するため
には、BV88の適切に活性化された懸濁液をアミノ酸及び
ポリアミノ酸と反応させ、結合させる。BV88フラクショ
ンＣＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＣＨＯジアルデヒド（ここで
ｎは結合反応の前段階では２ないし４である）で処理す
るか、BV88中及び結合反応のために調製されたアミノ酸
混合物中のジカルボッジイミドで処理することによって
活性化することができる。使用ジアルデヒドはたとえば
グルタルアルデヒドである。
には、BV88の適切に活性化された懸濁液をアミノ酸及び
ポリアミノ酸と反応させ、結合させる。BV88フラクショ
ンＣＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＣＨＯジアルデヒド（ここで
ｎは結合反応の前段階では２ないし４である）で処理す
るか、BV88中及び結合反応のために調製されたアミノ酸
混合物中のジカルボッジイミドで処理することによって
活性化することができる。使用ジアルデヒドはたとえば
グルタルアルデヒドである。
【００１６】BV88フラクションがジアルデヒドで活性化
されたならば、BV88含量１ないし２０mg／mlの、pH７．
４等張リン酸緩衝液中のBV88懸濁液をつくり、同じ緩衝
液中のジアルデヒド溶液を加える。活性化反応は温度４
ないし３７℃で１５分ないし４時間行われる。
されたならば、BV88含量１ないし２０mg／mlの、pH７．
４等張リン酸緩衝液中のBV88懸濁液をつくり、同じ緩衝
液中のジアルデヒド溶液を加える。活性化反応は温度４
ないし３７℃で１５分ないし４時間行われる。
【００１７】別法として、ジアルデヒドによるBV88の活
性化は、前述の操作前に上記BV88懸濁液をポリフェニル
アラニン−ポリリジン溶液で処理することによって達成
することができる。
性化は、前述の操作前に上記BV88懸濁液をポリフェニル
アラニン−ポリリジン溶液で処理することによって達成
することができる。
【００１８】ジアルデヒドで活性化したBV88フラクショ
ンを、ジアミノモノカルボキシルアミノ酸又はポリアミ
ノ酸との結合反応のために使用する。
ンを、ジアミノモノカルボキシルアミノ酸又はポリアミ
ノ酸との結合反応のために使用する。
【００１９】この反応は、BV88ないし２０mg／mlを含む
ＰＢＳ中活性化BV88懸濁液を、１ないし２０mg／ml濃度
のアミノ酸溶液又は粉末状ポリアミノ酸で処理し、それ
から0.５Ｍ NaHCO3/Na2CO3 でpH９．５に高め、温度４
ないし３７℃で１−３時間、温度１０℃以下で１２時間
反応させることによって行われる。
ＰＢＳ中活性化BV88懸濁液を、１ないし２０mg／ml濃度
のアミノ酸溶液又は粉末状ポリアミノ酸で処理し、それ
から0.５Ｍ NaHCO3/Na2CO3 でpH９．５に高め、温度４
ないし３７℃で１−３時間、温度１０℃以下で１２時間
反応させることによって行われる。
【００２０】この方法で、アミノ酸：BV88フラクション
の重量比が0.０５：１ないし１．５：１、又はポリアミ
ノ酸：BV88フラクションの重量比が0.００１：１ないし
0.０５：１である半合成誘導体が得られる。
の重量比が0.０５：１ないし１．５：１、又はポリアミ
ノ酸：BV88フラクションの重量比が0.００１：１ないし
0.０５：１である半合成誘導体が得られる。
【００２１】上記の製法に用いられるアミノ酸はリジ
ン、アルギニン、グルタミン及びアスパラギンであり、
ポリアミノ酸は分子量１０００ないし１5,０００ダルト
ンのポリリジン、ポリアルギニン、及びポリリジン−ア
ルギニンである。
ン、アルギニン、グルタミン及びアスパラギンであり、
