CN100490819C - 具有不同性状的药物及其制备和用途 - Google Patents
具有不同性状的药物及其制备和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100490819C CN100490819C CNB2006101533884A CN200610153388A CN100490819C CN 100490819 C CN100490819 C CN 100490819C CN B2006101533884 A CNB2006101533884 A CN B2006101533884A CN 200610153388 A CN200610153388 A CN 200610153388A CN 100490819 C CN100490819 C CN 100490819C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medicine
- add
- anhydride
- ethanol
- ate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- RCFZVVHQICKFQW-NGVPHMJWSA-L calcium;[(4ar,6r,7r,7ar)-6-[6-(butanoylamino)purin-9-yl]-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-yl] butanoate Chemical class [Ca+2].C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1.C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 RCFZVVHQICKFQW-NGVPHMJWSA-L 0.000 claims description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 33
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 9
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- -1 adenosine cyclophosphate triethylamine salt Chemical class 0.000 claims description 8
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 9
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 6
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- OBUXYLWNUXTQDT-FRJWGUMJSA-N 1-[(2s,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]butan-1-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(C(=O)CCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OBUXYLWNUXTQDT-FRJWGUMJSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBPWNFMPWVRSOD-QDEZUTFSSA-N 5-[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-5-hydroxynonane-4,6-dione Chemical group C(CCC)(=O)C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2)O)O)(O)C(CCC)=O YBPWNFMPWVRSOD-QDEZUTFSSA-N 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 206010010970 Cor pulmonale chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000026636 chronic pulmonary heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- QGPGUZIKJKOKRF-UHFFFAOYSA-M potassium;acetonitrile;dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].CC#N.OP(O)([O-])=O QGPGUZIKJKOKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物，其分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，n＝0～2.5，为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶，其优点为具有突出的存储稳定性，为蛋白激酶激活剂，主要用于心脑血管疾病治疗，也可用于哺乳类动物的生长发育的调节。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种在于提供一种具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物及其制备和用途。
背景技术
文献《当代结构药物全集》报道的是N6—2′—0—二丁酰3′，5′—环磷酸腺苷钙盐2水化合物，但是其名称是是二丁酰环磷腺苷酸的(Bucladesine)，中文化学名和英文化学名均为二丁酰环磷腺苷酸，一一对应更能反映问题的是其CA登记号[362—74—3]实际上也是二丁酰环磷腺苷酸的，其中仅提到有钙盐的2水合物，但未给出任何性状的描叙；国家药品标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]规定的是二丁酰环磷腺苷钙2.3个结晶水的水合物，在水或乙醇中溶解的理化性质，干燥失重的范围为7.0～15.0％，理论水分为7.82％。上海第一生化药业公司的产品其商品名为：力素，说明书报道为二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物，该产品符合现行国家药品标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]。
中国专利公开号为CN1554358A的说明书中所述的原料甚至冻干粉针制剂中二丁酰环磷腺苷钙的存在形式均为二丁酰环磷腺苷钙2.3个结晶水的水合物，该化合物溶于水和乙醇，这说明在本发明完成前，在长期以来，人们认为溶于水和乙醇、含有2.3个结晶水的二丁酰环磷腺苷钙的水合物是二丁酰环磷腺苷钙稳定存在的形式。
文献报道含有2.3个结晶水的丁酰环磷腺苷钙的国家标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]的酸度范围为3.0～5.0，到目前为止，尚没有公开的文献报道与上述性状不同的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物。
