CN103690494B - 一种低杂质含有奥沙利铂的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种低杂质含有奥沙利铂的组合物及其制备方法。本发明公开了一种高品质的含有奥沙利铂的药物组合物，仅由奥沙利铂组成，不包含辅料，按中国药典2010年第一增补本标准规定的方法检测，其草酸含量小于0.01%。本发明采用将奥沙利铂微粉化、有机溶剂溶解、速冻等特殊工艺，解决了奥沙利铂冻干制剂容易产生杂质的问题。本发明提供的生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

Description

一种低杂质含有奥沙利铂的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用奥沙利铂及其制备方法。

背景技术

奥沙利铂，英文通用名：Oxaliplatin，化学式：C₈H₁₄N₂O₄Pt，化学名：反式-右旋-1,2-环己二氨草酸铂，结构式为：

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。

奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发并于1996年10月在法国首次上市，2002年8月获得美国FDA批准。上市剂型为冻干粉针，目前国内有赛诺菲-安万特的进口（商品名为Eloxatin， 以及国内多家企业上市奥沙利铂的冻干粉针剂。

在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原辅料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。

常规的冻干工艺一般需要添加赋形剂，才能保证产品的顺利冻干，因为冻干产品在干燥过程中水以冰的形式直接升华成汽被冷阱捕集，保持产品良好的形状的同时最终达到干燥目的，这样有利于产品的复溶，如果处方中没有赋形剂，水汽没有足够的通道，造成局部水蒸气压增加，产品温度升高，使产品局部甚至全部溶解，导致冻干失败。奥沙利铂的冻干粉针中也都添加辅助冻干的赋形剂，原研公司和国内厂家都选择乳糖作为赋形剂。乳糖是从乳清中提取，属动物来源，会有杂蛋白残留，增加了患者过敏风险。因此，如果有更安全的辅料替代乳糖甚至不用辅料将有效地提高最终产品的安全性。

奥沙利铂在水中的稳定性均较较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH铂、二水DACH铂二聚物和铂类杂质。其中草酸因其本身具有毒性，是欧洲药典奥沙利铂原料药标准中明确控制的杂质之一，在中国药典2010年第一增补本标准规定中对草酸也有控制：不得过奥沙利铂标示量的0.20%。

奥沙利铂在水中的溶解度也较差，因此常规的冻干工艺中配制奥沙利铂溶液时多采用加热的方法，而温度和溶解介质与溶解时间是相关的，相同溶解介质温度越高，溶解时间越短，但温度高，杂质增长也快，假如温度低，杂质增长慢，但持续时间长，杂质累积就会多，因此需要一种温度低、溶解时间又短的制备工艺。

发明内容

本发明的目的是克服注射用奥沙利铂现有工艺过程中添加辅料带入杂质、溶液配制过程中产生杂质、放置过程中吸收水分而产生杂质等技术缺陷，提供一种杂质含量低、质量稳定、操作简单、成本低廉的制备工艺，以适合工业化大生产。

本发明提供了一种高品质的含有奥沙利铂的药物组合物，仅由奥沙利铂组成，不包含辅料，按中国药典2010年第一增补本标准规定的方法检测，其草酸含量小于0.01%。奥沙利铂冻干粉针主要的杂质为草酸，中国药典2010年第一增补本标准规定草酸的含量不得过奥沙利铂标示量的0.20%，而本发明提供的奥沙利铂冻干粉针剂照其方法检测，草酸含量小于0.01%。

本发明的组合物，可以做成冻干粉针。

本发明所提供的含有奥沙利铂的组合物，采用玻璃瓶加胶塞包装，其中所述的胶塞为镀膜或覆膜胶塞。因为冻干制剂在存储过程中，胶塞中吸附的水分会挥发出来，使产品水分升高，内容物重量越少时对产品水分影响就越大。镀膜或覆膜是在普通胶塞外加了一层致密的膜，可有效阻止胶塞中的水分挥发，特别是对水分敏感的产品就更有优势。

本发明在处方中舍弃了常规使用的乳糖作为赋形剂，同时也没有再增加其他辅料作为赋形剂使本产品的安全性得到进一步的保障。

本发明还提供了制备含有奥沙利铂的组合物的方法，包括以下步骤：

1）按常规方法将体积比1-20%的有机溶剂与水互溶形成溶液；

2）将微粉化奥沙利铂溶解于上述溶液中，溶液的温度维持在20℃-40℃，装玻璃瓶；

3）预冻阶段：先将隔板降温至-45℃--75℃，再放入产品，预冻3-8小时；升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，15-20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.1-0.2mbar；解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，3-5小时将温度升至25℃-35℃，隔板温度在该温度下保持4-6小时，②抽极限真空，继续升温至60℃-80℃保温2-4小时；