ポリアミノ酸は分子量１０００ないし１5,０００ダルト
ンのポリリジン、ポリアルギニン、及びポリリジン−ア
ルギニンである。
【００２２】BV88フラクションがカルボジイミド結合に
よって活性化されると、pH５の0.１Ｍ酢酸ナトリウム緩
衝液中0.１−１０mg／mlアミノ酸溶液を、同じ緩衝液中
１−２０mg／mlBV88フラクション懸濁液に加える、そし
て得られた混合溶液にカルボジイミド溶液を加える。ア
ミノ酸結合反応は周囲温度で行われ、その間pH５に保た
れるように、0.１Ｎ ＨＣｌで補正する。
よって活性化されると、pH５の0.１Ｍ酢酸ナトリウム緩
衝液中0.１−１０mg／mlアミノ酸溶液を、同じ緩衝液中
１−２０mg／mlBV88フラクション懸濁液に加える、そし
て得られた混合溶液にカルボジイミド溶液を加える。ア
ミノ酸結合反応は周囲温度で行われ、その間pH５に保た
れるように、0.１Ｎ ＨＣｌで補正する。
【００２３】この場合アミノ酸：BV88フラクションの重
量比は0.０５：１と0.５：１の間である。この種の活性
化に用いられるアミノ酸はモノアミノモノカルボン酸及
びモノアミノジカルボン酸、たとえばロイシン及びアス
パラギン酸である。本発明によるBV88フラクションの半
合成誘導体の製法は下記の実施例によって説明される。
量比は0.０５：１と0.５：１の間である。この種の活性
化に用いられるアミノ酸はモノアミノモノカルボン酸及
びモノアミノジカルボン酸、たとえばロイシン及びアス
パラギン酸である。本発明によるBV88フラクションの半
合成誘導体の製法は下記の実施例によって説明される。
【００２４】
実施例 １誘導体１／ＢＶの製法 BV88１０mg／mlをＰＢＳ緩衝液２mlに懸濁させる。同緩
衝液中２．５％グルタルアルデヒド２mlを加え、その混
合物を３７℃で２時間攪拌した。こうして活性化された
BV88フラクション（BV88−グルタ）を遠心分離によって
集め、ＰＢＳで遠心分離によって３回洗う。その後ＰＢ
Ｓ中BV88懸濁液（BV88濃度１０mg／ml）を調製する（懸
濁液Ａ）。
衝液中２．５％グルタルアルデヒド２mlを加え、その混
合物を３７℃で２時間攪拌した。こうして活性化された
BV88フラクション（BV88−グルタ）を遠心分離によって
集め、ＰＢＳで遠心分離によって３回洗う。その後ＰＢ
Ｓ中BV88懸濁液（BV88濃度１０mg／ml）を調製する（懸
濁液Ａ）。
【００２５】これとは別に、生理的溶液中Ｌ−リジン塩
酸溶液（Ｌリジン濃度１０mg／ml）を調製し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨでpHを７に調節した（溶液Ｂ）。
酸溶液（Ｌリジン濃度１０mg／ml）を調製し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨでpHを７に調節した（溶液Ｂ）。
【００２６】結合反応は、１容量の溶液Ｂを１容量の溶
液Ａと混合し、0.５Ｍ NaHCO3/Na2CO3（pH９．５）緩衝
液0.１容量を加え、その混合物を攪拌しながら３７℃で
２時間、それから４℃で１２時間反応させる。反応後、
誘導体を遠心分離によって沈殿させ、生理的溶液に再懸
濁させ遠心分離することによって２回洗う。
液Ａと混合し、0.５Ｍ NaHCO3/Na2CO3（pH９．５）緩衝
液0.１容量を加え、その混合物を攪拌しながら３７℃で
２時間、それから４℃で１２時間反応させる。反応後、
誘導体を遠心分離によって沈殿させ、生理的溶液に再懸
濁させ遠心分離することによって２回洗う。
【００２７】この方法で得られた生成物を濃度１０mg／
mlになるように生理的溶液に再懸濁させ、その後凍結乾