发明内容
本发明所涉及的是一种具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物及其制备和用途。本发明具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物通过卡氏法测定，其水分为8.45％以内。
令人惊奇的是，我们通过研究发现，0～2.5个结晶水的丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物[C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2.5)]与现有文献报道的含有2.3个结晶水的丁酰环磷腺苷钙有根本的不同，本发明的丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物的性状与pH值范围与后者有令人惊讶的不同！本发明的丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物比现有文献报道的二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物能更稳定的存在。含有2.3个结晶水的二丁酰环磷腺苷钙的国家标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]的酸度范围为3.0～5.0，对于本发明具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物的酸度，室温下，取0.1g溶解于新沸放冷的蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间，也完全不同于中国专利CN1554358A说明书中所述的pH值在3.0～5.0之间的二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物的原料。
具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2.5)，有特臭；具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2)，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·2.3H2O，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～1.5)，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·1.9H2O，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物也可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·1.5H2O，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物也可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～1)，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·H2O，该水合物易吸湿；具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·0.5H2O，该水合物易吸湿，有特臭，；具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙无水物C18H23N5O8P·1/2Ca，该无水物易吸湿，有特臭。
具有不同性状的药物，二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物的水分含量在8.45％以内；进一步，具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物的水分含量可以在6.99％以内；
根据中国药典2000版规定药物溶解的特性，本发明的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物在室温下是略溶或微溶于水，在乙醇中几乎不溶，完全不同于中国专利CN1554358A说明书中所述的二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物的原料，在水或乙醇中溶解的理化性质。
本发明的原料[C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2.5)]与文献报道的溶于水、pH值在3.0～5.0之间的含有2.3个结晶水的二丁酰环磷腺苷钙的原料{即符合现行国家药品标准样品[WS～10001～(HD～0786)～2002]}相比，更能稳定存储。分别将上述样品密封于西林瓶中，进行影响因素试验，结果见表1。
表1.原料的影响因素试验结果
*该样品真空干燥至水分为5.81％，**将符合现行国家药品标准样品真空干燥至水分为1.95％，***将本发明样品喷水至水分为8.12％.
我们用不同的原料进行影响因素试验，用HPLC法(0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈(75:25)为流动相，检测波长为273nm)检测有关物质的变化情况。结果表明，本发明的具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物纯度下降的绝对值明显低于pH＝3～5之间的国家标准的原料！因此，说明具有本发明性状的原料具有突出的存储稳定性。
具有本发明性状的原料，按实施例的方式制成冻干粉针制剂，出人意料地发现，pH值在5.0～7.5之间的制剂，比国家药品标准规定的pH值在3.0～5.0之间的制剂，具有更好的稳定性。
具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备方法为：
A、在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐、无水吡啶、重蒸丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，在五氧化二磷存在下，50～80℃减压干燥4～72小时得类白色粉末到淡黄色粉末。
B、在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐、无水吡啶、重蒸丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，用异己酮提取，弃有机层，然后减压浓缩成浆状物，用氯仿提取，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或精制丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，再减压干燥4～72小时得成品。
本发明的具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂。冻干粉针制剂的制备方法为：取二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物原料(按无水物计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，用0.22微米微孔滤膜过滤，按10mg/瓶～80mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
