CN100594889C - 一种喷昔洛韦冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种喷昔洛韦冻干粉针剂及其制备方法。一种喷昔洛韦冻干粉针剂，包括喷昔洛韦和赋形剂，该粉针剂由先将喷昔洛韦制成喷昔洛韦钠盐，然后加入赋形剂冻干制得，所述的喷昔洛韦和赋形剂的重量比为1∶0.2～3，所述的赋形剂包括低分子右旋糖苷。本发明的喷昔洛韦冻干粉针剂，解决了现有技术中水溶性差的问题，采用冻干技术，并加入低分子右旋糖苷作为赋形剂，提高了喷昔洛韦的溶解度和稳定性，解决了喷昔洛韦的生物利用度差的问题，保证了用药的安全性及方便性。本发明还提供了上述的喷昔洛韦冻干粉针剂制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种喷昔洛韦冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
喷昔洛韦(分子式：C10H15N5O3)是一种核苷类抗病毒药。体外对I型和II型单纯疱疹病毒有抑制作用，在病毒感染细胞中，病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶(Thymidine kinase，TK)将本品磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐，然后细胞激酶将喷昔洛韦单磷酸盐转化为喷昔洛韦三磷酸盐。体外实验表明，喷昔洛韦三磷酸盐与脱氧鸟嘌呤核苷三磷酸盐竞争性抑制单纯疱疹病毒多聚酶，从而选择性抑制单纯疱疹病毒DNA合成和复制。
喷昔洛韦(PCV)的前体药(prodrug)为泛昔洛韦(FCV)，它在体内经酶作用转化为有抗病毒活性的PCV。目前它在国内外均已批准用于治疗各种疱疹病毒的感染(如生殖器疱疹、带状疱疹等)，并正在进行治疗慢性乙肝的临床实验。FCV的口服生物利用度约为77％，比PCV强3-4倍，因此FCV被开发为口服片剂，而PCV目前只有霜剂。由于对重症患者以及免疫功能低下患者的并发症(如肿瘤、白血病、爱滋病患者并发疱疹病毒感染等)，就需要喷昔洛韦针剂。现有还未有喷昔洛韦冻干粉针剂的公开报道。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的一个目的在于提供一种水溶性好、生物利用度高、稳定性好的喷昔洛韦冻干粉针剂。
本发明的另一个目的是在于提供一种上述的喷昔洛韦冻干粉针剂的制备方法。
为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种喷昔洛韦冻干粉针剂，包括喷昔洛韦和赋形剂，该粉针剂由先将喷昔洛韦制成喷昔洛韦钠盐，然后加入赋形剂冻干制得，所述的喷昔洛韦和赋形剂的重量比为1.0∶0.2～3.0，所述的赋形剂包括低分子右旋糖苷。
作为优选，所述的赋形剂还包括甘露醇、乳糖、氯化钠中的一种或多种混合。
作为优选，喷昔洛韦和赋形剂的重量比是1.0∶0.4～3.0。作为最优选，喷昔洛韦和赋形剂的重量比是1∶0.4。
作为优选，所述粉针剂的规格是每瓶含喷昔洛韦125mg、250mg、500mg或750mg。
为了实现上述的第二个目的，本发明提供了上述的喷昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，包括以下的步骤：
(1)将喷昔洛韦用氢氧化钠溶液溶解至澄清，制成溶液A；
(2)将赋形剂用注射用水先配制成溶液，然后加活性炭，煮沸，然后冷却过滤，制成溶液B；
(3)混合上述溶液A和溶液B，加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至规定体积，分装；
(4)将分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥；
(5)真空下压塞出箱。
作为优选，上述的步骤(4)中进箱后预冻2～8小时，搁板温度至-60℃～-40℃，制品温度为-30℃～-20℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃～-15℃。
作为优选，上述的步骤(5)中待水线到底后，制品温度缓慢升温至35～39℃，搁板温度为39～42℃，保温6～16小时，然后真空下压塞出箱。
作为优选，所述的溶液A的PH值为10.5～11.5。
作为优选，所述的步骤(3)的分装装量的体积为4～5ml。
本发明的喷昔洛韦冻干粉针剂，解决了现有技术中水溶性差的问题，采用冻干技术，并加入低分子右旋糖苷作为赋形剂，提高了喷昔洛韦的溶解度和稳定性，解决了喷昔洛韦的生物利用度差的问题，保证了用药的安全性及方便性。对于单独采用甘露醇作为赋形剂，成品无法成型。
在临床上使用时，加入适量的无菌药用水性稀释剂(例如：葡萄糖水、生理盐水、注射用水和其他已知的水性稀释剂)，稀释成供静脉滴注或肌肉注射注射剂。临床结果表明，本品具有高效、低毒特点，对病毒性感染有显著抑制作用，对于重症患者及免疫功能低下患者的并发症能予以快速控制病情，与目前已上市的同类品种注射用阿昔洛韦比较，疗效好，用量小，用药次数减少，病人的依从性好。
同时，本发明还采用了特殊的冷冻干燥工艺，解决了由于喷昔洛韦在水中溶解度小的技术缺陷，冷冻曲线易于掌握，成品成型好，无萎缩，整洁美观。同时，由于本品有较强的引湿性，故采用了较长的保温，以保证水分控制在标准内。
附图说明
图1为本发明实施例1的冻干曲线图。其中虚线表示搁板温度，实线表示制品温度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1：
