CN1931180A - 具有不同性状的药物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
一种具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物，其分子式为C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，n＝0～2 5，为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶，其优点为具有突出的存储稳定性，为蛋白激酶激活剂，主要用于心脑血管疾病治疗，电可用于哺乳类动物的生长发育的调节。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种在于提供一种具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物及其制备和用途。
背景技术
文献《当代结构药物全集》报道的是N6-2′-O-二丁酰3′，5′-环磷酸腺苷钙盐2水化合物，但是其名称是是二丁酰环磷腺苷酸的(Bucladesine)，中文化学名和英文化学名均为二丁酰环磷腺苷酸，一一对应更能反映问题的是其CA登记号[362-74-3]实际上也是二丁酰环磷腺苷酸的，其中仅提到有钙盐的2水合物，但未给出任何性状的描叙；国家药品标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]规定的是二丁酰环磷腺苷钙2.3个结晶水的水合物，在水或乙醇中溶解的理化性质，干燥失重的范围为7.0～15.0％，理论水分为7.82％。上海第一生化药业公司的产品其商品名为：力素，说明书报道为二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物，该产品符合现行国家药品标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]。
中国专利公开号为CN1554358A的说明书中所述的原料甚至冻干粉针制剂中二丁酰环磷腺苷钙的存在形式均为二丁酰环磷腺苷钙2.3个结晶水的水合物，该化合物溶于水和乙醇，这说明在本发明完成前，在长期以来，人们认为溶于水和乙醇、含有2.3个结晶水的二丁酰环磷腺苷钙的水合物是二丁酰环磷腺苷钙稳定存在的形式。
文献报道含有2.3个结晶水的丁酰环磷腺苷钙的国家标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]的酸度范围为3.0～5.0，到目前为止，尚没有公开的文献报道与上述性状不同的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物。
发明内容
本发明所涉及的是一种具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物及其制备和用途。本发明具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物通过卡氏法测定，其水分为8.45％以内。
令人惊奇的是，我们通过研究发现，0～2.5个结晶水的丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物[C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2.5)]与现有文献报道的含有2.3个结晶水的丁酰环磷腺苷钙有根本的不同，本发明的丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物的性状与pH值范围与后者有令人惊讶的不同！本发明的丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物比现有文献报道的二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物能更稳定的存在。含有2.3个结晶水的二丁酰环磷腺苷钙的国家标准[WS～10001～(HD～0786)～2002]的酸度范围为3.0～5.0，对于本发明具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物的酸度，室温下，取0.1g溶解于新沸放冷的蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间，也完全不同于中国专利CN1554358A说明书中所述的pH值在3.0～5.0之间的二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物的原料。
具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2.5)，有特臭；具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2)，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·2.3H2O，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～1.5)，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·1.9H2O，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物也可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·1.5H2O，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物也可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～1)，具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·H2O，该水合物易吸湿；具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·0.5H2O，该水合物易吸湿，有特臭，；具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙无水物C18H23N5O8P·1/2Ca，该无水物易吸湿，有特臭。
具有不同性状的药物，二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物的水分含量在8.45％以内；进一步，具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物的水分含量可以在6.99％以内；
根据中国药典2000版规定药物溶解的特性，本发明的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物在室温下是略溶或微溶于水，在乙醇中几乎不溶，完全不同于中国专利CN1554358A说明书中所述的二丁酰环磷腺苷钙2.3水合物的原料，在水或乙醇中溶解的理化性质。
本发明的原料[C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O(n＝0～2.5)]与文献报道的溶于水、pH值在3.0～5.0之间的含有2.3个结晶水的二丁酰环磷腺苷钙的原料{即符合现行国家药品标准样品[WS～10001～(HD～0786)～2002]}相比，更能稳定存储。分别将上述样品密封于西林瓶中，进行影响因素试验，结果见表1。
| 样品 | 试验条件 | 试验时间(天) | 纯度 |
| 符合现行国家药品标准样品pH＝3.5，水分为8.22％*符合现行国家药品标准样品pH＝4.2**符合现行国家药品标准样品pH＝4.2***本发明样品含水物本发明样品含水物6.92％本发明样品含水物5.58％本发明样品含水物3.93％本发明样品含水物1.92％本发明样品无水物水分低于1.0％ | 60℃60℃60℃60℃60℃60℃60℃60℃60℃ | 010010010010010010010010010 | 95.2％87.9％95.1％90.2％95.1％90.8％95.6％93.2％95.6％93.1％97.5％95.4％97.6％95.5％97.5％95.4％97.5％95.5％ |
*该样品真空干燥至水分为5.81％，**将符合现行国家药品标准样品真空干燥至水分为1.95％，***将本发明样品喷水至水分为8.12％.