燥する。
mlになるように生理的溶液に再懸濁させ、その後凍結乾
燥する。
【００２８】この方法で、１／ＢＶと命名された、Ｌ−
リジンによるBV88フラクションの半合成誘導体がアミノ
酸：BV88フラクションの重量比１：１で得られる。収量
は定量的である。
リジンによるBV88フラクションの半合成誘導体がアミノ
酸：BV88フラクションの重量比１：１で得られる。収量
は定量的である。
【００２９】実施例 ２〜４誘導体２／ＢＶ，３／ＢＶ及び４／ＢＶ これらの実施例は実施例１と同様に行われるが、溶液Ｂ
0.５、0.２５及び0.１２５容量を溶液Ａにそれぞれ加
え、生理的溶液で全容量にすることだけが異なる。
0.５、0.２５及び0.１２５容量を溶液Ａにそれぞれ加
え、生理的溶液で全容量にすることだけが異なる。
【００３０】この方法で２／ＢＶ、３／ＢＶ及び４／Ｂ
Ｖと命名される、Ｌ−リジンによるBV88フラクションの
半合成誘導体が、アミノ酸：BV88フラクションの重量比
それぞれ0.５：１、0.２５：１、及び0.２５：１で得ら
れる。この収量は定量的である。
Ｖと命名される、Ｌ−リジンによるBV88フラクションの
半合成誘導体が、アミノ酸：BV88フラクションの重量比
それぞれ0.５：１、0.２５：１、及び0.２５：１で得ら
れる。この収量は定量的である。
【００３１】実施例５誘導体５／ＢＶの製法 実施例１に記載の方法で得られた懸濁液１容量に0.５Ｍ
NaHCO3/Na2CO3（pH９．５）緩衝液0.１容量を加え、分
子量１０００−４０００の臭化水素粉末型ポリ−Ｌ−リ
ジン２０mgをBV88フラクション１ｇに対して加えた。そ
の混合物を攪拌しながら３７℃で２時間反応させ、その
後４℃で１２時間反応させた。
NaHCO3/Na2CO3（pH９．５）緩衝液0.１容量を加え、分
子量１０００−４０００の臭化水素粉末型ポリ−Ｌ−リ
ジン２０mgをBV88フラクション１ｇに対して加えた。そ
の混合物を攪拌しながら３７℃で２時間反応させ、その
後４℃で１２時間反応させた。
【００３２】得られた生成物を生理的溶液中で遠心分離
することにより２回洗い、沈殿を濃度１０mg／mlになる
ように生理的溶液に再懸濁し、その後凍結乾燥した。こ
の方法により、５／ＢＶと命名される、ポリ−Ｌ−リジ
ンによるBV88フラクションの半合成誘導体がアミノ酸：
BV88フラクションの重量比0.０２：１で得られる。
することにより２回洗い、沈殿を濃度１０mg／mlになる
ように生理的溶液に再懸濁し、その後凍結乾燥した。こ
の方法により、５／ＢＶと命名される、ポリ−Ｌ−リジ
ンによるBV88フラクションの半合成誘導体がアミノ酸：
BV88フラクションの重量比0.０２：１で得られる。
【００３３】実施例 ６及び７誘導体６／ＢＶ及び７／ＢＶの製法 これらの実施例は実施例５の方法と同様に行われるが、
BV88フラクション１ｇあたりポリ−Ｌ−リジンそれぞれ
５及び２mgを加えることだけが異なる。
BV88フラクション１ｇあたりポリ−Ｌ−リジンそれぞれ
５及び２mgを加えることだけが異なる。
【００３４】この方法で６／ＢＶ及び７／ＢＶと命名さ
れる、ポリ−Ｌ−リジンによるBV88フラクションの半合
成誘導体がアミノ酸：BV88フラクションの重量比それぞ
れ0.００５：１及び0.００２：１で得られる。
れる、ポリ−Ｌ−リジンによるBV88フラクションの半合
成誘導体がアミノ酸：BV88フラクションの重量比それぞ
れ0.００５：１及び0.００２：１で得られる。
【００３５】実施例 ８ 誘導体８／ＢＶの製法 0.１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（pH５）中Ｌ−ロイシン0.