本发明的具有不同性状的药物二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，一个单位剂量的制剂(10～80mg)溶解于10～15ml水中，其pH值为5～7.5之间。
具有不同性状的药物二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备的注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，其水分为5％以内。
由于本发明的具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物是人体“第二信使”环磷腺苷的衍生物，细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，可同时激活蛋白激酶A和蛋白激酶C，蛋白激酶是一种别构酶，由两个催化亚基和两个调节亚基组成，催化亚基具有催化蛋白质(或酶)的磷酸化作用。环磷腺苷为蛋白激酶激活剂，是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改变心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。
二丁酰环磷腺苷钙通过催化人体内最基本的生化代谢磷酸化反应和三羧酸循环，使大多数蛋白质和酶类产生活性，激活人体各种反应，同时产生大量ATP，改善细胞代谢和能量代谢，抑制自由基产生，降低血小板活性，减少血栓形成，改善微循环，扩张血管平滑肌，减小心脏收缩后负荷，扩张冠脉改善心肌细胞代谢和保护缺血的心肌细胞，改善心脏窦房结P细胞功能抗心律失常，增加心肌收缩力，提高心输出量，减小心室腔特别是心室舒张末期压力，降低冠心病心衰患者血浆脑钠肽浓度。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。
本发明目标物的临床应用
慢性肺原性心脏病：本发明的环磷腺苷衍生物可促进心肌细胞的存活，增强心肌胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力，增强磷酸化作用，促进兴奋—收缩偶联，提高心肌收缩力，并可扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心输出量。同时，对支气管平滑肌也有较强的扩张作用，对缺氧状态下肺动脉高压病人则显示对肺血管选择性扩张作用，可以增加氧输送量，有助于提高血氧浓度。
常规治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物40～160mg/d静脉点滴，7～14d为一疗程。患者咳嗽，喘憋、气促，紫绀、肝肿大、下肢水肿等症状明显减轻，肺部罗音消失或显著减少。肺动脉平均压明显下降。
慢性充血性心力衰竭：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，环磷腺苷能扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心脏排血量，降低心肌耗氧量，保护心肌，降低冠脉阻力，改善冠脉循环，增加供氧量。常规治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物40-80mg/d，静脉点滴，14d一个疗程。结果：心前区疼痛、夜间阵发呼吸困难等临床症状缓解，心电图示ST-T缺血型改变消除或显著改善，左室舒张末期内径，左室射血分数及心胸比例均明显改善。
扩张型心肌病心力衰竭：由于心肌损害严重，患者通常对地黄类药物不敏感。常规治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙40-80mg/d，静脉点滴，7～14d一个疗程。结果：治疗后患者的症状、体征、心功能及LAD、LVSD、LVDD、LVEF均有明显改善。
风湿性心脏病/心绞痛/心肌梗死/心律失常/心肌炎/心功能不全/心源性休克等的治疗：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP作为第二信使，可使细胞膜上的ATP—Ca2+复合物中Ca2+释放，有促进呼吸链氧化酶的活化，改善心肌缺氧的作用，故可用于冠心病、心肌炎、风心病、心律失常病人的治疗.对冠心病引起的心绞痛，胸闷等症状有缓解的作用。静脉注射时，可用于急性心肌梗塞的抢救，不但可帮助其迅速渡过危险期，且可缩短恢复期，使病情早日稳定。其作用基础与cAMP的扩张血管，特别是扩张冠状动脉作用有关。
降低麻醉期间手术风险：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP能改善麻醉期间手术病人心肌缺血，改善心功能，同时能减少肌松药对心血管的副作用，降低手术风险，有利于患者术后机体恢复。
肿瘤治疗：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP有明显身升高白细胞的作用，可用于急性白血病的治疗并可对抗放疗引起的白细胞减少。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。因肿瘤组织中的cAMP均比正常组织少，应用二丁酰环磷腺苷钙后可使cAMP增多，从而抑制恶化细胞增殖，使肿瘤细胞向正常方面转化。另外，对放化疗引起的肝肾功能损伤能给予营养支持。
脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症：二丁酰环磷酶苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP通过扩张血管的作用，促进血液循环，减少血栓形成，抑制自由基产生，防止再灌注损伤，对脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症均有较好疗效。同时cAMP还可以促进神经细胞内磷酯，核酸和蛋白质的合成代谢，调节神经细胞生物膜的合成与改建，而起到营养神经、活化神经细胞，促进神经细胞的修复与再生，对脑血管意外及脑外伤导致的意识障碍、昏迷、神经细胞损伤有较好的促进恢复作用。
损伤细胞的修复：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP能促进损伤细胞的修复，促进伤口愈合。各种骨科手术、颅脑手术、器官移植等大型手术病人，cAMP有明显帮助康复作用。而且cAMP对感觉神经和运动神经有再生有作用，可运用于断肢再植手术。
银屑病：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP可用于银屑病(牛皮癣)的治疗，增高内源性cAMP有抑制表皮细胞分裂和增殖的作用，故二丁酰环磷腺苷钙可使病人瘙痒明显减轻或消失，鳞屑减少或消退，皮损变薄变平或恢复正常。
二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP能舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，可治疗慢性支气管炎等各种气喘病。
对肝炎和肝硬化病人，可通过影响人体新陈代谢，改善肝功能，并且减少肝细胞损伤，促进肝细胞修复.
