TWI824702B - 藥物製劑及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於生物醫藥領域，具體而言，本發明涉及藥物製劑及其製備方法和用途。該製劑中含有配體-藥物偶聯體、凍乾賦形劑和緩衝劑。透過對上述製劑進行pH篩選，並限定其所使用的緩衝劑和凍乾賦形劑，同時篩選凍乾工藝，最終達到了使該製劑在儲存期間的外觀、水分含量、雜質含量及回溶時間等均可以保持穩定的效果。

Description

藥物製劑及其製備方法和用途
本申請主張於2021年9月8日提交中國專利局、申請號為202111051190.6、發明名稱為“藥物製劑及其製備方法和用途”的中國專利申請的優先權，其全部內容透過引用結合在本申請中。
本發明涉及生物醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種藥物製劑，具體為包含配體-藥物偶聯體的藥物製劑，及其製備方法和用途。
腫瘤細胞和發生病變的其他細胞(如血管內皮細胞、白血球、腦毛細血管內皮細胞)表面存在著多種特異性或過度表現受體，如轉鐵蛋白受體(TFR)、低密度脂蛋白受體、葉酸受體、尿酸激酶受體、腫瘤壞死因子受體、細胞間黏附分子(ICAM)、整合素受體LFA-1等。這些受體的配體可分為蛋白類(鐵蛋白、載脂蛋白、低密度脂蛋白受體相關蛋白1即LRP1等)，多肽類(胰島素、SOR-C13、黃體生成素釋放激素LHRH、生長激素抑制素SST-14等)，小分子類(葉酸及類似物，醣類化合物)。這些配體與受體結合具有特異性好、親和力適中和生物效應明顯的特性，與治療性藥物偶聯形成配體-藥物偶聯體(LDC)可以明顯提高藥物的標靶性和藥效，同時降低毒性。配體-藥物偶聯體具有細胞內吞媒介功能，可應用於腫瘤、免疫調節、心血管疾病的治療，其優勢在於：①標靶和內吞結構的結合，實現以任何配體標靶的多肽作為制導部分，從而拓寬了此類藥物的標靶範圍；②利用雙標靶配體增強藥物偶聯體對病變細胞的親和性和標靶性，從而可以攜帶高效的毒素藥物如一甲基澳瑞他汀E (MMAE)，增強藥效並拓寬治療窗口避免藥物副作用；③連接子在細胞外部(細胞間質、血液循環系統等)無法釋放藥物分子，保證了藥物在體內循環時的穩定性，並降低藥物毒性，不會對正常細胞產生毒害作用。進入標靶細胞內部後，連接子裂解釋放出具有治療作用的藥物分子，可避免產生多重抗藥性(MDR)。
LDC製劑除了需要使偶聯體以適於施用給受試者的方式調配之外，還需要以在儲存以及後續使用期間維持其穩定性的方式來調配。例如，如果LDC沒有適當地在液體中得以調配，則液體溶液中的LDC傾向於分解、聚集或發生不希望的化學修飾等。LDC在製劑中的穩定性取決於製劑中所使用的緩衝劑、穩定劑和界面活性劑等。
在本領域中對於含有足夠穩定且適於施用給受試者的LDC的新穎藥物製劑存在需要，因此，需要製備合適的LDC製劑，用來治療或預防疾病。
發明要解決的問題
針對上述本領域中對於穩定且適於施用給受試者的LDC的新穎藥物製劑的需求，本發明擬提供包含配體-藥物偶聯體的製劑及其製備方法和用途，透過限定pH值、緩衝劑和凍乾賦形劑以及凍乾工藝等參數，來滿足其作為LDC製劑在儲存期間保持良好穩定性的需求。 用於解決問題的方案
第一方面，本發明提供了一種藥物製劑，其包含活性藥物及任選的藥學上可接受的佐劑。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述活性藥物包含配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽；所述藥學上可接受的佐劑包含凍乾賦形劑和緩衝劑中的一種或多種。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述藥學上可接受的佐劑還包含溶劑。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述配體-藥物偶聯體為雙配體-藥物偶聯體；優選地，所述雙配體-藥物偶聯體為標靶葉酸受體和TRPV6受體的藥物偶聯體；更優選地，所述雙配體-藥物偶聯體具有如下結構： ；
進一步優選地，所述雙配體-藥物偶聯體具有如下結構： 。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述溶劑為水；優選地，所述溶劑為純化水；更優選地，所述溶劑為無菌水、蒸餾水或去離子水；更優選地，所述無菌水為無菌注射用水、一次蒸餾水或二次蒸餾水。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述活性藥物的濃度為4.75 mg/mL~6 mg/mL；優選地，所述活性藥物的濃度為4.75 mg/mL、5 mg/mL、5.25 mg/mL、5.5 mg/mL、5.75 mg/mL、6 mg/mL。
進一步地，上述藥物製劑的pH值為6.5~8.5；優選地，所述藥物製劑的pH值為6.9~8.0，例如6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0；更優選地，所述藥物製劑的pH值為6.9~7.7，例如6.9、7.0、7.3、7.5、7.7。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述凍乾賦形劑包含多元醇，例如甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇中的一種或多種；優選地，所述凍乾賦形劑包含甘露醇。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述凍乾賦形劑還包含醣類，例如單醣、雙醣、多醣中的一種或多種；優選地，所述醣類與多元醇的質量比為1:1~1:5；更優選地，所述醣類與多元醇的質量比為1:2~1:4。
優選地，在上述藥物製劑中，所述單醣包含葡萄糖、果糖中的一種或多種；所述雙醣包含蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖中的一種或多種；所述多醣包含環糊精、右旋糖酐中的一種或多種。
更優選地，在上述藥物製劑中，所述凍乾賦形劑包含甘露醇和蔗糖；優選地，所述蔗糖與甘露醇的質量比為1:2~1:5，例如1:2、1:2.4、1:2.5、1:4、1:4.5、1:4.7、1:5；更優選地，所述蔗糖與甘露醇的質量比為1:4。
更優選地，在上述藥物製劑中，所述凍乾賦形劑包含甘露醇和海藻糖；優選地，所述海藻糖與甘露醇的質量比為1:2~1:4；更優選地，所述海藻糖與甘露醇的質量比為1:4。
進一步地，在上述藥物製劑中，所述緩衝劑包含氨丁三醇和酸性物質；所述氨丁三醇與活性藥物的質量比為1:4~1:10，優選1:5~1:8.5。
優選地，在上述藥物製劑中，所述酸性物質包含鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉、氨丁三醇鹽酸鹽中的一種或多種。