５mg／ml溶液をつくった。
５mg／ml溶液をつくった。
【００３６】別に、同じ緩衝液中BV88フラクション１０
mg／ml懸濁液を調製し、この懸濁液0.５mlをＬ−ロイシ
ン溶液２mlと混ぜた。
mg／ml懸濁液を調製し、この懸濁液0.５mlをＬ−ロイシ
ン溶液２mlと混ぜた。
【００３７】蒸留水0.５mlに溶かした１−エチル−３
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド２mg
をこの混合物に加え、これを室温で４時間攪拌し続け
る、その間0.１Ｎ ＨＣｌを加えることによってpHを５
に調節する。反応後、混合物を遠心分離し、沈殿を生理
的溶液に再懸濁させることによって２回洗う。
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド２mg
をこの混合物に加え、これを室温で４時間攪拌し続け
る、その間0.１Ｎ ＨＣｌを加えることによってpHを５
に調節する。反応後、混合物を遠心分離し、沈殿を生理
的溶液に再懸濁させることによって２回洗う。
【００３８】最後に沈殿を濃度１０mg／mlになるように
生理的溶液中にとり、凍結乾燥する。この方法で８／Ｂ
Ｖと命名される、Ｌ−ロイシンによるBV88フラクション
の半合成誘導体がアミノ酸：BV88フラクションの重量比
１：５で得られる。 実施例 ９誘導体９／ＢＶの製法 この実施例では、アミノ酸としてＬ−アスパラギン酸
を、BV88フラクションに対する重量比１：１０で用い
て、実施例８と同様に行う。この方法で相対的半合成誘
導体、９／ＢＶ、が得られる。実験薬理学の部 前記の諸実施例で得られた半合成誘導体について試験を
行い、経口及び非経口投与後の免疫調節−及び抗腫瘍活
性を元のBV88フラクションと比較して研究した。
生理的溶液中にとり、凍結乾燥する。この方法で８／Ｂ
Ｖと命名される、Ｌ−ロイシンによるBV88フラクション
の半合成誘導体がアミノ酸：BV88フラクションの重量比
１：５で得られる。 実施例 ９誘導体９／ＢＶの製法 この実施例では、アミノ酸としてＬ−アスパラギン酸
を、BV88フラクションに対する重量比１：１０で用い
て、実施例８と同様に行う。この方法で相対的半合成誘
導体、９／ＢＶ、が得られる。実験薬理学の部 前記の諸実施例で得られた半合成誘導体について試験を
行い、経口及び非経口投与後の免疫調節−及び抗腫瘍活
性を元のBV88フラクションと比較して研究した。
【００３９】処置の仕方及び試験の結果は下記に記す。
【００４０】Ａ）フラクションBV88誘導体の細網内皮系
機能刺激能力 この試験はハルパーン(Halpern) らの方法によって行わ
れた(Ann.Inst.Pasteur １９５１，８０巻５８２ペー
ジ）。
機能刺激能力 この試験はハルパーン(Halpern) らの方法によって行わ
れた(Ann.Inst.Pasteur １９５１，８０巻５８２ペー
ジ）。
【００４１】非経口（静脈内）投与後の効果の分析のた
めには、化合物５００μｇ／マウスの単一量を０時間目
に投与し、経口投与後の効果の分析のためには、１mg／
マウス／日量を６日間胃プローブによって投与した。
めには、化合物５００μｇ／マウスの単一量を０時間目
に投与し、経口投与後の効果の分析のためには、１mg／
マウス／日量を６日間胃プローブによって投与した。
【００４２】細網内皮系機能（Ｋ／Ｋ0 指数）の検査は
治療後６日目に行われる。結果を表３に示す。
治療後６日目に行われる。結果を表３に示す。
【００４３】
【表３】半合成フラクションBV88誘導体の、細網内皮系活性（Ｋ／Ｋ0 ）に与える影響 化合物 投与法 用量 Ｋ／Ｋ0 対照 − − １ BV88 ｉｖ ５００μｇ／マウス ４．０６ 経口 １mg／マウス６日間 １．３７ １／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．９６ 経口 １mg／マウス６日間 １．５０ ２／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．７３ 経口 １mg／マウス６日間 １．６６ ３／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．８２ 経口 １mg／マウス６日間 １．９０ ４／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．９７ 経口 １mg／マウス６日間 ２．０５ ５／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．６ 経口 １mg／マウス６日間 １．４９ ６／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．８８ 経口 １mg／マウス６日間 １．７４ ７／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ４．０２ 経口 １mg／マウス６日間 １．９７ ８／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．９０ 経口 １mg／マウス６日間 １．６８ ９／ＢＶ ｉｖ ５００μｇ／マウス ３．９９ 経口 １mg／マウス６日間 １．７２。