适应症：用于肺心病、慢性充血性心力衰竭、扩张型心肌病心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克、心律失常、牛皮癣、风湿性心脏病、白血病等疾病的治疗，也用于脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症治疗；可用于改善麻醉期间手术病人心肌缺血，改善心功能，减少肌松药对心血管的副作用，降低手术风险，并可用于老年慢性支气管炎、各种肝炎辅助治疗和损伤细胞的修复。
其用量用法：一般情况下，10～160mg可溶于生理盐水中，作肌内注射，每日二次；或取本发明制剂10～160mg(以二丁酰环磷腺苷钙计)于5％葡萄糖250～1000毫升中，作静脉滴注，每日1-2次。
本发明的环磷腺苷衍生物也可用于哺乳类动物的生长发育的调节。cAMP是多种激素作用的第二信使，具有广泛的营养代谢调节作用，是动物生长的重要调节因子。外源cAMP对动物生长有明显促进作用，是一种有良好应用前景的动物生长调节剂。然而，由于cAMP只能以注射使用，限制了其在动物生产领域的应用。二丁酰环磷腺苷钙是cAMP的衍生物，与cAMP具有相似的生理功能和作用机制。由于其具有亲脂性，可通过细胞膜在细胞内发挥作用，因而可通过饲料添加使用，克服了cAMP使用上的缺陷。二丁酰环磷腺苷钙可显著提高生长肥育猪日增重，料重比明显降低，促进蛋白质合成，提高生长速度，促进脂肪分解，减少胴体脂肪沉积，改善胴体组成。较好的给药剂量为皮下注射1.0mg/kg和饲料添加20mg/kg。
具体实施方式
实施例1 在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶8.5ml、重薰丁酐33ml，氯仿200ml，20—70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，在五氧化二磷存在下，50～80℃减压干燥72小时得类白色粉末。有特臭，略溶或微溶于水，在乙醇中几乎不溶，熔点：291.5℃(未校正)，水分(卡氏法)：0.79％，HPLC分析：样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。取0.1g溶解于蒸馏水25ml，其pH值为5.3。
元素分析 实测值：C 44.23％，H4.82％，N14.30％，P 6.31％，Ca4.06％；
理论值：C 44.26％，H4.75％，N14.34％，P 6.34％，Ca4.10％；
IR(KBr)：3417cm-1vN-H，2965cm-1vC-H，，1749cm-1vC＝O，1705cm-1vC＝O，1610cm-1vC＝N，1588cm-1vC＝N，1464cm-1δC-H，1252cm-1vP＝O，1024cm-1vP-O-C。
1H NMR(D2O，DMSO)：0.91 δ(3H，t，C1)，0.95 δ(3H，t，C18)，1.58 δ(1H，m，C2)，1.64δ(1H，m，C17)，2.41 δ(1H，m，C3)，2.57 δ(3H，t，C16)，4.02 δ(1H，m，C13)，4.24 δ(2H，C14)，5.13 δ(1H，s，C12)，5.78 δ(1H，d，C11)，6.28 δ(1H，s，C10)，8.72 δ(1H，s，C6)，8.76 δ(1H，s，C9)，10.78 δ(1H，s，HN-)。DEPT谱显示：-CH3，2个；-CH2，5个；-CH，6个。1C NMR(DMSO)14.02 δ(-CH3，C1)，14.22 δ(-CH3，C18)，18.43 δ(-CH2，C2)，18.8δ(C17)，35.73 δ(C3)，38.69 δ(-CH2，C16)，66.30 δ(C14)，73.35 δ(C13)，73.65δ(C11)，75.88 δ(C12)，89.40 δ(C10)，124.18 δ(C8)，144.03 δ(C9)，150.51 δ(C5)，151.88 δ(C7)，152.78 δ(C6)，172.26 δ(C15)，172.69 δ(C4)。
实施例2在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶8.5ml、重蒸丁酐33ml，氯仿220ml，28—55℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，减压干燥30小时得类白色粉末。熔点：289.5℃未校正，水分(卡氏法)：3.93％，HPLC分析：纯度97.3％，样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。热分析TG-DTA表明210℃前失重为3.88％，取0.1g溶解于蒸馏水22ml，其pH值为5.28。
元素分析 实测值：C42.61％，H5.05％，N13.88％，P6.06％，Ca3.88％；
理论值：C42.69％，H4.98％，N13.93％，P6.12％，Ca3.96％。
IR(KBr)：3417cm-1vN-H，2965cm-1vC-H，，1749cm-1vC＝O，1705cm-1vC＝O1610cm-1vC＝N，1588cm-1vC＝N，1464cm-1δC-H，1252cm-1vP＝O，1024cm-1vP-O-C。
1H NMR(D2O，DMSO)：0.91 δ(3H，t，C1)，0.95 δ(3H，t，C18)，1.58 δ(1H，m，C2)，1.64δ(1H，m，C17)，2.41 δ(1H，m，C3)，2.57 δ(3H，t，C16)，3.43 δ(H2O，s)，4.02 δ(1H，m，C13)，4.24 δ(2H，C14)，5.13 δ(1H，s，C12)，5.78 δ(1H，d，C11)，6.28 δ(1H，s，C10)，8.72 δ(1H，s，C6)，8.76 δ(1H，s，C9)，10.78 δ(1H，s，HN-)。DEPT谱显示：-CH3，2个；-CH2，5个；-CH，6个。1C NMR(DMSO)14.02 δ(-CH3，C1)，14.22 δ(-CH3，C18)，18.43δ(-CH2，C2)，18.8 δ(C17)，35.73 δ(C3)，38.69 δ(-CH2，C16)，66.30 δ(C14)，73.35δ(C13)，73.65 δ(C11)，75.88 δ(C12)，89.40 δ(C10)，124.18 δ(C8)，144.03 δ(C9)，150.51 δ(C5)，151.88 δ(C7)，152.78 δ(C6)，172.26 δ(C15)，172.69 δ(C4)。