我们用不同的原料进行影响因素试验，用HPLC法(0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈(75∶25)为流动相，检测波长为273nm)检测有关物质的变化情况。结果表明，本发明的具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物纯度下降的绝对值明显低于pH＝3～5之间的国家标准的原料！因此，说明具有本发明性状的原料具有突出的存储稳定性。
具有本发明性状的原料，按实施例的方式制成冻干粉针制剂，出人意料地发现，pH值在5.0～7.5之间的制剂，比国家药品标准规定的pH值在3.0～5.0之间的制剂，具有更好的稳定性。
具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备方法为：
A、在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐、无水吡啶、重蒸丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，在五氧化二磷存在下，50～80℃减压干燥4～72小时得类白色粉末到淡黄色粉末。
B、在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐、无水吡啶、重蒸丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，用异己酮提取，弃有机层，然后减压浓缩成浆状物，用氯仿提取，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或精制丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，再减压干燥4～72小时得成品。
本发明的具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂。冻干粉针制剂的制备方法为：取二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物原料(按无水物计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，用0.22微米微孔滤膜过滤，按10mg/瓶～80mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
本发明的具有不同性状的药物二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，一个单位剂量的制剂(10～80mg)溶解于10～15ml水中，其pH值为5～7.5之间。
具有不同性状的药物二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备的注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，其水分为5％以内。
由于本发明的具有不同性状的二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物是人体“第二信使”环磷腺苷的衍生物，细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，可同时激活蛋白激酶A和蛋白激酶C，蛋白激酶是一种别构酶，由两个催化亚基和两个调节亚基组成，催化亚基具有催化蛋白质(或酶)的磷酸化作用。环磷腺苷为蛋白激酶激活剂，是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改变心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。
二丁酰环磷腺苷钙通过催化人体内最基本的生化代谢磷酸化反应和三羧酸循环，使大多数蛋白质和酶类产生活性，激活人体各种反应，同时产生大量ATP，改善细胞代谢和能量代谢，抑制自由基产生，降低血小板活性，减少血栓形成，改善微循环，扩张血管平滑肌，减小心脏收缩后负荷，扩张冠脉改善心肌细胞代谢和保护缺血的心肌细胞，改善心脏窦房结P细胞功能抗心律失常，增加心肌收缩力，提高心输出量，减小心室腔特别是心室舒张末期压力，降低冠心病心衰患者血浆脑钠肽浓度。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。
本发明目标物的临床应用
慢性肺原性心脏病：本发明的环磷腺苷衍生物可促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力，增强磷酸化作用，促进兴奋一收缩偶联，提高心肌收缩力，并可扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心输出量。同时，对支气管平滑肌也有较强的扩张作用，对缺氧状态下肺动脉高压病人则显示对肺血管选择性扩张作用，可以增加氧输送量，有助于提高血氧浓度。
常规治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物40～160mg/d静脉点滴，7～14d为一疗程。患者咳嗽，喘憋、气促，紫绀、肝肿大、下肢水肿等症状明显减轻，肺部罗音消失或显著减少。肺动脉平均压明显下降。
慢性充血性心力衰竭：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，环磷腺苷能扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心脏排血量，降低心肌耗氧量，保护心肌，降低冠脉阻力，改善冠脉循环，增加供氧量。常规治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物40-80mg/d，静脉点滴，14d一个疗程。结果：心前区疼痛、夜间阵发呼吸困难等临床症状缓解，心电图示ST-T缺血型改变消除或显著改善，左室舒张末期内径，左室射血分数及心胸比例均明显改善。