更優選地，在上述藥物製劑中，所述緩衝劑包含氨丁三醇和鹽酸；優選地，所述氨丁三醇與活性藥物的質量比例為1:5~1:8.5，例如1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:8、1:8.5；更優選地，所述氨丁三醇與活性藥物的比例為1:6.5。
進一步地，在上述藥物製劑中，每1 mL所述藥物製劑包含4.75-6 mg配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、25-55 mg甘露醇、0-55 mg蔗糖、0.5-1.25 mg氨丁三醇、鹽酸和餘量的溶劑；其中所述藥物製劑的pH為6.5-8.5，優選6.9~8.0；例如，每1 mL所述藥物製劑包含5 mg配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、40 mg甘露醇、10 mg蔗糖、0.765 mg氨丁三醇、鹽酸和餘量的水；其中所述藥物製劑的pH為6.5-8.5，優選6.9~8.0。
進一步地，上述藥物製劑是無菌的。
進一步地，上述藥物製劑在冷凍和解凍時是穩定的。
第二方面，本發明提供了上述藥物製劑的製備方法，其包括如下步驟：取處方量的活性藥物及任選的藥學上可接受的佐劑，混勻，即得。
進一步地，上述製備方法包括如下步驟：取處方量的配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、凍乾賦形劑、緩衝劑和溶劑，利用溶劑溶解配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽和凍乾賦形劑，利用緩衝劑調節pH值至6.9~7.7，混勻，過濾，即得。
第三方面，本發明提供了一種凍乾製劑，其特徵在於，所述凍乾製劑透過將上述的藥物製劑凍乾來製備。
第四方面，本發明提供了上述凍乾製劑的製備方法，其包括如下步驟：(i)-45℃對藥物製劑進行冷凍；(ii)-25℃對藥物製劑進行回溫；(iii)-45℃對藥物製劑再次進行冷凍；(iv)在-15℃對藥物製劑進行一次乾燥；(v)在25℃對藥物製劑進行二次乾燥。
進一步地，在上述製備方法中，所述一次乾燥的時間為800~3000 min；所述二次乾燥的時間為300~600 min。
第五方面，本發明提供了一種液體製劑，其由上述凍乾製劑用水回溶而成。
進一步地，在上述液體製劑中，所述水包含蒸餾水、純水、無菌水中的一種或多種；優選地，所述凍乾製劑用水回溶後的pH為6.5~8.5。
第六方面，本發明提供了上述液體製劑的製備方法，其包括以下步驟：將所述凍乾製劑與無菌水混合，即得。
第七方面，本發明提供了一種含藥遞送裝置，其包含下列製劑中的一種：上述藥物製劑、上述凍乾製劑或上述液體製劑。
第八方面，本發明提供了一種預填裝注射器，其包含下列製劑中的一種：上述藥物製劑、上述凍乾製劑或上述液體製劑，優選用於靜脈內注射或者肌內注射。
第九方面，本發明提供了上述藥物製劑、上述凍乾製劑和上述液體製劑在製備用於在受試者中增強免疫反應細胞反應和/或減少免疫抑制的遞送裝置或預填裝注射器或藥物中的用途。
第十方面，本發明提供了上述藥物製劑、上述凍乾製劑和上述液體製劑在製備用於在受試者中治療或預防癌症、免疫性疾病、心血管疾病、代謝疾病和神經疾病的遞送裝置或預填裝注射器或藥物中的用途。
進一步地，在上述用途中，所述癌症包含乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、白血病、卵巢癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌、結腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、結直腸癌、食道癌、皮膚癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤中的一種或多種；所述免疫性疾病包含結締組織病、全身性硬化症、類風濕性關節炎和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述心血管疾病包含心絞痛、心肌梗塞、中風、心臟病發作、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、心肌病變、心臟心律不整和先天性心臟病中的一種或多種；所述代謝疾病包含糖尿病、痛風、肥胖症、低血糖症、高血糖症和血脂異常中的一種或多種；所述神經疾病包含阿茲海默氏症、帕金森病、亨汀頓氏舞蹈症、頭部損傷、多發性硬化症、眩暈、昏迷和癲癇中的一種或多種。 發明的效果
本發明透過對包含配體-藥物偶聯體的製劑進行pH篩選，並限定其所使用的緩衝劑和凍乾賦形劑，同時篩選凍乾工藝，最終達到了使該製劑在儲存期間外觀、水分含量、雜質含量及回溶時間等均可以保持穩定的效果。
具體實施方式
以下對本發明的實施方式進行說明，但本發明不限定於此。本發明不限於以下說明的各構成，在發明請求保護的範圍內可以進行各種變更，而適當組合不同實施方式、實施例中各自揭示的技術手段而得到的實施方式、實施例也包含在本發明的技術範圍中。另外，本說明書中記載的文獻全部作為參考文獻在本說明書中進行援引。
除非另有定義，本發明所用的技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域中的普通技術人員所通常理解的相同含義。
本說明書中，使用“數值A~數值B”或“數值A-數值B”表示的數值範圍是指包含端點數值A、B的範圍。
本說明書中，出現“%”時，表示質量或重量百分含量，即“質量%”或“重量%”，除非有其他特殊說明。
本說明書中，“常溫”或“室溫”表示25℃的環境溫度。
本說明書中，使用“可以”表示的含義包括了進行某種處理以及不進行某種處理兩方面的含義。本說明書中，“任選的”或“任選地”是指接下來描述的事件或情況可發生或可不發生，並且該描述包括該事件發生的情況和該事件不發生的情況。
本說明書中，所提及的“一些具體/優選的實施方式”、“另一些具體/優選的實施方式”、“一些具體/優選的技術方案”、“另一些具體/優選的技術方案”等是指所描述的與該實施方式有關的特定要素(例如，特徵、結構、性質和/或特性)包括在此處所述的至少一種實施方式中，並且可存在於其它實施方式中或者可不存在於其它實施方式中。另外，應理解，所述要素可以任何合適的方式組合在各種實施方式中。
本發明的說明書和申請專利範圍中的術語“包括”以及它們任何變形，意圖在於覆蓋不排他的包含。
本發明中，“藥學上可接受的”指的是在合理的醫學判斷範圍內，其適用於與人和其他動物的細胞接觸而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，並且與合理的效益/風險比是相稱的。