【００４４】Ｂ）マウスのリステリア・モノキトゲン(L
isteria monocytogenes)による実験的感染症に与えるフ
ラクションBV88の影響 １８時間培養物0.２ml中１．２×１０4 細菌をマウスに
静脈注射することによって実験的感染症を惹起した。実
験的感染症の前３日間、種々の誘導体を１mg／日量 胃
プローブによって与えた。
isteria monocytogenes)による実験的感染症に与えるフ
ラクションBV88の影響 １８時間培養物0.２ml中１．２×１０4 細菌をマウスに
静脈注射することによって実験的感染症を惹起した。実
験的感染症の前３日間、種々の誘導体を１mg／日量 胃
プローブによって与えた。
【００４５】表４は、感染症後８日目に動物を検査して
得られた、感染症死防御パーセンテージを示す。
得られた、感染症死防御パーセンテージを示す。
【００４６】
【表４】 リステリア・モノキトゲンによって惹起されたマウスの 実験的感染症に与えるフラクションBV88誘導体の影響 化合物 治療 死に対する防御率 BV88 １mg／経口／３日間 １０％ １／ＢＶ １mg／経口／３日間 ３０％ ２／ＢＶ １mg／経口／３日間 ３０％ ３／ＢＶ １mg／経口／３日間 ４０％ ４／ＢＶ １mg／経口／３日間 ４５％ ５／ＢＶ １mg／経口／３日間 ２５％ ６／ＢＶ １mg／経口／３日間 ２５％ ７／ＢＶ １mg／経口／３日間 ４０％ ８／ＢＶ １mg／経口／３日間 ３０％ ９／ＢＶ １mg／経口／３日間 ２２％ 感染症の前７日間BV88フラクション１mg量を静脈注射す
ると８０％の防御率を与える；本発明の誘導体類は静脈
注射では同様な結果を与える。
ると８０％の防御率を与える；本発明の誘導体類は静脈
注射では同様な結果を与える。
【００４７】Ｃ）ＨＳＶ−１によるマウスの実験的感染
症に与えるフラクションBV88誘導体の影響 ＶＥＲＯ細胞上で培養したＨＳＶ−１ヴィールスを、
３．２×１０8 ＤＩＣＣ50含有培養物の１：１０００希
釈物0.５ml量静脈注射することによって、マウスに実験
的感染症を引き起こした。
症に与えるフラクションBV88誘導体の影響 ＶＥＲＯ細胞上で培養したＨＳＶ−１ヴィールスを、
３．２×１０8 ＤＩＣＣ50含有培養物の１：１０００希
釈物0.５ml量静脈注射することによって、マウスに実験
的感染症を引き起こした。
【００４８】治療は経口的に行われ、感染症前３日間、
１mg／マウス／日が与えられた。結果を表５に示す。
１mg／マウス／日が与えられた。結果を表５に示す。
【００４９】
【表５】 ＨＳＶ−１によるマウスの実験的感染症に 対するフラクションBV88誘導体治療の効果 化合物 治療 防御％ BV88 １mg／経口／３日間 ７％ １／ＢＶ １mg／経口／３日間 １３％ ２／ＢＶ １mg／経口／３日間 ２７％ ３／ＢＶ １mg／経口／３日間 ３４％ ４／ＢＶ １mg／経口／３日間 ４７％ ５／ＢＶ １mg／経口／３日間 ３３％ ６／ＢＶ １mg／経口／３日間 ３４％ ７／ＢＶ １mg／経口／３日間 ４０％ ８／ＢＶ １mg／経口／３日間 １３％ ９／ＢＶ １mg／経口／３日間 ２０％。
【００５０】Ｄ）マウスの脾臓ＮＫ細胞に対するフラク
ションBV88誘導体の影響 マウスに、水0.５ml中誘導体１mgを５日間経口投与し
た。
ションBV88誘導体の影響 マウスに、水0.５ml中誘導体１mgを５日間経口投与し
た。
【００５１】治療後１０日目に、治療動物由来の脾細胞
を作用細胞として、Ｃｒ５１で標識化したＹＡＣ−１腫
瘍細胞を標的として用いて、ナチュラルキラー活性（Ｎ
Ｋ細胞）を測定した。
を作用細胞として、Ｃｒ５１で標識化したＹＡＣ−１腫
瘍細胞を標的として用いて、ナチュラルキラー活性（Ｎ
Ｋ細胞）を測定した。
【００５２】２種類の作用細胞：標的細胞比（５０：１
及び１００：１）で活性を測定した。結果を表６に示
す。
及び１００：１）で活性を測定した。結果を表６に示
す。
【００５３】
【表６】 マウスの脾ＮＫ細胞の活性に対するBV88の影響 化合物 治療／マウス 比細胞毒性％ ５０：１ 100：１ 対照 − １３．４ １７．８ BV88 １mg／経口／５日間 １６．５ １９．２ １／ＢＶ １mg／経口／５日間 １７．３ ２0.８ ２／ＢＶ １mg／経口／５日間 １７．０ １９．２ ３／ＢＶ １mg／経口／５日間 １７．６ ２４．９ ４／ＢＶ １mg／経口／５日間 ２0.２ ２７．８ ５／ＢＶ １mg／経口／５日間 １１．３ １５．０ ６／ＢＶ １mg／経口／５日間 １３．５ １９．２ ７／ＢＶ １mg／経口／５日間 ２0.４ ３0.８ ８／ＢＶ １mg／経口／５日間 １４．５ １９．０ ９／ＢＶ １mg／経口／５日間 １４．５ ２１．６。
【００５４】Ｅ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに惹起されたル
イス充実性腫瘍の増殖に対するBV88誘導体の影響 １０4 腫瘍細胞の筋肉注射によって腫瘍を惹起した。0.