4）全压塞，轧铝塑盖。

其中步骤1）中所述的其配制过程中添加有机溶剂，包括叔丁醇、丙二醇、乙醇、丙酮 中的一种或多种，优选叔丁醇。按体积讲，添加比例为溶剂总量的1%-20%。本发明选用的溶剂均具有易挥发性，在冻干的过程中挥发干净，在最终产品中几乎无残留。

其中步骤2）中所述的溶解奥沙利铂时，温度优选为25℃。

其中步骤3）中所述的预冻时先将隔板温度降至－45℃，预冻5小时。

其中步骤3）中所述解析干燥阶段②中，在抽极限真空时，温度维持在65℃，真空度维持在0.001-0.01mbar。在这一真空度及温度下，草酸极易被抽除。

在注射剂的质量标准中，杂质含量是一项重要的检查指标。制剂中杂质产生主要有三种途径，一是原辅料中带入，二是制剂的生产过程中产生，三是在制剂的存放过程中产生。

本发明的注射用奥沙利铂只含有奥沙利铂，而不含有其他赋形剂，避免了辅料带入杂质。而在后两种途径中杂质的主要来源就是药物本身的化学变化。奥沙利铂溶解温度的高低和持续时间的长短会带来产品初始的杂质含量的差别。而温度和溶解介质与溶解时间是相关的，相同溶解介质温度越高，溶解时间越短，温度越低，溶解时间越长。温度高，杂质增长快，但杂质累积时间短。温度低，杂质增长慢，但杂质累积持续时间长。本发明考察了不同溶解介质、溶解温度与杂质总量的关系，将相同质量的奥沙利铂（0.15g）溶于相同体积的水或有机溶剂水溶液(25ml)，溶解后以相同的方法测量总杂质（按中国药典2010版第一增补本标准检验）从而确定本发明的最佳溶解介质、溶解温度。在添加了有机溶剂后控制温度20-40℃可以使奥沙利铂能在较快的速度下溶解，又不会因温度过高而产生较多的杂质。有效的控制了制剂过程中杂质的增长。相关数据见下表1-2：

表1水中不同溶解温度总杂情况 

溶解温度	完全溶解时间	溶解后总杂质
			60℃	8分钟	0.7%
40℃	18分钟	0.5%
			35℃	20分钟	0.2%
25℃	40分钟	0.5%

表2有机溶剂水溶液中不同溶解温度总杂情况 

从以上二表可以看出，在水溶液中当溶解温度高时，溶解时间虽然短，但溶解后总杂质很高，这将增加后序产品的质量控制的难度；当溶解温度较低时，会降低杂质的增长速度，但溶解时间延长，杂质的累积增加。添加了有机溶剂，溶解时间缩短，从而降低度了杂质的生成。当溶解温度控制在25℃，溶解时间大大缩短，其杂质总量得到很好的控制。

通常情况下，对配制溶液的原辅料不会进行微粉处理，但奥沙利铂在水溶液里不稳定，容易降解产生杂质，为了缩短溶解时间，对奥沙利铂进行了微粉化处理，将粒径控制在大约200目左右。缩短了奥沙利铂溶液的配制时间，减少了杂质的产生。

常规的冻干工艺一般需要添加赋形剂，才能保证产品的顺利冻干。因为冻干产品在干燥过程中水以冰的形式直接升华成汽被冷阱捕集，保持产品良好的形状的同时最终达到干燥目的，这样有利于产品的复溶，如果处方中没有赋形剂，水汽没有足够的通道，造成局部水蒸气压增加，产品温度升高，使产品局部甚至全部溶解，导致冻干失败。奥沙利铂不加赋形剂采用常规工艺制备时，最终产品很难达到符合标品标准。

而本发明中未加赋形剂，采用速冻及特殊的制备工艺获得了合格的冻干产品。在本发明的制备方法步骤3）里，速冻的快速降温中奥沙利铂形成粒径较小的晶体，样品空隙率高，同时有机溶剂与水形成的晶体均匀分散在其中。产品在升华过程中，因有机溶剂容易升华，其升华后形成的通道作为水升华的通道，加速了产品的干燥速度。经不同预冻形式的考察，可以看出，相同预冻温度下，速冻比慢冻样品的空隙率高，见附图4与附图5对比；在均采用速冻的情况下，含有机溶剂样品，样品的空隙率高，而且内部结构的规律性越好，见附图1、附图6与附图5对比。

