CN100375622C - 一种氟尿嘧啶冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其内容物包括氟尿嘧啶和pH值调节剂、表面活性剂、冷冻干燥赋形剂；其中，pH值调节剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶2～1∶20；表面活性剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1～1∶10；冷冻干燥赋形剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1～1∶50。其制备方法是通过将氟尿嘧啶加入到水中，在搅拌下，加入pH值调节剂调节pH值到8.4-9.2，并搅拌至澄清溶液，微孔滤膜过滤，再冻干、封口得到，本发明冻干粉针剂比普通的氟尿嘧啶小水针稳定，具有的溶解性和稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了氟尿嘧啶的有效期。
Description
技术领域
本发明涉及一种冻干粉针剂，尤其涉及一种氟尿嘧啶冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶(分子式：C4H3FN2O2)，氟尿嘧啶(5-Fu)是20世纪50年代发现的广谱抗肿瘤药物，可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，但其主要途径是：进入肿瘤细胞内的5-Fu转化为磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)，是具有抗肿瘤活性的代谢产物，可与还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶核苷酸合成菌酶(TS)以共价结合形成三元复合物，使TS酶失活，从而抑制DNA的合成。氟尿嘧啶在临床上对多种肿瘤有抑制作用，可治疗胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等；近年来，也有许多包含氟尿嘧啶的联合方案；还发现有许多抗肿瘤作用以外的新用途。
氟尿嘧啶在国内外上市的剂型有片剂、口服液、软膏和注射液等，其中注射液国外有澳大利亚F.H.Faulding&Co.Ltd.Trading as David Bull Lab公司的氟尿嘧啶注射液，规格为10ml：500mg，国内有上海旭东海普药业有限公司的氟尿嘧啶注射液等，规格为10ml：250mg，还未有氟尿嘧啶冻干药物组合物的报道和上市。冻干粉针剂以冻干粉针形式存在，在理化性质上比注射液稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供注射用的氟尿嘧啶冻干粉针剂。
本发明的另一目的在于提供这种氟尿嘧啶冻干粉针剂的制备方法。
一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其内容物包括氟尿嘧啶、PH值调节剂、表面活性剂和冷冻干燥赋形剂；其中，PH值调节剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶2～1∶20；表面活性剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1～1∶10；冷冻干燥赋形剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1～1∶50。
上述的PH值调节剂为氢氧化钠。作为优选，氢氧化钠和氟尿嘧啶的重量比为1∶2.5～1∶5。
上述的表面活性剂选自吐温、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和癸酸甘油酯中的一种或多种混合。作为优选，表面活性剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶2～1∶5。
上述的冷冻干燥赋形剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或多种混合。作为优选，冷冻干燥赋形剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1.25～1∶5。
本发明还涉及一种氟尿嘧啶冻干粉针剂的制备方法，首先将氟尿嘧啶加入到水中，边搅拌边加入PH值调节剂，调节PH值到8.4-9.2，并搅拌至澄清溶液，微孔滤膜过滤，将过滤后的溶液经冻干、封口即得，在冻干时预冻温度为-20℃至-60℃，优选-30℃至-40℃，预冻时间为2小时至8小时，优选4至5小时，升华干燥温度为-5℃至-30℃，优选-10℃至-15℃，升华干燥时间为15小时至40小时，优选25小时至30小时，再干燥温度为0℃至40℃，优选20℃至25℃，再干燥时间为10小时至40小时，优选20小时至25小时。
本发明氟尿嘧啶冻干粉针剂适用于临床上应用。在使用前，可加入适量的无菌药用水性稀释剂(例如：葡萄糖水、生理盐水、注射用水和其他已知的水性稀释剂)，稀释成供静脉滴注或腹腔注射注射液。
本发明氟尿嘧啶冻干粉针剂以冻干粉针形式存在，溶解性好，比普通的氟尿嘧啶小水针稳定，这种良好的溶解性和稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了氟尿嘧啶的有效期。
具体实施方式
实施例1：取0.25g氟尿嘧啶加入到4ml水中，在搅拌下，用饱和的氢氧化钠调PH值至9.0，并搅拌成澄清透明溶液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，再将过滤后的溶液冻干；在冻干时预冻温度为-30℃，预冻时间为4小时，升华干燥温度为-10℃，升华干燥时间为25小时，再干燥温度为20℃，再干燥时间为20小时，然后封口，得到氟尿嘧啶粉针剂。