扩张型心肌病心力衰竭：由于心肌损害严重，患者通常对地黄类药物不敏感。常规治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙40-80mg/d，静脉点滴，7～14d一个疗程。结果：治疗后患者的症状、体征、心功能及LAD、LVSD、LVDD、LVEF均有明显改善。
风湿性心脏病/心绞痛/心肌梗死/心律失常/心肌炎/心功能不全/心源性休克等的治疗：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP作为第二信使，可使细胞膜上的ATP-Ca2+复合物中Ca2+释放，有促进呼吸链氧化酶的活化，改善心肌缺氧的作用，故可用于冠心病、心肌炎、风心病、心律失常病人的治疗。对冠心病引起的心绞痛，胸闷等症状有缓解的作用。静脉注射时，可用于急性心肌梗塞的抢救，不但可帮助其迅速渡过危险期，且可缩短恢复期，使病情早日稳定。其作用基础与cAMP的扩张血管，特别是扩张冠状动脉作用有关。
降低麻醉期间手术风险：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP能改善麻醉期间手术病人心肌缺血，改善心功能，同时能减少肌松药对心血管的副作用，降低手术风险，有利于患者术后机体恢复。
肿瘤治疗：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP有明显身升高白细胞的作用，可用于急性白血病的治疗并可对抗放疗引起的白细胞减少。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。因肿瘤组织中的cAMP均比正常组织少，应用二丁酰环磷腺苷钙后可使cAMP增多，从而抑制恶化细胞增殖，使肿瘤细胞向正常方面转化。另外，对放化疗引起的肝肾功能损伤能给予营养支持。
脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP通过扩张血管的作用，促进血液循环，减少血栓形成，抑制自由基产生，防止再灌注损伤，对脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症均有较好疗效。同时cAMP还可以促进神经细胞内磷酯，核酸和蛋白质的合成代谢，调节神经细胞生物膜的合成与改建，而起到营养神经、活化神经细胞，促进神经细胞的修复与再生，对脑血管意外及脑外伤导致的意识障碍、昏迷、神经细胞损伤有较好的促进恢复作用。
损伤细胞的修复：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP能促进损伤细胞的修复，促进伤口愈合。各种骨科手术、颅脑手术、器官移植等大型手术病人，cAMP有明显帮助康复作用。而且cAMP对感觉神经和运动神经有再生有作用，可运用于断肢再植手术。
银屑病：二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP可用于银屑病(牛皮癣)的治疗，增高内源性cAMP有抑制表皮细胞分裂和增殖的作用，故二丁酰环磷腺苷钙可使病人瘙痒明显减轻或消失，鳞屑减少或消退，皮损变薄变平或恢复正常。
二丁酰环磷腺苷钙在细胞内被细胞内之磷酸二酯酶水解成环磷腺苷cAMP，cAMP能舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，可治疗慢性支气管炎等各种气喘病。
对肝炎和肝硬化病人，可通过影响人体新陈代谢，改善肝功能，并且减少肝细胞损伤，促进肝细胞修复。
适应症：用于肺心病、慢性充血性心力衰竭、扩张型心肌病心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克、心律失常、牛皮癣、风湿性心脏病、白血病等疾病的治疗，也用于脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症治疗；可用于改善麻醉期间手术病人心肌缺血，改善心功能，减少肌松药对心血管的副作用，降低手术风险，并可用于老年慢性支气管炎、各种肝炎辅助治疗和损伤细胞的修复。
其用量用法：一般情况下，10～160mg可溶于生理盐水中，作肌内注射，每日二次；或取本发明制剂10～160mg(以二丁酰环磷腺苷钙计)于5％葡萄糖250～1000毫升中，作静脉滴注，每日1-2次。
本发明的环磷腺苷衍生物也可用于哺乳类动物的生长发育的调节。cAMP是多种激素作用的第二信使，具有广泛的营养代谢调节作用，是动物生长的重要调节因子。外源cAMP对动物生长有明显促进作用，是一种有良好应用前景的动物生长调节剂。然而，由于cAMP只能以注射使用，限制了其在动物生产领域的应用。二丁酰环磷腺苷钙是cAMP的衍生物，与cAMP具有相似的生理功能和作用机制。由于其具有亲脂性，可通过细胞膜在细胞内发挥作用，因而可通过饲料添加使用，克服了cAMP使用上的缺陷。二丁酰环磷腺苷钙可显著提高生长肥育猪日增重，料重比明显降低，促进蛋白质合成，提高生长速度，促进脂肪分解，减少胴体脂肪沉积，改善胴体组成。较好的给药剂量为皮下注射1.0mg/kg和饲料添加20mg/kg。
具体实施方式