取喷昔洛韦250g，用5％氢氧化钠溶液溶解至澄清(控制pH值11.0)；低分子右旋塘苷100g，用注射用水先配制成10％溶液，加0.5％活性炭，沸煮30min，冷却过滤。将上述两种溶液混合，再加入0.5％活性炭，搅拌30min，过滤，取样测含量，加注射用水至规定体积，测pH值。分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥(冻干曲线如图1所示)，进箱后预冻3小时，搁板温度至-40℃，制品温度为-25℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-18℃(制品共熔点约为-9℃)，待水线到底后，制品温度缓慢升温至37℃左右，搁板温度为42℃，保温8小时，真空下压塞出箱。
实施例2：
取喷昔洛韦300g，用5％氢氧化钠溶液溶解至澄清(控制pH值11.0)；低分子右旋塘苷120g，用注射用水先配制成10％溶液，加0.5％活性炭，沸煮30min，冷却过滤。将上述两种溶液混合，再加入0.5％活性炭，搅拌30min，过滤，取样测含量，加注射用水至规定体积，测pH值。分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥，进箱后预冻4小时，搁板温度至-45℃，制品温度为-25℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-20℃(制品共熔点约为-9℃)，待水线到底后，制品温度缓慢升温至37℃左右，搁板温度为40℃，保温10小时，真空下压塞出箱。
实施例3：
取喷昔洛韦400g，用5％氢氧化钠溶液溶解至澄清(控制pH值11.0)；低分子右旋塘苷160g，用注射用水先配制成10％溶液，加0.5％活性炭，沸煮30min，冷却过滤。将上述两种溶液混合，再加入0.5％活性炭，搅拌30min，过滤，取样测含量，加注射用水至规定体积，测pH值。分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥，进箱后预冻5小时，搁板温度至-50℃，制品温度为-30℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-20℃(制品共熔点约为-9℃)，待水线到底后，制品温度缓慢升温至37℃左右，搁板温度为41℃，保温12小时，真空下压塞出箱。
实施例4：
取喷昔洛韦500g，用5％氢氧化钠溶液溶解至澄清(控制pH值10.5)；低分子右旋塘苷200g，用注射用水先配制成10％溶液，加0.5％活性炭，沸煮30min，冷却过滤。将上述两种溶液混合，再加入0.5％活性炭，搅拌30min，过滤，取样测含量，加注射用水至规定体积，测pH值。分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥，进箱后预冻6小时，搁板温度至-50℃，制品温度为-30℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃(制品共熔点约为-9℃)，待水线到底后，制品温度缓慢升温至37℃左右，搁板温度为40℃，保温12小时，真空下压塞出箱。
实施例5：
取喷昔洛韦250g，用5％氢氧化钠溶液溶解至澄清(控制pH值11.5)；低分子右旋塘苷400g，用注射用水先配制成10％溶液，加0.5％活性炭，沸煮30min，冷却过滤。将上述两种溶液混合，再加入0.5％活性炭，搅拌30min，过滤，取样测含量，加注射用水至规定体积，测pH值。分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥(冻干曲线如图1所示)，进箱后预冻3小时，搁板温度至-40℃，制品温度为-25℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-18℃(制品共熔点约为-9℃)，待水线到底后，制品温度缓慢升温至37℃左右，搁板温度为42℃，保温8小时，真空下压塞出箱。
实验例1：
喷昔洛韦冻干粉针剂的稳定性测试。
对上述实施例制得的喷昔洛韦冻干粉针剂进行初步稳定性考察(4000LX光照下放置10天、高温60℃下放置10天)，于第十天取样测定，结果如表1～表5所示。
表1：实施例1稳定性考察结果
| 天数 | 外观色泽 | 澄清度 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) |
| 0 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.91 | 103.3 | 0.27 |
| 10天4000LX光照 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.85 | 103.7 | 0.36 |
| 10天高温60℃ | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.87 | 103.1 | 0.47 |
表2：实施例2稳定性考察结果
| 天数 | 外观色泽 | 澄清度 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) |
| 0 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.95 | 102.8 | 030 |
| 10天4000LX光照 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.80 | 103.1 | 0.37 |