本發明中，“藥物上可接受的鹽”指的是本申請的偶聯體化合物的相對無毒性的、無機和有機酸加成鹽和鹼加成鹽。代表性的酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯甲醯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸月桂基磺酸鹽等。鹼加成鹽包括藥學上可接受的金屬和胺鹽。適宜的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂和鋁鹽。在一些實施方式中，鈉鹽和鉀鹽是優選的。適宜的無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，所述金屬鹼包括例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂和氫氧化鋅。適宜的胺鹼加成鹽由具有足夠鹼性的胺製備，以形成穩定的鹽，並且優選包括以下常用於藥物化學的胺，因為其毒性較低並且是醫療用途可接受的：氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、呱嗪、三羥甲基胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二苄胺、二苯羥甲胺、脫氫樅胺、N-乙基呱啶、苄胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸(例如，離胺酸和精胺酸)以及二環己胺等。
本發明中，“配體-藥物偶聯體”或“配體-藥物偶聯物”(LDC)是透過一個化學鏈接將具有生物活性的藥物連接到配體上，配體作為載體將小分子藥物標靶運輸到目標細胞中，其中配體可以是多肽或小分子。優選的，所述配體-藥物偶聯體為雙配體藥物偶聯體，優選的，所述雙配體藥物偶聯體為標靶葉酸受體和TRPV6受體的藥物偶聯體。更優選的，本發明的配體-藥物偶聯體為申請號為201680045855.3、發明名稱為“多配體藥物偶聯體及其用途”的專利申請中記載的配體-藥物偶聯體，更優選的，所述配體偶聯化合物是雙配體偶聯物LDC10B，配體分別標靶TRPV6受體和葉酸受體，裝載藥物為MMAE，其結構如下所示： ；
進一步優選地，所述雙配體-藥物偶聯體具有如下結構： 。
本發明中，“緩衝劑”是可以將溶液的pH維持在可接受範圍的試劑。在一些實施方案中，用於本發明製劑中的緩衝劑可以將本發明製劑的pH控制在大約6.5-8.5的pH範圍，例如約6.9~8.0的pH。在一些具體的實施方案中，本發明的製劑具有約6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0的pH。
本發明中，“多元醇”是指分子中含有二個或二個以上羥基的一大類醇類。
本發明中，“回溶”是指將固體製劑(例如凍乾製劑)溶解和/或懸浮於生理可接受的溶液中。
本發明中，“約”是指所限定的數值為大概的，在相關數據中某特定數值不需要非常精確。
本發明中，“製劑”是指按照一定的劑型要求所製成的，可以最終提供給用藥對象使用的藥品。
本發明中，“凍乾製劑”是指用冷凍乾燥法製得的注射用無菌固體。
本發明中，“凍乾賦形劑”又稱凍乾保護劑，是指在食品、藥品以及生物體的冷凍乾燥和儲藏過程中添加的添加劑，目的為了使產品在很多因素(如化學成分、凍結速率、凍結和脫水應力、玻璃化轉變溫度、乾燥固體中剩餘水分、儲藏環境的溫度和濕度等)的影響下依然保持穩定性和活性。
本發明中，“穩定的製劑”是指在產品製備及儲藏過程中水分含量、外觀、pH值、雜質含量及回溶性狀等基本保持不變或變化在藥學上可接受的範圍內的製劑。
在本發明中，“HPLC”是指高效液相層析法(High Performance Liquid Chromatography)，是層析法的一個重要分支，以液體為流動相，採用高壓輸液系統，將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩衝液等流動相泵入裝有固定相的層析管柱，在管柱內各成分被分離後，進入檢測器進行檢測，從而實現對試樣的分析。
[包含LDC的藥物製劑及其製備方法]
本發明提供了一種藥物製劑，其可以包含活性藥物和任選的藥學上可接受的佐劑。
在一項實施方案中，上述藥物製劑可以包含配體-藥物偶聯體、凍乾賦形劑和緩衝劑。
在一項實施方案中，上述藥物製劑可以包含配體-藥物偶聯體、凍乾賦形劑、緩衝劑和溶劑。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的配體-藥物偶聯體可以是雙配體-藥物偶聯體，標靶葉酸受體和TRPV6受體。
在一項實施方案中，上述藥物製劑中的溶劑為水。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的溶劑為純化水。
在另一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的溶劑為無菌水、蒸餾水或去離子水。
在一項更優選的實施方案中，上述藥物製劑中的溶劑為無菌注射用水、一次蒸餾水或二次蒸餾水。
在一項實施方案中，上述藥物製劑中的活性藥物濃度為4.75 mg/mL~6 mg/mL，例如4.75 mg/mL、5 mg/mL、5.25 mg/mL、5.5 mg/mL、5.75 mg/mL、6 mg/mL。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑的活性藥物濃度為5 mg/mL。
在一項實施方案中，上述藥物製劑的pH值可以為6.5~8.5。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑的pH值可以為6.9~8.0，例如6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0。
在一項更優選的實施方案中，上述藥物製劑的pH值可以為6.9~7.7，例如6.9、7.0、7.3、7.5、7.7。
在一項實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑可以包含多元醇，例如甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇中的一種或多種。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑包含甘露醇。
在一項實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑包含多元醇和醣類，例如單醣、雙醣、多醣中的一種或多種。
進一步地，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑中的單醣包含葡萄糖、果糖中的一種或多種；雙醣包含蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖中的一種或多種；多醣包含環糊精、右旋糖酐中的一種或多種。