实施例1 在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶8.5ml、重蒸丁酐33ml，氯仿200ml，20-70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，在五氧化二磷存在下，50～80℃减压干燥72小时得类白色粉末。有特臭，略溶或微溶于水，在乙醇中几乎不溶，熔点：291.5℃(未校正)，水分(卡氏法)：0.79％，HPLC分析：样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。取0.1g溶解于蒸馏水25ml，其pH值为5.3。元素分析 实测值：C 44.23％，H4.82％，N14.30％，P 6.31％，Ca4.06％；
理论值：C 44.26％，H4.75％，N14.34％，P 6.34％，Ca4.10％；IR(KBr)：3417cm-1 ν N-H，2965cm-1 νC-H，，1749cm-1 νC＝O，1705cm-1 νC＝O，1610cm-1 vC＝N，1588cm-1 νC＝N，1464cm-1 δC-H，1252cm-1 νP＝O，1024cm-1 νP-O-C。
1H NMR(D2O，DMSO)：0.91δ(3H，t，C1)，0.95δ(3H，t，C18)，1.58δ(1H，m，C2)，1.64δ(1H，m，C17)，2.41δ(1H，m，C3)，2.57δ(3H，t，C16)，4.02δ(1H，m，C13)，4.24δ(2H，C14)，5.13δ(1H，s，C12)，5.78δ(1H，d，C11)，6.28δ(1H，s，C10)，8.72δ(1H，s，C5)，8.76δ(1H，s，C9)，10.78δ(1H，s，HN-)。DEPT谱显示：-CH3，2个：-CH2，5个；-CH，6个。1C NMR(DMSO)14.02δ(-CH3，C1)，14.22δ(-CH3，C18)，18.43δ(-CH2，C2)，18.8δ(C17)，35.73δ(C3)，38.69δ(-CH2，C16)，66.30δ(C14)，73.35δ(C13)，73.65δ(C11)，75.88δ(C12)，89.40δ(C10)，124.18δ(C8)，144.03δ(C9)，150.51δ(C5)，151.88δ(C7)，152.78δ(C6)，172.26δ(C15)，172.69δ(C4)。
实施例2在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶8.5ml、重蒸丁酐33ml，氯仿220ml，28-55℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，减压干燥30小时得类白色粉末。熔点：289.5℃未校正，水分(卡氏法)：3.93％，HPLC分析：纯度97.3％，样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。热分析TG-DTA表明210℃前失重为3.88％，取0.1g溶解于蒸馏水22ml，其pH值为5.28。
元素分析 实测值：C42.61％，H5.05％，N13.88％，P6.06％，Ca3.88％；
理论值：C42.69％，H4.98％，N13.93％，P6.12％，Ca3.96％。
IR(KBr)：3417cm-1 νN-H，2965cm-1 νC-H，，1749cm-1 νC＝O，1705cm-1 νC＝O，1610cm-1 νC＝N，1588cm-1 νC＝N，1464cm-1 δC-H，1252cm-1 νP＝O，1024cm-1 νP-O-C。
1H NMR(D2O，DMSO)：0.91δ(3H，t，C1)，0.95δ(3H，t，C18)，1.58δ(1H，m，C2)，1.64δ(1H，m，C17)，2.41δ(1H，m，C3)，2.57δ(3H，t，C16)，3.43δ(H2O，s)，4.02δ(1H，m，C13)，4.24δ(2H，C14)，5.13δ(1H，s，C12)，5.78δ(1H，d，C11)，6.28δ(1H，s，C10)，8.72δ(1H，s，C6)，8.76δ(1H，s，C9)，10.78δ(1H，s，HN-)。DEPT谱显示：-CH3，2个；-CH2，5个；-CH，6个。1C NMR(DMSO)14.02δ(-CH3，C1)，14.22δ(-CH3，C18)，18.43δ(-CH2，C2)，18.8δ(C17)，35.73δ(C3)，38.69δ(-CH2，C16)，66.30δ(C14)，73.35δ(C13)，73.65δ(C11)，75.88δ(C12)，89.40δ(C10)，124.18δ(C8)，144.03δ(C9)，150.51δ(C5)，151.88δ(C7)，152.78δ(C6)，172.26δ(C15)，172.69δ(C4)。
实施例3在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐6.5g、无水吡啶8.6ml、重蒸丁酐35ml，氯仿200ml，20-70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，减压干燥12小时得淡黄色粉末。略溶或微溶于水，在乙醇中几乎不溶，熔点：286.5℃未校正，水分(卡氏法)：5.58％，MS：[M-Ca]-m/e 468.5，HPLC分析：样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。热分析TG-DTA表明210℃前失重为5.76％，取0.1g溶解于蒸馏水20ml，其pH值为5.25。
元素分析 实测值：C41.84％，H5.13％，N13.51％，P5.92％，Ca3.82％；
理论值：C41.94％，H5.08％，N13.59％，P6.01％，Ca3.89％。