实施例3 在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶8.6ml、重蒸丁酐35ml，氯仿200ml，20—70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，减压干燥12小时得淡黄色粉末。略溶或微溶于水，在乙醇中几乎不溶，熔点：286.5℃未校正，水分(卡氏法)：5.58％，MS：[M-Ca]-m/e 468.5，HPLC分析：样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。热分析TG-DTA表明210℃前失重为5.76％，取0.1g溶解于蒸馏水20ml，其pH值为5.25。
元素分析 实测值：C41.84％，H5.13％，N13.51％，P5.92％，Ca3.82％；
理论值：C41.94％，H5.08％，N13.59％，P6.01％，Ca3.89％。
IR(KBr)：3417cm-1vN-H，2965cm-1vC-H，，1749cm-1vC＝O，1705cm-1vC＝O，1610cm-1vC＝N，1588cm-1vC＝N，1464cm-1δC-H，1252cm-1vp＝O，1024cm-1vP-O-C。
1H NMR(D2O，DMSO)：0.91 δ(3H，t，C1)，0.95 δ(3H，t，C18)，1.58 δ(1H，m，C2)，1.64δ(1H，m，C17)，2.41 δ(1H，m，C3)，2.57 δ(3H，t，C16)，3.43 δ(H2O，s)，4.02 δ(1H，m，C13)，4.24 δ(2H，C14)，5.13 δ(1H，s，C12)，5.78 δ(1H，d，C11)，6.28 δ(1H，s，C10)，8.72 δ(1H，s，C6)，8.76 δ(1H，s，C9)，10.78 δ(1H，s，HN-)。DEPT谱显示：-CH3，2个；-CH2，5个：-CH，6个。1C NMR(DMSO)14.02 δ(-CH3，C1)，14.22 δ(-CH3，C18)，18.43δ(-CH2，C2)，18.8 δ(C17)，35.73 δ(C3)，38.69 δ(-CH2，C16)，66.30 δ(C14)，73.35δ(C13)，73.65 δ(C11)，75.88 δ(C12)，89.40 δ(C10)，124.18 δ(C8)，144.03 δ(C9)，150.51 δ(C5)，151.88 δ(C7)，152.78 δ(C8)，172.26 δ(C15)，172.69 δ(C4)。
实施例4 在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶9ml、重蒸丁酐35m1，氯仿220ml，25—65℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，减压干燥5—8小时得淡黄色粉末。略溶或微溶于水，有特臭，在乙醇中几乎不溶，熔点：285.6℃未校正，水分(卡氏法)：7.96％，MS：[M—Ca]-m/e 468.5，HPLC分析：样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。取0.1g溶解于蒸馏水25ml，其pH值为5.26。
实施例5 取二丁酰环磷腺苷钙一水合物原料2.0g(按无水物计)，加甘露醇2.0～6.0g加注射用水380～450ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至420～520ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶。
实施例6 取二丁酰环磷腺苷钙无水物2.0g，加甘露醇2.0～6.0g加注射用水380～450ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～6.0，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至420～520ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶，卡氏法测其水分为1.83％。
实施例7 取二丁酰环磷腺苷钙水合物原料2.0g(以无水物计)，加木糖醇2.0～6.0g加注射用水190～350ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～6.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至220～380ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶，卡氏法测其水分为4.03％。
实施例8 取二丁酰环磷腺苷钙无水物2.0g，加木糖醇2.0～6.0g，右旋糖酐70100～400mg加注射用水190～350ml搅拌使溶解，???调节pH为5.0～7.1，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至220～380ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶。
实施例9 取二丁酰环磷腺苷钙无水物1.0g，加木糖醇1.0g，右旋糖酐70100～400mg加注射用水200ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至250ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按5ml/瓶分装，得成品50瓶。
具有本发明性状的原料，按实施例的方式制成粉针或冻干粉针制剂，出人意料地发现，一个单位剂量的制剂(一般每瓶分装剂量10—80mg)，当溶解于10—15ml水中，其pH值在5.0～7.5之间，比国家药品标准规定的pH值在3.0～5.0之间的制剂，具有更好存储稳定性，结果见表2.