進一步地，所述醣類與多元醇的質量比為1:1~1:5；優選地，所述醣類與多元醇的質量比為1:2~1:4。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑可以包含甘露醇和蔗糖，優選地，所述蔗糖與甘露醇的質量比為1:2~1:5，例如1:2、1:2.4、1:2.5、1:4、1:4.5、1:4.7、1:5。
在一項更優選的實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑可以包含甘露醇和蔗糖，優選地，所述蔗糖與甘露醇的質量比為1:4。
在另一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑可以包含甘露醇和海藻糖，優選地，所述海藻糖與甘露醇的質量比為1:2~1:4。
在另一項更優選的實施方案中，上述藥物製劑中的凍乾賦形劑可以包含甘露醇和海藻糖，優選地，所述海藻糖與甘露醇的質量比為1:4。
在一項實施方案中，上述藥物製劑中的緩衝劑可以包含氨丁三醇和酸性物質，所述氨丁三醇與活性藥物的質量比為1:4~1:10，優選的為1:5~1:8.5。
進一步地，上述藥物製劑中的緩衝劑包含的酸性物質可以選自鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉和氨丁三醇鹽酸鹽中的一種或多種。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的緩衝劑可以包含氨丁三醇和鹽酸，優選地，所述氨丁三醇與活性藥物的質量比例為1:5~1:8.5，例如1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:8、1:8.5。
在一項更優選的實施方案中，上述藥物製劑中的緩衝劑可以包含氨丁三醇和鹽酸，優選地，所述氨丁三醇與活性藥物的比例為1:6.5。
在另一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的緩衝劑可以包含氨丁三醇和醋酸，所述氨丁三醇與活性藥物的比例為1:6.5。
在又一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的緩衝劑可以包含氨丁三醇和磷酸二氫鈉，所述氨丁三醇與活性藥物的比例為1:6.5。
在又一項優選的實施方案中，上述藥物製劑中的緩衝劑可以包含氨丁三醇和氨丁三醇鹽酸鹽，所述氨丁三醇與活性藥物的比例為1:6.5。
在一項實施方案中，每1 mL上述藥物製劑包含4.75-6 mg配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、25-55 mg甘露醇、0-55 mg蔗糖、0.5-1.25 mg氨丁三醇、鹽酸和餘量的溶劑；其中所述藥物製劑的pH為6.5-8.5，優選6.9~8.0。
在一項優選的實施方案中，每1 mL上述藥物製劑包含5 mg配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、40 mg甘露醇、10 mg蔗糖、0.765 mg氨丁三醇、鹽酸和餘量的水；其中所述藥物製劑的pH為6.5-8.5，優選6.9~8.0。
在一項實施方案中，上述藥物製劑是無菌的。
在一項實施方案中，上述藥物製劑在冷凍和解凍時是穩定的。
在一項實施方案中，上述藥物製劑的製備方法包括下列步驟：取處方量的活性藥物及任選的藥學上可接受的佐劑，混勻，即得。
在一項優選的實施方案中，上述藥物製劑的製備方法包括如下步驟：取處方量的配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、凍乾賦形劑、緩衝劑和溶劑，利用溶劑溶解配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽和凍乾賦形劑，利用緩衝劑調節pH值至6.9~7.7，混勻，過濾，即得。
[凍乾製劑及其製備方法]
本發明提供了一種凍乾製劑，其由本發明的藥物製劑經冷凍乾燥製得。
本發明還提供了上述凍乾製劑的製備方法，其包括下列步驟：將本發明的藥物製劑冷凍乾燥，即得。
在一項實施方案中，在上述製備方法中，所述冷凍乾燥包括下列步驟：-45℃對藥物製劑進行冷凍；-25℃對藥物製劑進行回溫；-45℃對藥物製劑再次進行冷凍；在-15℃對藥物製劑進行一次乾燥；在25℃對藥物製劑進行二次乾燥。
在一項優選的實施方案中，在上述製備方法中，所述冷凍乾燥包括下列步驟：-45℃對藥物製劑進行冷凍；-25℃對藥物製劑進行回溫；-45℃對藥物製劑再次進行冷凍；在-15℃對藥物製劑進行一次乾燥800~3000 min；在25℃對藥物製劑進行二次乾燥300~600 min。
在一項更優選的實施方案中，在上述製備方法中，所述冷凍乾燥包括下列步驟：冷凍：將處方溶液放置於凍乾機箱體中，在大氣壓下，降溫至-45℃，保持120 min；回溫：在大氣壓下，升溫至-25℃，保持180 min；冷凍：在大氣壓下，降溫至-45℃，保持120 min；預抽真空：改變箱體大氣壓至0.2 mbar；一次乾燥：在0.13 mbar下，升溫至-15℃，保持800~3000 min；二次乾燥：在0.13 mbar下，升溫至25℃，保持300~600 min。
在一項更優選的實施方案中，在上述製備方法中，所述冷凍乾燥包括下列步驟：冷凍：將處方溶液放置於凍乾機箱體中，在大氣壓下，降溫至-45℃，保持120 min；回溫：在大氣壓下，升溫至-25℃，保持180 min；冷凍：在大氣壓下，降溫至-45℃，保持120 min；預抽真空：改變箱體大氣壓至0.2 mbar；一次乾燥：在0.13 mbar下，升溫至-15℃，保持800 min；二次乾燥：在0.13 mbar下，升溫至25℃，保持600 min。
[液體製劑及其製備方法]
本發明提供了一種液體製劑，其由本發明的凍乾製劑用水回溶製得。
本發明還提供了上述液體製劑的製備方法，其包括下列步驟：將本發明的凍乾製劑與水混合，即得。
在一項實施方案中，在上述製備方法中，所述回溶採用蒸餾水、純水或無菌水來完成。
在一項實施方案中，所述凍乾製劑用水回溶後的pH為6.5~8.5。
[裝置]
本發明提供了一種含藥遞送裝置，其包含上述藥物製劑、上述凍乾製劑或上述液體製劑中的一種。
本發明還提供了一種預填裝注射器，其包含上述藥物製劑、上述凍乾製劑或上述液體製劑中的一種。
[醫藥用途]
本發明提供了包含活性藥物的上述藥物製劑、上述凍乾製劑或上述液體製劑在製備遞送裝置或預填裝注射器或藥物中的用途。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中增強免疫反應細胞反應。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中減少免疫抑制。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中治療或預防癌症。