IR(KBr)：3417cm-1 νN-H，2965cm-1 νC-H，，1749cm-1 νC＝O，1705cm-1 νC＝O，1610cm-1 νC＝N，1588cm-1 νC＝N，1464cm-1 δC-H，1252cm-1 νP＝O，1024cm-1 νP-O-C。
1H NMR(D2O，DMSO)：0.91δ(3H，t，C1)，0.95δ(3H，t，C18)，1.58δ(1H，m，C2)，1.64δ(1H，m，C17)，2.41δ(1H，m，C3)，2.57δ(3H，t，C16)，3.43δ(H2O，s)，4.02δ(1H，m，C13)，4.24δ(2H，C14)，5.13δ(1H，s，C12)，5.78δ(1H，d，C11)，6.28δ(1H，s，C10)，8.72δ(1H，s，C6)，8.76δ(1H，s，C9)，10.78δ(1H，s，HN-)。DEPT谱显示：-CH3，2个；-CH2，5个：-CH，6个。1C NMR(DMSO)14.02δ(-CH3，C1)，14.22δ(-CH3，C18)，18.43δ(-CH2，C2)，18.8δ(C17)，35.73δ(C3)，38.69δ(-CH2，C16)，66.30δ(C14)，73.35δ(C13)，73.65δ(C11)，75.88δ(C12)，89.40δ(C10)，124.18δ(C8)，144.03δ(C9)，150.51δ(C6)，151.88δ(C7)，152.78δ(C6)，172.26δ(C15)，172.69δ(C4)。
实施例4在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐65g、无水吡啶9ml、重蒸丁酐35ml，氯仿220ml，25-65℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚和丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，减压干燥5-8小时得淡黄色粉末。略溶或微溶于水，有特臭，在乙醇中几乎不溶，熔点：285.6℃未校正，水分(卡氏法)：7.96％，MS：[M-Ca]-m/e 468.5，HPLC分析：样品主峰与市售产品(商品名：力素)主峰的保留时间一致。取0.1g溶解于蒸馏水25ml，其pH值为5.26。
实施例5取二丁酰环磷腺苷钙一水合物原料2.0g(按无水物计)，加甘露醇2.0～6.0g加注射用水380～450ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～7.5，加活性碳001～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至420～520ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶。
实施例6取二丁酰环磷腺苷钙无水物2.0g，加甘露醇2.0～6.0g加注射用水380～450ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～6.0，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至420～520ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶，卡氏法测其水分为1.83％。
实施例7取二丁酰环磷腺苷钙水合物原料2.0g(以无水物计)，加木糖醇2.0～6.0g加注射用水190～350ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～6.5，加活性碳001～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至220～380ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶，卡氏法测其水分为4.03％。
实施例8取二丁酰环磷腺苷钙无水物2.0g，加木糖醇2.0～6.0g，右旋糖酐70 100～400mg加注射用水190～350ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～7.1，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至220～380ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品100～200瓶。
实施例9取二丁酰环磷腺苷钙无水物1.0g，加木糖醇1.0g，右旋糖酐70100～400mg加注射用水200ml搅拌使溶解，调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至250ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，按5ml/瓶分装，得成品50瓶。
具有本发明性状的原料，按实施例的方式制成粉针或冻干粉针制剂，出人意料地发现，一个单位剂量的制剂(一般每瓶分装剂量10-80mg)，当溶解于10-15ml水中，其pH值在5.0～7.5之间，比国家药品标准规定的pH值在3.0～5.0之间的制剂，具有更好存储稳定性，结果见表2。
表2.不同制剂的影响因素试验结果
| 样品 | 试验条件 | 试验时间(天) | 纯度 |
| 冻干制剂1pH＝3.4冻干制剂2pH＝4.7冻于制剂3pH＝5.2冻干制剂4pH＝6.2冻干制剂5pH＝6.9 | 60℃60℃60℃60℃60℃ | 010010010010010 | 95.6％81.3％95.6％86.6％97.4％93.7％97.4％93.8％97.5％93.6％ |