５ml水中１mg誘導体を１日おきに１０日間経口投与する
という治療を行った。対照と比較した生存時間を表７に
示す。
イス充実性腫瘍の増殖に対するBV88誘導体の影響 １０4 腫瘍細胞の筋肉注射によって腫瘍を惹起した。0.
５ml水中１mg誘導体を１日おきに１０日間経口投与する
という治療を行った。対照と比較した生存時間を表７に
示す。
【００５５】
【表７】 ルイス充実性腫瘍の増殖に対するBV88誘導体の影響 化合物 治療 死亡率100%に達するまでの時間 対照 − ３６日 BV88 １mg／経口／10日間、隔日 ３８日 １／ＢＶ 〃 ３９日 ２／ＢＶ 〃 ３８日 ３／ＢＶ 〃 ４０日 ４／ＢＶ 〃 ３８日 ５／ＢＶ 〃 ４５日 ６／ＢＶ 〃 ４３日 ７／ＢＶ 〃 ４３日 ８／ＢＶ 〃 ３７日 ９／ＢＶ 〃 ３６日。
【００５６】
【発明の効果】上記の試験から明らかになった特性のた
めに、本発明の誘導体は経口及び非経口投与に適した免
疫調節−及び抗腫瘍活性をもった医薬化合物を製造する
ために用いることができる。
めに、本発明の誘導体は経口及び非経口投与に適した免
疫調節−及び抗腫瘍活性をもった医薬化合物を製造する
ために用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ ボレッラ イタリア国、20133 ミラノ、ヴィーア バルザレッティ 36
Claims (16)
- 【請求項１】 アミノ酸又はポリアミノ酸と、コリネバ
クテリウム・グラヌロサム(Corynebacterium granulosu
m) IV-86 ATCC 株５３９６６から分離され、ペプチドグ
ルカン及び糖蛋白質から成るBV88と命名された不溶性フ
ラクションとの結合物から成る、免疫調節活性をもった
非経口又は経口投与用半合成誘導体。 - 【請求項２】 上記アミノ酸がジアミノモノカルボキシ
ル−、モノアミノモノカルボキシル−及びモノアミノジ
カルボキシルアミノ酸であることを特徴とする請求項１
記載の半合成誘導体。 - 【請求項３】 上記アミノ酸がリジン、アルギニン、グ
ルタミン、アスパラギン、ロイシン及びアスパラギン酸
であることを特徴とする請求項１記載の半合成誘導体。 - 【請求項４】 上記ポリアミノ酸がポリリジン、ポリア
ルギニン、及び分子量１０００−１5,０００のポリリジ
ン−アルギニンであることを特徴とする請求項１記載の
半合成誘導体。 - 【請求項５】 含まれるアミノ酸：BV88フラクションの
重量比が0.０５：１と1.５：１との間にあることを特徴
とする請求項１記載の半合成誘導体。 - 【請求項６】 含まれるアミノ酸：BV88フラクションの
重量比が0.００１：１と0.０５：１との間にあることを
特徴とする請求項１記載の半合成誘導体。 - 【請求項７】 アミノ酸又はポリアミノ酸と、コリネバ
クテリウム・グラヌロサム IV-86 株５３９６６から分
離され、ペプチドグルカン及び糖蛋白質から成るBV88と
命名された不溶性フラクションとの結合物から成る、免
疫調節活性をもった非経口及び経口投与用半合成誘導体
の製法であって、CHO-(CH2)n-CHO（式中、ｎは２〜４で
ある）ジアルデヒドで活性化するかカルボジイミドと結
合したBV88フラクション懸濁液をアミノ酸又はポリアミ
ノ酸と反応させて結合させることを特徴とする製法。 - 【請求項８】 ジアルデヒドによる活性化が、pH７．４
緩衝溶液中１−２０mg／mlBV88懸濁液を同じ緩衝液中ジ
アルデヒド溶液で処理することによって行われることを
特徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項９】 ジアルデヒドで活性化されたBV88フラク
ションを結合させるための反応が、BV88を１ないし２０
mg／ml含む活性化BV88懸濁液を、pH９．５までで温度４
ないし３７℃で、濃度１ないし２０mg／mlのアミノ酸溶
液又は粉末状のポリアミノ酸で処理することによって行
われることを特徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項１０】 ジアルデヒドで活性化されたBV88と結
合させるためのアミノ酸がジアミノモノカルボキシルア
ミノ酸であることを特徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項１１】 ジアルデヒドで活性化されたBV88と結
合させるために用いるポリアミノ酸が分子量１０００な
いし１5,０００ダルトンをもつことを特徴とする請求項
７記載の製法。 - 【請求項１２】 上記ジアルデヒドがグルタルアルデヒ
ドであることを特徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項１３】 BV88フラクションをカルボジイミドと
結合させる場合、pH５の緩衝液中0.１−１０mg／mlのア
ミノ酸溶液を、同じ緩衝液中１−２０mg／mlのBV88懸濁
液に加え、得られた混合物にカルボジイミド溶液を加え
ることを特徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項１４】 BV88フラクションをカルボジイミドと
結合させる場合、アミノ酸結合反応がpH５で室温で行わ
れることを特徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項１５】 BV88及びカルボジイミドの結合のため