進一步地，上述用途中的癌症包含乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、白血病、卵巢癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌、結腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、結直腸癌、食道癌、皮膚癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤中的一種或多種。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中治療或預防免疫性疾病。
進一步地，上述用途中的免疫性疾病包含結締組織病、全身性硬化症、類風濕性關節炎和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中治療或預防心血管疾病。
進一步地，上述用途中的心血管疾病包含心絞痛、心肌梗塞、中風、心臟病發作、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、心肌病變、心臟心律不整和先天性心臟病中的一種或多種。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中治療或預防代謝疾病。
進一步地，上述用途中的代謝疾病包含糖尿病、痛風、肥胖症、低血糖症、高血糖症和血脂異常中的一種或多種。
在一項實施方案中，上述用途中的遞送裝置或預填裝注射器或藥物用於在受試者中治療或預防神經疾病。
進一步地，上述用途中的神經疾病包含阿茲海默氏症、帕金森病、亨汀頓氏舞蹈症、頭部損傷、多發性硬化症、眩暈、昏迷和癲癇中的一種或多種。
除非另有說明，本發明中使用的儀器設備、試劑、材料等均可透過常規商業手段獲得。以下將結合具體的實施例來進一步闡述本發明的技術方案。 實施例 1
為了研究包含LDC10B的製劑在pH6.9至8.0的穩定性。共設計了5個pH值，分別為6.9、7.2、7.5、7.8和8.0。 1.1    實驗步驟
配製含有LDC10B (5 mg/mL)、甘露醇(40 mg/mL)、蔗糖(10 mg/mL)和氨丁三醇(0.765 mg/mL)的水溶液，用稀鹽酸將pH分別調節至6.9、7.2、7.5、7.8和8.0；過濾分裝至西林瓶中，加塞、封蓋。將各樣品於室溫條件下進行穩定性研究12 h。 1.2    實驗方案
具體方案見下表：
條件 取樣點 檢測項目
室溫 0 h 4 h 12 h 有關物質、溶液外觀
1.3    實驗結果
pH 值 條件 雜質數量 總雜質 % 外觀
8.0 0 h 14 1.47 黃色澄清溶液
4 h 16 2.68 黃色澄清溶液
12 h 18 2.75 黃色澄清溶液
7.8 0 h 15 1.48 黃色澄清溶液
4 h 16 1.81 黃色澄清溶液
12 h 18 2.16 黃色澄清溶液
7.5 0 h 14 1.23 黃色澄清溶液
4 h 15 1.54 黃色澄清溶液
12 h 17 1.81 黃色澄清溶液
7.2 0 h 14 1.24 黃色澄清溶液
4 h 15 1.33 黃色澄清溶液
12 h 16 1.61 黃色澄清溶液
6.9 0 h 13 1.27 黃色澄清溶液
4 h 15 1.34 黃色澄清溶液
12 h 15 1.44 黃色澄清溶液
在pH 6.9、7.2、7.5、7.8和8.0於室溫放置不同時間後，透過HPLC分別測定各樣品的有關物質。從中可以看出，在室溫條件下研究12 h，各pH值樣品總雜質均升高，與0 h的樣品中有關物質情況比較，pH 6.9、7.2、7.5、7.8和8.0的樣品中總雜質分別增加了0.17%、0.37%、0.58%、0.68%和1.28%。
上述實驗結果表明在pH 6.9~8.0之間，總雜質均在可接受的範圍內。 1.4    將樣品製備成為最終製劑形式(凍乾形式)進行pH確認 1.4.1 實驗步驟
配製含有LDC10B (5 mg/mL)、甘露醇(40 mg/mL)、蔗糖(10 mg/mL)和氨丁三醇(0.765 mg/mL)的水溶液，用稀鹽酸將pH分別調節至6.9、7.3、7.7；過濾分裝至西林瓶中，半加塞、凍乾、封蓋。將各樣品於30℃條件下進行穩定性研究1個月。 1.4.2 實驗方案
具體方案見下表：
條件 取樣點 檢測項目
30℃ 0天 30天 有關物質、外觀
1.4.3 實驗結果
處方 pH 總雜質 % 外觀
0天 30天 0天 30天
pH 6.9 0.40 0.41 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物
pH 7.3 0.59 0.40 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物
pH 7.7 0.49 0.43 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物
實驗結果如上表，數據顯示，在pH 6.9~7.7範圍內，含有LDC10B的凍乾製劑品質穩定。 實施例 2
為了研究氨丁三醇緩衝系統、磷酸鹽緩衝系統和醋酸鹽緩衝系統對包含LDC10B的製劑穩定性的影響，共設計了4個處方，詳細處方資訊見下表：
處方 1 處方 2 處方 3 處方 4
LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg
1 M醋酸適量 0.1 M鹽酸適量 磷酸二氫鈉 0.92 mg 鹽酸氨丁三醇12.61 mg
氨丁三醇 1.53 mg 氨丁三醇 1.53 mg 氨丁三醇 1.53 mg 氨丁三醇 2.42 mg
甘露醇80.00 mg 甘露醇80.00 mg 甘露醇80.00 mg 甘露醇80.00 mg
蔗糖20.00 mg 蔗糖20.00 mg 蔗糖20.00 mg 蔗糖20.00 mg
水至2 mL 水至2 mL 水至2 mL 水至2 mL
pH 7.41 pH 7.30 pH 7.44 pH 7.44
2.1    實驗步驟
配製上述各處方的水溶液，過濾分裝至西林瓶，半加塞、凍乾、封蓋。將各樣品於40℃條件下進行穩定性研究。 2.2    實驗方案
具體方案見下表，檢測指標為外觀、有關物質。
條件 取樣點 檢測項目
40℃ 0天 10天 有關物質、外觀
2.3    實驗結果
處方 外觀 總雜質 %
0天 40℃ 10天 0天 40℃ 10天
處方1 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物 0.78 0.93
處方2 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物 0.59 0.57
處方3 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物 0.93 1.08
處方4 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物 1.06 1.09
上述實驗結果表明40℃條件下，各處方總雜質的變化均在可接受範圍內。 實施例 3