本发明并不限于上述实施例。
Claims (16)
1、具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～2.5。
2、根据权利要求1所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～2。
3、根据权利要求1、2所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物，可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～1.5。
4、根据权利要求1、3所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物，可以是C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～1。
5、根据权利要求1、4所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物为二丁酰环磷腺苷钙无水物C18H23N5O8P·1/2Ca，该无水物有引湿性，易吸湿。
6、根据权利要求1、4所述的一种二丁酰环磷腺苷钙水合物，其特征在于：二丁酰环磷腺苷钙水合物为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶。
7、根据权利要求1、4所述的二丁酰环磷腺苷钙水合物，其特征在于：室温下取二丁酰环磷腺苷钙水合物0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值在5.0～7.2之间。
8、根据权利要求1、5所述的一种二丁酰环磷腺苷钙无水物，其特征在于：二丁酰环磷腺苷钙无水物为类白色至淡黄色粉末，室温下在水中略溶或微溶，在乙醇中几乎不溶。
9、根据权利要求1、5所述的二丁酰环磷腺苷钙无水物，其特征在于：室温下，取二丁酰环磷腺苷钙无水物0.1g溶解于蒸馏水20～25ml，其pH值为5.0～7.2之间。
10、根据权利要求1、5所述的具有不同性状的药物，其特征在于：二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物的水分含量在8.45％以内。
11、根据权利要求1、10所述的具有不同性状的药物，其特征在于：二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物的水分含量在6.99％以内。
12、具有不同性状的药物---二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物的制备方法，其特征在于：
A、在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐、无水吡啶、丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入到适量的氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，可在五氧化二磷存在下，20～80℃减压干燥4～72小时得成品；
B、在干燥的三颈烧瓶中，加cAMP三乙胺盐、无水吡啶、丁酐，氯仿，20～70℃不断搅拌，使海绵状物全部溶解，反应完毕，减压蒸去溶剂后，缓慢加入蒸馏水，在低温下使反应完全，用异己酮提取，弃有机层，然后减压浓缩成浆状物，即为dbeAMP；取二丁酰环磷酸腺苷(dbeAMP)浆状物用乙醇溶解，加入氯化钙的乙醇或无水乙醇和丙酮水溶液中，搅拌，充分混合，减压抽干溶剂，无水乙醚或精制丙酮润洗，抽干，再加无水乙醇或无水乙醇和精制丙酮混匀，低温下加无水乙醚，放置，过滤，固体物用无水乙醚润洗，抽干，20～80℃减压干燥4～72小时得成品。
13、根据权利要求1所述的具有不同性状的药物，其特征在于：具有不同性状的药物——二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂；冻干粉针制剂的制备方法为：取二丁酰环磷腺苷钙水合物或无水物原料(按无水物计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，用0.22微米微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
14、根据权利要求1、8所述的具有不同性状的药物二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，其特征在于：一个单位剂量的制剂溶解于10-15ml水中，其pH值在5～7.5之间。
15、根据权利要求1、8所述的具有不同性状的药物二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物制备的注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，其特征在于：其水分为5％以内。
16、具有不同性状的药物——二丁酰环磷腺苷钙水合物和无水物用作蛋白激酶激活剂，可用于用于肺心病、心衰、心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克、心律失常、心肌炎、牛皮癣、风湿性心脏病、白血病等疾病的治疗，也用于脑缺血、脑梗塞、脑血栓及其后遗症治疗；可用于改善麻醉期间手术病人心肌缺血，改善心功能，减少肌松药对心血管的副作用，降低手术风险，并可用于老年慢性支气管炎、各种肝炎辅助治疗和损伤细胞的修复；也可用于哺乳类动物的生长发育的调节。
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