冻干粉针常用管制瓶瓶底向内凹陷，其原因是在制备工艺中，管制瓶瓶底朝上，处于熔融状态的瓶底由于重力作用会向内凹陷，本申请的步骤2）中的玻璃瓶为平底管制瓶。见附图8，图中S2越小，管制瓶瓶底就越平，普通管制瓶S2约为1.5mm，而平底管制瓶S2接近0，这样管制瓶瓶底与冻干机隔板的接触面积大，导热较普通管制瓶好，实现了产品的快速降 温和提升干燥效率。使用平底瓶最终产品颗粒粒径小而均一，比表面积更大，复溶性更好。 

本发明提供的技术方案除了在制剂的环节中控制好杂质外，还充分地考虑制剂在存放过程中可能产生的杂质。由于药品在使用前可能会存放较长的时间，因此，成品中水分含量的微小差别也会对产品的有效期产生显著的影响。本发明在冷冻干燥过程中要将产品中的水分尽可能地除去，而冷冻干燥工艺参数的设定关系到产品最终的水分含量。本发明所述的冷冻干燥工艺，将产品中的水分含量控制在了极低的水平。但是成品中的残余水分为化学变化的发生提供了反应介质。因此优选镀膜或覆膜胶塞，进一步阻止胶塞中的水分侵入药粉中，最大限度的排除了使杂质增长的因素。有效的减少了制剂存放过程中杂质的产生。

作为供人使用的药品，要求其具有一定的稳定性，也就是在一段时间范围内保持物理和化学性质的稳定，以保证其生物活性和安全性，这一时间范围就是药品的有效期。根据《药物研究技术指导原则》（2005年）的名词解释，有效期系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。目前，市售的注射用奥沙利铂的有效期为3年。而采用本发明所述的工艺生产的注射用奥沙利铂，放置4年后，其杂质仍符合注册质量标准。因此，采用本发明工艺生产的注射用奥沙利铂的稳定性要显著优于目前已有的产品。以本发明生产的产品的有效期从3年延长为4年，从而降低了产品的销售成本。

本发明的技术效果主要体现在：

1、本发明公开的注射用奥沙利铂没有加赋形剂，降低了成品中的杂质，避免了因辅料带入杂质的风险及奥沙利铂惯用赋形剂乳糖引起的过敏、栓塞等安全风险。同时因为不添加赋形剂，生产过程中少了一道对赋形剂的质量控制，减少了生产环节，降低物价成本的同时更减少了管理成本。

2、将奥沙利铂微粉化及加入有机溶剂进行溶液配制，缩短了配制溶液的时间，减少了奥沙利铂在水中的降解。

3、控制溶液配制的温度，减少了杂质的产生。

4、采用速冻工艺结合使用平底管制瓶及加入有机溶剂，使没有赋形剂的奥沙利铂冻干产品复溶良好。

5、解析干燥阶段最后阶段控制温度及真空度，使注射用奥沙利铂最大的杂质草酸抽出，进一步达到降低杂质，减少副作用的目的。

6、使用了镀膜或覆膜胶塞，进一步阻止胶塞中的水分侵入药粉中，最大限度的排除了使杂质增长的因素。有效的减少了制剂存放过程中杂质的产生。

附图说明

图1：实施例1的扫描电镜图

图2：实施例2的扫描电镜图

图3：实施例3的扫描电镜图

图4：实施例4的扫描电镜图

图5：实施例5的扫描电镜图

图6：实施例6的扫描电镜图

图7：实施例8的扫描电镜图

图8：管瓶结构示意图

具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于1%（v/v）的叔丁醇溶液中；溶液的温度维持在20℃，装平底玻璃瓶；

3）冻干：

预冻阶段：先将隔板降温至-45℃,再放入产品，预冻3小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，15小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.1mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，4小时将温度升至35℃，隔板温度在35℃保持5小时，②抽极限真空，继续升温至65℃保温2小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例2：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于20%（v/v）的乙醇溶液中；溶液的温度维持在25℃，装平底玻璃瓶；

3）预冻阶段：先将隔板降温至-75℃,再放入产品，预冻8小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.2mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，3小时将温度升至30℃，隔板温度在30℃保持6小时，②抽极限真空，继续升温至60℃保温3小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例3：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于10%（v/v）的丙二醇丙酮（丙二醇：丙酮=1：1）混合溶液中；溶液的温度维持在40℃，装平底玻璃瓶；