| 10天高温60℃ | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.85 | 102.6 | 0.46 |
表3：实施例3稳定性考察结果
| 天数 | 外观色泽 | 澄清度 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) |
| 0 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.84 | 101.6 | 020 |
| 10天4000LX光照 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.87 | 101.1 | 0.28 |
| 10天高温60℃ | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.90 | 102.3 | 0.38 |
表4：实施例4稳定性考察结果
| 天数 | 外观色泽 | 澄清度 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) |
| 0 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.80 | 102.5 | 0.31 |
| 10天4000LX光照 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.84 | 102.1 | 0.39 |
| 10天高温60℃ | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.85 | 102.8 | 0.45 |
表5：实施例5稳定性考察结果
| 天数 | 外观色泽 | 澄清度 | pH值 | 含量(标示量％) | 有关物质(％) |
| 0 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.91 | 103.3 | 0.27 |
| 10天4000LX光照 | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.85 | 103.7 | 0.36 |
| 10天高温60℃ | 白色块状物 | 无色澄清 | 10.87 | 103.1 | 0.47 |
以上结果表明：本发明喷昔洛韦冻干粉针剂加水后能迅速重建得到澄清透明的注射液，这种良好的溶解性和稳定性，保证了用药的安全性和方便性。
实验例2：
喷昔洛韦冻干粉针剂的一般安全性
对上述实施例1～5制得的喷昔洛韦冻干粉针剂做一般的安全性实验，实验结果无刺激、无过敏反应，也无溶血现象。
Claims (8)
1.一种喷昔洛韦冻干粉针剂，包括喷昔洛韦和赋形剂，其特征在于：该粉针剂由先将喷昔洛韦制成喷昔洛韦钠盐，然后加入赋形剂冻干制得，所述的喷昔洛韦和赋形剂的重量比为1.0∶0.2～3.0，所述的赋形剂采用低分子右旋糖苷。
2.根据权利要求1所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂，其特征在于：喷昔洛韦和赋形剂的重量比是1∶0.4～3。
3.根据权利要求2所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂，其特征在于：喷昔洛韦和赋形剂的重量比是1∶0.4。
4.根据权利要求1或2所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂，其特征在于所述粉针剂的规格是每瓶含喷昔洛韦125mg、250mg、500mg或750mg。
5.根据权利要求1所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括以下的步骤：
(1)将喷昔洛韦用氢氧化钠溶液溶解至澄清，制成溶液A；
(2)将赋形剂用注射用水先配制成溶液，然后加活性炭，煮沸，然后冷却过滤，制成溶液B；
(3)混合上述溶液A和溶液B，加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至规定体积，分装；
(4)将分装制品放入到冷冻干燥机中进行冷冻干燥；
(5)真空下压塞出箱。
6.根据权利要求5所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(4)进箱后预冻2～8小时，搁板温度至-60℃～-40℃，制品温度为-30℃～-20℃，开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃～-15℃。
7.根据权利要求5所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(5)待水线到底后，制品温度缓慢升温至35～39℃，搁板温度为39～42℃，保温6～16小时，然后真空下压塞出箱。
8.根据权利要求5所述的一种喷昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于溶液A的pH值为10.5～11.5。
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| 喷昔洛韦在健康受试者的耐受性. 周颖，孙培红，赵侠等.中国临床药理学杂志，第20卷第5期. 2004 |
| 喷昔洛韦在健康受试者的耐受性. 周颖，孙培红，赵侠等.中国临床药理学杂志，第20卷第5期. 2004 * |
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