表2.不同制剂的影响因素试验结果
本发明并不限于上述实施例。
Claims (6)
1、具有不同性状的药物—二丁酰环磷腺苷钙盐的水合物或无水物的制备方法，二丁酰环磷腺苷钙盐的水合物或无水物的分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～2.0，室温下取0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间，其特征在于制备方法包括：
A、在干燥的三颈烧瓶中，加环磷腺苷三乙胺盐、无水吡啶、丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为二丁酰环磷酸腺苷；取二丁酰环磷酸腺苷浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，可在五氧化二磷存在下，20～80℃减压干燥4～72小时得成品；
或者方法B、在干燥的三颈烧瓶中，加环磷腺苷三乙胺盐、无水吡啶、丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，用异己酮提取，弃有机层，然后减压浓缩成浆状物，即为二丁酰环磷酸腺苷；取二丁酰环磷酸腺苷浆状物用乙醇溶解，加入氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或精制丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，20～80℃减压干燥4～72小时得成品。
2、根据权利要求1所述方法制备的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙盐的水合物或无水物，分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～2.0，其性状为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶；室温下取0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间。
3、根据权利要求2所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙盐的水合物或无水物，分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～1.5，其性状为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶；室温下取0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间。
4、根据权利要求2所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙盐的水合物或无水物，分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～1.0，其性状为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶；室温下取0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间。
5、根据权利要求2所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙，分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca，其性状为类白色至淡黄色粉末，有引湿性，易吸湿，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶；室温下取0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间。
6、根据权利要求2所述的具有不同性状的药物的用途，其特征在于：在制备预防或治疗肺心病、心衰、心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心源牲休克、心律失常、牛皮癣、白血病、脑缺血、脑梗塞疾病的药物中的应用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101533884A CN100490819C (zh) | 2006-05-25 | 2006-09-15 | 具有不同性状的药物及其制备和用途 |
| PCT/CN2007/001640 WO2007143897A1 (fr) | 2006-05-25 | 2007-05-25 | Composé présentant une propriété spéciale, composition comprenant le composé, et sa préparation et ses utilisations |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200610019146.6 | 2006-05-25 | ||
| CN200610019146 | 2006-05-25 | ||
| CNB2006101533884A CN100490819C (zh) | 2006-05-25 | 2006-09-15 | 具有不同性状的药物及其制备和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1931180A CN1931180A (zh) | 2007-03-21 |
| CN100490819C true CN100490819C (zh) | 2009-05-27 |
Family
ID=37877303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006101533884A Ceased CN100490819C (zh) | 2006-05-25 | 2006-09-15 | 具有不同性状的药物及其制备和用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100490819C (zh) |
| WO (1) | WO2007143897A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781348A (zh) * | 2010-01-18 | 2010-07-21 | 刘力 | 稳定的蛋白激酶激活剂及其制备方法和用途 |
| CN104478979A (zh) * | 2014-12-24 | 2015-04-01 | 上海第一生化药业有限公司 | 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用 |
| CN112336915B (zh) * | 2020-12-11 | 2022-09-23 | 中鼎凯瑞科技成都有限公司 | 环-磷腺苷基功能性自凝固复合骨植入物及其制备方法 |