实施例2：取0.25g氟尿嘧啶和0.1g吐温加入到3ml水中，在搅拌下，用饱和的氢氧化钠调PH值至9.0，并搅拌成澄清透明溶液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，再将过滤后的溶液冻干；冻干时预冻温度为-40℃，预冻时间为4.5小时，升华干燥温度为-15℃，升华干燥时间为27小时，再干燥温度为25℃，再干燥时间为25小时，然后封口，得到氟尿嘧啶粉针剂。
实施例3：取0.25g氟尿嘧啶和0.1g聚乙二醇加入到3ml水中，在搅拌下，用饱和的氢氧化钠调PH值至9.0，并搅拌成澄清透明溶液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，再将过滤后的溶液冻干；冻干时预冻温度为-25℃，预冻时间为3小时，升华干燥温度为-10℃，升华干燥时间为20小时，再干燥温度为10℃，再干燥时间为30小时，然后封口，得到氟尿嘧啶粉针剂。
实施例4：取0.25g氟尿嘧啶、0.05g吐温、0.05g癸酸甘油酯(Labrasol)和0.05g甘露醇加入到3ml水中，在搅拌下，用饱和的氢氧化钠调PH值至9.2，并搅拌成澄清透明溶液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，再将过滤后的溶液冻干；冻干时预冻温度为-50℃，预冻时间为3小时，升华干燥温度为-10℃，升华干燥时间为35小时 再干燥温度为30℃，再干燥时间为20小时，然后封门得到氟尿嘧啶粉针剂。
试验例1：氟尿嘧啶冻干粉针的稳定性
对实施例1制得的氟尿嘧啶冻干粉针与常规小水针进行稳定性考察，影响因素采用4500LX光照下放置10天，分别在第五天和第十天取样测定，结果如表1。
表1
| 项目 | 样品 | 0天 | 5天 | 10天 |
| 外观及澄明度 | 粉针剂 | 白色疏送块状，加水溶解后得澄明液体 | 白色疏送块状，加水溶解后得澄明液体 | 白色疏送块状，加水溶解后得澄明液体 |
| 小水针 | 澄明液体 | 澄明液体 | 微黄色澄明液体 | |
| 含量(％) | 粉针剂 | 100.02 | 99.87 | 99.35 |
| 小水针 | 99.85 | 96.75 | 94.61 |
以上结果表明：本发明氟尿嘧啶冻干粉针加水后能迅速重建得到澄清透明的注射液；在相同的实验条件下，粉针剂的稳定性明显优于小水针。这种良好的溶解性和稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了氟尿嘧啶的有效期。
实验例2：氟尿嘧啶冻干粉针的一般安全性
对实施例3制得的氟尿嘧啶冻干粉针做一般安全性实验，实验结果表明无刺激性、无过敏性反应，也无溶血现象。
Claims (10)
1.一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其内容物包括氟尿嘧啶、PH值调节剂、表面活性剂和冷冻干燥赋形剂；其中，PH值调节剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶2～1∶20；表面活性剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1～1∶10；冷冻干燥赋形剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1～1∶50。
2.如权利要求1所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其特征在于PH值调节剂为氢氧化钠。
3.如权利要求2所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其特征在于氢氧化钠和氟尿嘧啶的重量比为1∶2.5～1∶5。
4.如权利要求1所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其特征在于表面活性剂选自吐温、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和癸酸甘油酯中的一种或多种混合。
5.如权利要求1或4所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其特征在于表面活性剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶2～1∶5。
6.如权利要求1所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其特征在于冷冻干燥赋形剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或多种混合。
7.如权利要求1或6所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂，其特征在于冷冻干燥赋形剂与氟尿嘧啶的重量比为1∶1.25～1∶5。
8.如权利要求1所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂的制备方法，其特征在于将氟尿嘧啶加入到水中，边搅拌边加入PH值调节剂，调节PH值到8.4～9.2，并搅拌至澄清溶液，经微孔滤膜过滤，将过滤后的溶液经冻干、封口即得。
9.如权利要求8所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冻干时预冻温度为-20℃至-60℃，预冻时间为2小时至8小时，升华干燥温度为-5℃至-30℃，升华干燥时间为15小时至40小时，再干燥温度为0℃至40℃，再干燥时间为10小时至40小时。
10.如权利要求8所述的一种氟尿嘧啶冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冻干时预冻温度为-30℃至-40℃，预冻时间为4小时至5小时，升华干燥温度为-10℃至-15℃，升华干燥时间为25小时至30小时，再干燥温度为20℃至25℃，再干燥时间为20小时至25小时。
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