に用いられるアミノ酸がモノアミノモノカルボキシル−
及びモノアミノジカルボキシルアミノ酸であることを特
徴とする請求項７記載の製法。 - 【請求項１６】 アミノ酸又はポリアミノ酸と、コリネ
バクテリウム・グラヌロサム IV-86 ATCC 株５３９６６
から分離され、ペプチドグリカン及び糖蛋白質から成
る、BV88と命名された不溶性フラクションとの結合物か
ら成る半合成誘導体の、免疫調節及び抗腫瘍活性をもつ
非経口及び経口投与用医薬組成物の製造における使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22693A/89 | 1989-12-14 | ||
| IT22693A IT1237903B (it) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | Derivati semisintetici ad attivita' immunomodulante atti alla somminitrazione parenterale ed orale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184197A true JPH06184197A (ja) | 1994-07-05 |
Family
ID=11199317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2410987A Pending JPH06184197A (ja) | 1989-12-14 | 1990-12-14 | 非経口及び経口投与に適した、免疫調節作用をもつ半合成誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157894A (ja) |
| EP (1) | EP0433744B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06184197A (ja) |
| KR (1) | KR910011273A (ja) |
| AT (2) | ATE93391T1 (ja) |
| AU (2) | AU6872291A (ja) |
| CA (1) | CA2031394A1 (ja) |
| DE (2) | DE69002927T2 (ja) |
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| ES (2) | ES2058737T3 (ja) |
| IT (1) | IT1237903B (ja) |
| PT (1) | PT96207A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH08504730A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | ローディング・ステーションからアンローディング・ステーションに搬送される間にほぼ螺旋状のラインに沿って製品ユニットの向きを変える積重ね装置及び積重ね方法 |
| WO1995020650A1 (fr) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Irina Pavlovna Smirnova | Souche de trichoderma harzianum rifai, procede d'obtention de l-lysine-alpha-oxidase en tant qu'inhibiteur d'activite virale et bacterienne, immunomodulateur et agent de cicatrisation de la peau |
| US5746042A (en) * | 1996-04-02 | 1998-05-05 | Scientific Resources, Inc. | Vial capping device |
| WO1997045530A1 (fr) * | 1996-05-27 | 1997-12-04 | UZILOVA, Irina Semenovna, Heiress of UZILOV | Utilisation de souches de streptococcus faecium et composition a base de ces souches |
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| US7392638B2 (en) * | 2000-08-10 | 2008-07-01 | Baxa Corporation | Method, system, and apparatus for handling, labeling, filling, and capping syringes with improved cap |
| US6957522B2 (en) | 2001-08-10 | 2005-10-25 | Baxa Corporation | Method and system for labeling syringe bodies |
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