3）预冻阶段：先将隔板降温至-65℃,再放入产品，预冻5小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，18小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.15mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，5小时将温度升至25℃，隔板温度在25℃保持4小时，②抽极限真空，继续升温至70℃保温4小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例4：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于水中；溶液的温度维持在35℃，装平底玻璃瓶；

3）预冻阶段：先放入产品，再将隔板降温至-45℃，预冻6小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.15mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，5小时将温度升至35℃，隔板温度在35℃保持6小时，②抽极限真空，继续升温至80℃保温2小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例5：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于水中；溶液的温度维持在35℃，装平底玻璃瓶；

3）预冻阶段：先将隔板降温至-45℃,再放入产品，预冻6小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.15mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，5小时将温度升至35℃，隔板温度在35℃保持6小时，②抽极限真空，继续升温至65℃保温2小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例6：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于10%（v/v）的叔丁醇溶液中；溶液的温度维持在20℃，装平底玻璃瓶；

3）预冻阶段：先放入产品，再将隔板温度降至-45℃，预冻3小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，15小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.1mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，4小时将温度升至35℃，隔板温度在35℃保持6小时，②抽极限真空，继续升温至60℃保温3小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例7：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于5%（v/v）的叔丁醇溶液中；溶液的温度维持在30℃，装平底玻璃瓶；

3）预冻阶段：先将隔板降温至-45℃,再放入产品，预冻6小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.15mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，5小时将温度升至35℃，隔板温度在35℃保持6小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例8：

处方：

工艺：

1）奥沙利铂微粉化处理，粒径200目，备用；

2）将上述奥沙利铂溶于10%（v/v）的丙二醇丙酮混合液（丙二醇：丙酮=2：1）溶液中；溶液的温度维持在30℃，装普通玻璃瓶；

3）预冻阶段：先将隔板降温至-65℃,再放入产品，预冻5小时；

升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，18小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.15mbar；

解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，4小时将温度升至35℃，隔板温度在35℃保持5小时，②抽极限真空，继续升温至65℃保温4小时。

4）全压塞，轧铝塑盖。

实施例9：对比试验 

以下对比例中，采用的市售产品分别：赛诺菲-安万特批号08F01；江苏恒瑞，批号08123112。

对比例1：不同预冻形式的考察

将实施例1、2、3、4、5、6冻干后样品进行扫描电镜扫描。扫描电子显微镜是利用二次电子信号成像来观察样品的表面形态，即用极狭窄的电子束去扫描样品，通过电子束与样品的相互作用产生各种效应，其中主要是样品的二次电子发射。二次电子能够产生样品表面放大的图像，以更好地观察样品的粒子形态。

详见附图1、2、3、4、5、6，其中图1为实施例1的扫描电镜图，图2为实施例2的扫描电镜图，图3为实施例3的扫描电镜图，图4为实施例4的扫描电镜图，图5为实施例5的扫描电镜图，图6为实施例6的扫描电镜图

实施例1、2、3均采用加有机溶剂并采用速冻的方式，样品的空隙率高，而且内部结构的规律性好，产品颗粒厚度小；实施例4未加有机溶剂并采用慢冻方式，样品粒径大，并形成致密层；实施例5未加有机溶剂并采用速冻方式，样品颗粒粒径均匀，但颗粒致密，厚度较大；实施例6加有机溶剂并采用慢冻方式，样品粒径大，并形成致密层；从以上6张附图可以看出，速冻比慢冻样品的空隙率高，产品颗粒厚度小；在均采用速冻的情况下，含有机溶剂样品，样品的空隙率高，产品颗粒厚度小，而且内部结构的规律性好。

对比例2：成品草酸含量检测

将实施例1、3、7冻干产品按中国药典2010年第一增补本标准规定的方法检测，结果如下表3。

表3：成品草酸含量检测

结论：实施例7在解析干燥阶段无抽极限真空步骤,导致产品中的杂质草酸含量较高。

对比例3、管制瓶的考察

采用对比例1的仪器、方法，将实施例1、2、3、8冻干后样品进行扫描电镜扫描。实施例8与实施例1、2、3不同之处是，实施例1、2、3采用平底瓶、实施例8采用普通瓶，从图中可以看出，实施例8形成颗粒粒径更大，产品厚度更大、更致密，导致冻干后产品在复溶时间较长，可见异物与不溶性微粒较高。