在獲得的緩衝系統下，對氨丁三醇的用量(0.615~1.00 mg/mL)進行篩選優化以獲得更好的產品品質。
處方 5 處方 6 處方 7 處方 8
LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg
0.1 M鹽酸適量 0.1 M鹽酸適量 0.1 M鹽酸適量 0.1 M鹽酸適量
氨丁三醇1.23 mg 氨丁三醇1.43 mg 氨丁三醇1.53 mg 氨丁三醇2.00 mg
甘露醇80.00 mg 甘露醇80.00 mg 甘露醇80.00 mg 甘露醇80.00 mg
蔗糖20.00 mg 蔗糖20.00 mg 蔗糖20.00 mg 蔗糖20.00 mg
水至2 mL 水至2 mL 水至2 mL 水至2 mL
3.1    實驗步驟
配製上述各處方的水溶液，過濾分裝至西林瓶，半加塞、凍乾、封蓋。將各樣品於2~8℃條件下進行穩定性研究。 3.2    實驗結果
  檢測項 處方 性狀 pH 回溶 時間 水分 (%) 回溶後性狀 有關物質（ % ）
最大 單一雜質 總雜質
0天 處方5 淡黃色疏鬆塊狀物 6.93 135 1.0 淡黃色澄清液體 0.51 0.75
處方6 淡黃色疏鬆塊狀物 7.26 90 1.1 淡黃色澄清液體 0.51 0.70
處方7 淡黃色疏鬆塊狀物 7.43 110 1.2 淡黃色澄清液體 0.48 0.67
處方8 淡黃色疏鬆塊狀物 7.18 129 1.1 淡黃色澄清液體 0.50 0.76
2~8℃ 30天 處方5 淡黃色疏鬆塊狀物 7.03 150 1.1 淡黃色澄清液體 0.54 0.86
處方6 淡黃色疏鬆塊狀物 7.28 89 1.2 淡黃色澄清液體 0.59 0.84
處方7 淡黃色疏鬆塊狀物 7.49 120 0.9 淡黃色澄清液體 0.55 0.85
處方8 淡黃色疏鬆塊狀物 7.22 143 1.1 淡黃色澄清液體 0.54 0.90
結果顯示氨丁三醇的用量在0.615 mg/mL~1.00 mg/mL時產品回溶時間、性狀、水分和有關物質無顯著差別，0.615 mg/mL~1.00 mg/mL是可接受的用量範圍。 實施例 4
為了研究作為多元醇的甘露醇及作為醣類的蔗糖和海藻糖對包含LDC10B的製劑的影響，設計了4個處方，詳細處方資訊見下表：
處方 9 處方 10 處方 11 處方 12
LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg LDC10B 10 mg
0.1 M鹽酸適量 0.1 M鹽酸適量 0.1 M鹽酸適量 0.1 M鹽酸適量
氨丁三醇1.23 mg 氨丁三醇1.23 mg 氨丁三醇1.23 mg 氨丁三醇1.23 mg
蔗糖100 mg 海藻糖100 mg 甘露醇80 mg 甘露醇80 mg
/ / 蔗糖20 mg 海藻糖20 mg
水至2 mL 水至2 mL 水至2 mL 水至2 mL
4.1    實驗步驟
配製上述各處方的水溶液，過濾分裝至西林瓶，半加塞、凍乾、封蓋。凍乾出箱後處方9和處方10產品發生萎縮，其餘處方無此現象。 4.2    實驗方案
具體方案見下表，檢測指標為外觀、水分、有關物質。
條件 取樣點 檢測項目
2-8℃ 0天、30天 外觀、水分、有關物質
4.3    實驗結果
處方 外觀 水分 % 總雜質 %
0天 2-8℃ 30天 0天 2-8℃ 30天 0天 2-8℃ 30天
處方9 萎縮 萎縮 0.9 1.2 NA NA
處方10 萎縮 萎縮 1.4 1.3 NA NA
處方11 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物 1.5 1.1 0.74 0.60
處方12 微黃色塊狀物 微黃色塊狀物 1.3 1.2 0.72 0.73
注：“NA”代表沒有相關數據。
上述實驗結果表明蔗糖(處方9)和海藻糖(處方10)作為填充劑時產品發生萎縮，甘露醇加入後可獲得外觀、水分和品質合格的凍乾製劑，因此可選擇甘露醇和蔗糖、或甘露醇和海藻糖共同使用作為賦形劑。 實施例 5
在獲得的賦形劑系統下，對甘露醇和蔗糖用量進行篩選優化以獲得更好的產品品質。
物料 處方 13 處方 14 處方 15 處方 16 處方 17
LDC10B 10.00 mg 10.00 mg 10.00 mg 10.00 mg 10.00 mg
鹽酸 適量 適量 適量 適量 適量
氨丁三醇 1.53 mg 1.53 mg 1.53 mg 1.53 mg 1.53 mg
甘露醇 80 mg 80 mg 93.5 mg 80.0 mg 90.8 mg
蔗糖 0 20 mg 20.0 mg 33.5 mg 22.7 mg
水 至2 ml 至2 ml 至2 ml 至2 ml 至2 ml
5.1    實驗步驟
配製上述各處方的水溶液，過濾分裝至西林瓶，半加塞、凍乾、封蓋。將各樣品於40℃條件下進行穩定性研究。 5.2    實驗結果
檢測項 處方 性狀 pH 回溶 時間 水分 （ % ） 回溶後性狀 有關物質（ % ）
最大單一雜質 總雜質
0天 處方13 淡黃色疏鬆塊狀物 7.65 53 1.0 淡黃色澄清液體 0.16 0.45
處方14 淡黃色疏鬆塊狀物 7.66 61 1.0 淡黃色澄清液體 0.19 0.46
處方15 淡黃色疏鬆塊狀物 7.51 104 1.3 淡黃色澄清液體 0.69 0.97
處方16 淡黃色疏鬆塊狀物 7.49 113 1.2 淡黃色澄清液體 0.69 0.98
處方17 淡黃色疏鬆塊狀物 7.51 93 0.9 淡黃色澄清液體 0.70 1.02
40℃ 10天 處方13 淡黃色疏鬆塊狀物 NA NA 1.1 淡黃色澄清液體 0.84 1.88
處方14 淡黃色疏鬆塊狀物 NA NA 1.5 淡黃色澄清液體 0.18 0.75
處方15 淡黃色疏鬆塊狀物 NA NA 1.5 淡黃色澄清液體 0.73 1.27
處方16 淡黃色疏鬆塊狀物 NA NA 1.4 淡黃色澄清液體 0.68 1.17
  處方17 淡黃色疏鬆塊狀物 NA NA 1.4 淡黃色澄清液體 0.72 1.27
結果顯示，甘露醇單獨使用時產品雜質顯著增加，蔗糖和甘露醇共同作為賦形劑使用時雜質增加量明顯減小，因此本產品賦形劑用量為：蔗糖20 mg~33.5 mg，甘露醇80 mg~93.5 mg。 實施例 66.1    工藝選擇
工序 板層溫度 (℃) 變溫速度 ( ℃ /min ) 升溫時間 ( min ) 保持時間 ( min ) 箱體壓力 ( mbar )
冷凍 -45 1.00 50.00 120.00 大氣壓
回溫 -25 1.00 20.00 180.00 大氣壓
冷凍 -45 1.00 20.00 120.00 大氣壓
預抽真空 -45 / / / 0.2
工藝一 一次乾燥 -15 0.20 150.00 3000.00 0.13
二次乾燥 25 0.50 200.00 600.00 0.13
工藝二 一次乾燥 -15 0.20 150.00 1200.00 0.13