| CN115414377B (zh) * | 2022-09-21 | 2024-01-30 | 广东宏远集团药业有限公司 | 一种含环磷腺苷的组合物及其制备方法 |
| CN117919492B (zh) * | 2024-03-21 | 2024-08-27 | 辽宁志圣达生物科技有限公司 | 一种复合水凝胶敷料及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1554358A (zh) * | 2003-12-23 | 2004-12-15 | 上海第一生化药业有限公司 | 二丁酰环磷腺苷钙制剂及制备方法 |
| CN1961890A (zh) * | 2005-11-11 | 2007-05-16 | 上海医药(集团)有限公司 | 二丁酰环磷酸腺苷钙在制药中的用途 |
-
2006
- 2006-09-15 CN CNB2006101533884A patent/CN100490819C/zh not_active Ceased
-
2007
- 2007-05-25 WO PCT/CN2007/001640 patent/WO2007143897A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007143897A1 (fr) | 2007-12-21 |
| CN1931180A (zh) | 2007-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101182917B1 (ko) | 인삼 2차 배당체를 함유하는 의약 조성물, 그의 제조 방법및 용도 | |
| CN101172112A (zh) | 具有独特性质的化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法和用途 | |
| CN100490819C (zh) | 具有不同性状的药物及其制备和用途 | |
| CN105963296A (zh) | 一种含有阿利沙坦酯或其盐或其水解产物或其水解产物盐的药物组合物及其用途 | |
| CN101658525B (zh) | 用于抗血栓性疾病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN100387585C (zh) | 丹参酮ⅰ衍生物及其在制药中的应用 | |
| CN101926788B (zh) | 心脑血管及眼科药物及其制备和用途 | |
| CN101367799B (zh) | 苦参碱丹参酚酸b复盐和苦参素丹参酚酸b复盐及其制备方法和用途 | |
| CN101143157A (zh) | 酪醇及酪醇副产红景天苷植物提取物及其制剂与用途 | |
| CN101524546B (zh) | 聚乙二醇和姜黄素衍生物缀合的缀合物 | |
| CN1729988A (zh) | 磷酸肌酸钠和镁盐的组合药物 | |
| CN101070338A (zh) | 丹参酮ⅱa磺酸钾用于制备预防和治疗心肌缺血缺氧、脑缺血缺氧的药物 | |
| CN101904836A (zh) | 芒柄花素-3′-磺酸钠的新用途 | |
| EP2899186B1 (en) | New hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| CN107019675A (zh) | 注射用环磷腺苷冻干粉针剂药物组合物及质控方法和制法 | |
| CN103183722A (zh) | 一种乙二醛酶ⅰ抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
| CN103203009B (zh) | 一种五肽的部分代谢物用于制备抗心肌缺血产品的新用途 | |
| CN103113359B (zh) | 水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其药用盐 | |
| CN102796156B (zh) | 环磷腺苷二葡甲胺化合物及其制备方法 | |
| CN110664826A (zh) | 一种麦冬皂苷d’制剂及其降血糖药物新用途 | |
| CN100408047C (zh) | 果糖二磷酸钠和镁盐的组合药物 | |
| CN100998639A (zh) | 苦豆子总碱在制备治疗口腔单纯性疱疹和口腔溃疡药物中的应用 | |
| CN101991596B (zh) | 一种口服药物组合物在制备预防或治疗冠心病的药物中的用途 | |
| CN105646493B (zh) | 一种用于预防和治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105311044A (zh) | 一种药物组合物作为制备治疗皮肤血管炎药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: LIU LI; APPLICANT Free format text: FORMER OWNER: WUHAN ANSHI MEDICINE SCI-TECH CO., LTD. Effective date: 20080912 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080912 Address after: Room 0502, century Hua Ting, 1 Northwest Lake Road, Jianghan District, Hubei City, Wuhan Province, China: 430015 Applicant after: Liu Li Co-applicant after: Chen Qi Address before: B, Fuxing building, Fuxing building, 623 Jianshe Avenue, Hubei, Wuhan 706, 430030 Applicant before: Wuhan Anshi Medical Technology Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090527 Termination date: 20190915 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| IW01 | Full invalidation of patent right | ||
| IW01 | Full invalidation of patent right |
Decision date of declaring invalidation: 20200826 Decision number of declaring invalidation: 45877 Granted publication date: 20090527 |