对比例4：复溶检测

具体操作：取供试品1支，加入注射用水10ml，立即开始记录时间，缓慢转动（0.5-1圈/秒，间隔2秒），当内容物完全溶解时，记录停止时间，应没有可见的不溶物；另取5支供试品重复操作，平均溶解时间（n=6）不得过3分钟；每支供试品的溶解时间不得过平均溶解时间的3倍。同时按药典方法检测可见异物及不溶性微粒。

将实施例1、2、3、4、5、6、8、市售对比1、2按上述方法进行检测，结果如下表4。

表4：复溶检测

根据上表得出结论：冻干后产品在复溶时间、可见异物与不溶性微粒指标优劣上排名分别是实施例1、2、3配制时添加有机溶剂并装入平底瓶，采用速冻方式；实施例5配制时未添加有机溶剂并装入平底瓶，采用速冻方式；市售进口对比；市售国产对比；实施例8配制时添加有机溶剂并装入普通瓶，采用速冻方式；实施例4、6产品装入平底瓶，采用慢冻方式。

对比例5

中国药典2010版第一增补本标准检验实施例1、实施例2、市售对比例1、2杂质和水分，结果如下表5。

表5：三批样品检验结果

从上表可以看到，实施例1、2配制时添加有机溶剂并装入平底瓶，采用速冻方式冻干后产品在杂质和水分指标上明显优于市售对比制剂。

对比例6：长期稳定性对比

将实施例1、实施例2、市售对比制剂（进口、国产）在温度25±2℃、相对湿度60±5%放置4年后，检测杂质和水分含量，结果如下表6。

表6：4年后三批样品检验结果

从上表可以看到，实施例1、2配制时添加有机溶剂并装入平底瓶，采用速冻方式冻干后产品在温度25±2℃、相对湿度60±5%放置4年后，杂质和水分指标上明显优于市售对比制剂。

Claims (5)

1.一种含有奥沙利铂的组合物，仅由奥沙利铂组成，不包含辅料，按中国药典2010年第一增补本标准规定的方法检测，其草酸含量小于0.01％，

其制备方法包括：

1)将体积比为1-20％的有机溶剂与水互溶形成溶液，

2)将微粉化奥沙利铂溶解于上述溶液中，溶液的温度维持在20℃-40℃，装玻璃瓶，

3)预冻阶段：先将隔板降温至-45℃--75℃，再放入产品，预冻3-8小时；升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，15-20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.1-0.2mbar；解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，3-5小时将温度升至25℃-35℃，隔板温度在该温度下保持4-6小时，②抽极限真空，继续升温至60℃-80℃保温2-4小时，

4)全压塞，轧铝塑盖；

其中步骤1)所述的有机溶剂选自叔丁醇、丙二醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，

其中步骤2)所述的溶液的温度维持在25℃，

其中步骤3)所述的极限真空度为0.001-0.01mbar，温度为65℃，

其中步骤2)所述的玻璃瓶为平底管制瓶，

其中步骤4)所述的胶塞为镀膜或覆膜胶塞。

2.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述的组合物为冻干粉针。

3.如权利要求2所述组合物，其特征在于是采用玻璃瓶加胶塞包装，所述的胶塞为镀膜或覆膜胶塞。

4.一种制备权利要求1所述组合物的方法，包括：

1)将体积比为1-20％的有机溶剂与水互溶形成溶液；

2)将微粉化奥沙利铂溶解于上述溶液中，溶液的温度维持在20℃-40℃，装玻璃瓶；

3)预冻阶段：先将隔板降温至-45℃--75℃，再放入产品，预冻3-8小时；升华干燥阶段：打开真空泵，同时隔板开始升温，15-20小时将温度升至0℃，升华阶段真空度0.1-0.2mbar；解析干燥阶段：①升华干燥结束后继续升温，3-5小时将温度升至25℃-35℃，隔板温度在该温度下保持4-6小时，②抽极限真空，继续升温至60℃-80℃保温2-4小时；

4)全压塞，轧铝塑盖；

其中步骤1)所述的有机溶剂选自叔丁醇、丙二醇、乙醇、丙酮中的一种或多种；

其中步骤2)所述的溶液的温度维持在25℃；

其中步骤3)所述的极限真空度为0.001-0.01mbar，温度为65℃；

其中步骤2)所述的玻璃瓶为平底管制瓶；

其中步骤4)所述的胶塞为镀膜或覆膜胶塞。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的有机溶剂为叔丁醇。