二次乾燥 25 0.50 200.00 600.00 0.13
工藝三 一次乾燥 -15 0.20 150.00 800.00 0.13
二次乾燥 25 0.50 200.00 600.00 0.13
工藝四 一次乾燥 -15 0.20 150.00 800.00 0.13
二次乾燥 25 0.50 200.00 300.00 0.13
工藝五 一次乾燥 -15 0.20 150.00 1200.00 0.13
二次乾燥 25 0.50 200.00 300.00 0.13
6.2 實驗結果
工藝 外觀 水分 % 回溶時間 s pH 值
工藝一 微黃色塊狀物 1.3% 130 7.41
工藝二 微黃色塊狀物 1.0% 85 7.45
工藝三 微黃色塊狀物 0.4% 116 7.31
工藝四 微黃色塊狀物 1.1% 160 7.40
工藝五 微黃色塊狀物 1.0% 91 7.35
所有的工藝均獲得了外觀良好，水分合格，回溶時間和pH值滿足臨床使用的產品。凍乾工藝可接受的冷凍為-45℃並經過-25℃回溫；一次乾燥溫度為-15℃，時間800 min~3000 min；二次乾燥為25℃，時間300 min~600 min。 實施例 7
結合處方篩選實驗的結果進行處方工藝確認實驗，研究最終處方的穩定性。
處方資訊見下表：
名稱 用量 作用
LDC10B 10 mg 活性成分
氨丁三醇 1.53 mg pH調節劑
甘露醇 80 mg 凍乾賦形劑
蔗糖 20 mg 凍乾賦形劑
0.1 M鹽酸 適量 pH調節劑
水 至2 mL 溶劑
工藝資訊見下表：
工序 板層溫度 ( ℃ ) 變溫速度 ( ℃ /min ) 升溫時間 ( min ) 保持時間 ( min ) 箱體壓力 ( mbar )
冷凍 -45 1.00 50.00 120.00 大氣壓
回溫 -25 1.00 20.00 180.00 大氣壓
冷凍 -45 1.00 20.00 120.00 大氣壓
預抽真空 -45 / / / 0.2
一次乾燥 -15 0.20 150.00 800.00 0.13
二次乾燥 25 0.50 200.00 600.00 0.13
凍乾總時長 37.7 h
實驗方案見下表：
條件 取樣點 檢測項目
25℃ 0天、1月、2月、3月、6月 外觀、水分、回溶pH、有關物質
40℃ 5天、10天、30天 外觀、水分、回溶pH、有關物質
實驗結果如下：
條件 取樣點 水分 % 總雜質 % pH 值 外觀 回溶時間 s
25℃ 0天 0.42 0.44 7.4 微黃色塊狀物 160
1月 1.79 0.51 7.5 微黃色塊狀物 154
2月 1.97 0.61 7.2 微黃色塊狀物 114
3月 2.19 0.81 7.4 微黃色塊狀物 174
6月 2.62 1.21 7.3 微黃色塊狀物 128
40℃ 0天 1.2 0.33 7.4 微黃色塊狀物 148
5天 1.0 0.48 7.1 微黃色塊狀物 139
10天 1.2 0.54 7.3 微黃色塊狀物 118
30天 1.8 0.69 7.4 微黃色塊狀物 135
結果顯示，確定的處方和工藝製備出的產品在25℃-6個月和高溫40℃-1個月，外觀、水分(＜5%)、回溶pH (6.9~7.7)和有關物質(總雜質＜5%)的變化均在可接受範圍內。

Claims (46)

  1. 一種藥物製劑，其包含配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽以及任選的藥學上可接受的佐劑；所述藥學上可接受的佐劑包含凍乾賦形劑，任選地，包含緩衝劑、水；所述凍乾賦形劑包含多元醇和醣類；所述多元醇為甘露醇；所述醣類為蔗糖或海藻糖；所述配體-藥物偶聯體為標靶葉酸受體和TRPV6受體的雙配體-藥物偶聯體；具有如下結構：
    Figure 111133853-A0305-02-0042-1
  2. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於， 所述水為純化水。
  3. 根據請求項2所述的藥物製劑，其特徵在於，所述純化水為無菌水、蒸餾水或去離子水。
  4. 根據請求項3所述的藥物製劑，其特徵在於，所述無菌水為無菌注射用水、一次蒸餾水或二次蒸餾水。
  5. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽的濃度為4.75mg/mL~6mg/mL。
  6. 根據請求項5所述的藥物製劑，其特徵在於，所述配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽的濃度為4.75mg/mL、5mg/mL、5.25mg/mL、5.5mg/mL、5.75mg/mL、6mg/mL。
  7. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH值為6.5~8.5。
  8. 根據請求項7所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH值為6.9~8.0。
  9. 根據請求項8所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH值為6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0。
  10. 根據請求項8所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH值為6.9~7.7。
  11. 根據請求項10所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH值為6.9、7.0、7.3、7.5、7.7。
  12. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述醣類與所述多元醇的質量比為1：1~1：5。
  13. 根據請求項12所述的藥物製劑，其特徵在於，所述醣類與所述多元醇的質量比為1：2~1：4。
  14. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述凍乾賦形劑包含甘露醇和蔗糖。
  15. 根據請求項14所述的藥物製劑，其特徵在於，所述蔗糖與甘露醇的質量比為1：2~1：5。
  16. 根據請求項15所述的藥物製劑，其特徵在於，所述蔗糖與甘露醇的質量比為1：2、1：2.4、1：2.5、1：4、1：4.5、1：4.7、1：5。
  17. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述凍乾賦形劑包含甘露醇和海藻糖。
  18. 根據請求項17所述的藥物製劑，其特徵在於，所述海藻糖與甘露醇的質量比為1：2~1：4。
  19. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述緩衝劑包含氨丁三醇和酸性物質。
  20. 根據請求項19所述的藥物製劑，其特徵在於，所述氨丁三醇與配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽的質量比為1：4~1：10。
  21. 根據請求項20所述的藥物製劑，其特徵在於，所述氨丁三醇與配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽的質量比為1：5~1：8.5。
  22. 根據請求項19所述的藥物製劑，其特徵在於， 所述酸性物質包含鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉、氨丁三醇鹽酸鹽中的一種或多種。
  23. 根據請求項19所述的藥物製劑，其特徵在於，所述緩衝劑包含氨丁三醇和鹽酸。
  24. 根據請求項23所述的藥物製劑，其特徵在於，所述氨丁三醇與配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽的質量比為1：5~1：8.5。
  25. 根據請求項24所述的藥物製劑，其特徵在於，所述氨丁三醇與配體-藥物偶聯體或其藥學上可接受的鹽的質量比為1：5、1：5.5、1：6、1：6.5、1：7、1：8、1：8.5。
  26. 根據請求項1所述的藥物製劑，其特徵在於，每1mL所述藥物製劑包含4.75-6mg配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、25-55mg甘露醇、0-55mg蔗糖、0.5-1.25mg氨丁三醇、鹽酸和餘量的水；其中所述藥物製劑的pH為6.5~8.5。
  27. 根據請求項26所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH為6.9~8.0。
  28. 根據請求項26所述的藥物製劑，其特徵在於，每1mL所述藥物製劑包含5mg配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、40mg甘露醇、10mg蔗糖、0.765mg氨丁三醇、鹽酸和餘量的水；其中所述藥物製劑的pH為6.5~8.5。
  29. 根據請求項28所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑的pH為6.9~8.0。
  30. 根據請求項1至29中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑是無菌的。
  31. 根據請求項1至29中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑在冷凍和解凍時是穩定的。
  32. 一種根據請求項1至29中任一項所述的藥物製劑的製備方法，其包括如下步驟：取處方量的活性藥物及任選的藥學上可接受的佐劑，混勻，即得。
  33. 根據請求項32所述的製備方法，其特徵在於，其包括如下步驟：取處方量的配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽、凍乾賦形劑、緩衝劑和溶劑，利用溶劑溶解配體-藥物偶聯體或其藥物上可接受的鹽和凍乾賦形劑，利用緩衝劑調節pH值至6.9~7.7，混勻，過濾，即得。
  34. 一種凍乾製劑，其特徵在於，所述凍乾製劑透過將根據請求項1至31中任一項所述的藥物製劑凍乾來製備。
  35. 一種根據請求項34所述的凍乾製劑的製備方法，其包括如下步驟：(i)-45℃對所述藥物製劑進行冷凍；(ii)-25℃對所述藥物製劑進行回溫；(iii)-45℃對所述藥物製劑再次進行冷凍；(iv)在-15℃對所述藥物製劑進行一次乾燥；(v)在25℃對所述藥物製劑進行二次乾燥。
  36. 根據請求項35所述的製備方法，其特徵在於， 所述一次乾燥的時間為800~3000min；所述二次乾燥的時間為300~600min。
  37. 一種液體製劑，其由根據請求項34所述的凍乾製劑用水回溶而成。
  38. 根據請求項37所述的液體製劑，其特徵在於，所述水包含蒸餾水、純水、無菌水中的一種或多種。
  39. 根據請求項37所述的液體製劑，其特徵在於，所述凍乾製劑用水回溶後的pH為6.5~8.5。
  40. 一種根據請求項37至39中任一項所述的液體製劑的製備方法，其包括如下步驟：將所述凍乾製劑與無菌水混合，即得。
  41. 一種含藥遞送裝置，其包含下列製劑中的一種：根據請求項1至31中任一項所述的藥物製劑、根據請求項34所述的凍乾製劑或者根據請求項37至39中任一項所述的液體製劑。
  42. 一種預填裝注射器，其包含下列製劑中的一種：根據請求項1至31中任一項所述的藥物製劑、根據請求項34所述的凍乾製劑或者根據請求項37至39中任一項所述的液體製劑。
  43. 根據請求項42所述的預填裝注射器，其特徵在於，所述製劑用於靜脈內注射或者肌內注射。
  44. 一種根據請求項1至31中任一項所述的藥物製劑、根據請求項34所述的凍乾製劑或者根據請求項37至39中任一項所述的液體製劑在製備用於在受試者中增強免疫 反應細胞反應和/或減少免疫抑制的遞送裝置或預填裝注射器或藥物中的用途。
  45. 一種根據請求項1至31中任一項所述的藥物製劑、根據請求項34所述的凍乾製劑或者根據請求項37至39中任一項所述的液體製劑在製備用於在受試者中治療癌症、免疫性疾病、心血管疾病、代謝疾病和神經疾病的遞送裝置或預填裝注射器或藥物中的用途。
  46. 根據請求項45所述的用途，其特徵在於，所述癌症包含乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、白血病、卵巢癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌、結腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、結直腸癌、食道癌、皮膚癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤中的一種或多種；所述免疫性疾病包含結締組織病、全身性硬化症、類風濕性關節炎和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述心血管疾病包含心絞痛、心肌梗塞、中風、心臟病發作、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、心肌病變、心臟心律不整和先天性心臟病中的一種或多種；所述代謝疾病包含糖尿病、痛風、肥胖症、低血糖症、高血糖症和血脂異常中的一種或多種；所述神經疾病包含阿茲海默氏症、帕金森病、亨汀頓氏舞蹈症、頭部損傷、多發性硬化症、眩暈、昏迷和癲癇中的一種或多種。
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